Las diferencias relacionadas con el sexo en la biología y el cuidado del cáncer colorrectal se reconocen cada vez más, pero su impacto en la gestión de metástasis hepáticas de origen colorrectal (CRLM) sigue siendo incierto. Estudios previos de registros suecos sugirieron que las mujeres someten menos a cirugía para CRLM que los hombres.
Este estudio tenía como objetivo explorar más a fondo patrones asociados con el sexo en las tasas de derivación, evaluación de resectabilidad y supervivencia en una cohorte contemporánea revisada por un equipo multidisciplinario (MDT) de pacientes con CRLM. El estudio reclutó a todos los pacientes con CRLM derivados al MDT hepático regional de Estocolmo entre 2013 y 2021. Se compararon las características tumorales, la asignación del tratamiento y la supervivencia por sexo. Modelos logísticos y de Cox multivariables se utilizaron para evaluar los predictores de resección y supervivencia.
De 1207 pacientes derivados al MDT, 467 (39%) eran mujeres y 740 (61%) hombres. Las mujeres fueron diagnosticadas a una edad más joven y tenían una prevalencia mayor de mutaciones KRAS, mientras que la carga metastásica y la extensión extrahepática eran comparables entre los sexos. Intervenciones curativas se realizaron para el 59% de las mujeres y el 62% de los hombres (p=0,219), sin diferencias en la amplitud quirúrgica, complicaciones o resultados postoperatorios. Entre los pacientes tratados paliativamente, la supervivencia fue similar, y modelos de Cox multivariables no identificaron ninguna asociación independiente entre el sexo y la supervivencia en ningún subgrupo.
En esta gran cohorte poblacional revisada por MDT, el sexo no estuvo asociado con diferencias en resectabilidad, tratamiento o supervivencia. El estudio subrayó la importancia de las vías de derivación centralizadas y obligatorias del MDT para garantizar un acceso equitativo al tratamiento curativo e implementar una gestión estándar para todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
En este estudio de cohorte basado en la población, se identificaron de forma retrospectiva todos los pacientes con CLRM (colorectal liver metastases, metástasis hepáticas de cáncer colorrectal) remitidos al equipo multidisciplinar (MDT) regional de hígado entre el 1 de enero de 2013 y el 31 de diciembre de 2021. La región sanitaria de Estocolmo atiende a una población de aproximadamente 2,4 millones de habitantes y cuenta con un servicio quirúrgico hepatobiliar centralizado ubicado exclusivamente en el Hospital Universitario de Karolinska (Fig. 1).
Todos los pacientes con CRC (cáncer colorrectal) histológicamente confirmado y con metástasis hepáticas sospechadas o confirmadas por radiología mediante tomografía computarizada con contraste y/o resonancia magnética, remitidos al MDT de hígado, fueron elegibles (Fig. 2). No hubo restricciones de edad o estado funcional para la derivación al MDT de hígado, ni se excluyeron los pacientes con metástasis extrahepáticas sospechosas o confirmadas del grupo de estudio. Cada caso fue evaluado por un equipo multidisciplinar que incluía cirujanos hepatobiliares, un cirujano de trasplante, radiólogos, un hepatólogo, oncólogos y un cirujano colorrectal, si se trataba de una presentación sincrónica de metástasis hepáticas.
Recopilación de datos
Se obtuvieron datos clínicos, patológicos y de tratamiento de las historias clínicas electrónicas. Las variables recopiladas fueron la edad, el sexo asignado biológicamente, el estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa de Eastern (ECOG), la puntuación de la Sociedad Americana de Anestesiólogos, el índice de masa corporal, la localización del tumor primario, el estado tumoral y ganglionar, el nivel de antígeno carcinoembrionario (CEA), la carga tumoral de metástasis hepáticas (número, tamaño, afectación bilobar), la presentación sincrónica o metacrónica y la enfermedad extrahepática. Cuando estuvo disponible, se registró el estado mutacional del protooncogén KRAS, GTPasa (KRAS) y el protooncogén B-Raf y la serina/treonina quinasa (BRAF). Para cada paciente, se documentaron las recomendaciones del MDT, la asignación del tratamiento, la extensión de la resección hepática y, si no se realizó la resección, las razones de la no cirugía (por ejemplo, progresión con quimioterapia, irresecabilidad y enfermedad extrahepática no tratable o rechazo del paciente). Se obtuvo la aprobación ética del Consejo Nacional de Revisión Ética de Suecia, n.º 2019-01571, y sus modificaciones 2020-00428, 2021-06863-02, 2022-06588-02 y 2025-05423-02.
Análisis estadístico
Las variables continuas se resumieron utilizando medianas y rangos intercuartílicos (RIC) y se compararon utilizando la prueba U de Mann-Whitney. Las variables categóricas se compararon utilizando las pruebas de chi-cuadrado o de Fisher. Los factores asociados con la realización de una intervención hepática se analizaron utilizando la regresión logística y se presentaron utilizando razones de probabilidades (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. El tiempo de supervivencia se calculó a partir de la fecha del MDT de hígado para toda la cohorte de estudio y para el subgrupo tratado de forma paliativa, y a partir de la fecha de la intervención hepática para el subgrupo resecado. Las curvas de supervivencia se estimaron utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon con la prueba de rango logarítmico. Se utilizó la regresión de riesgos proporcionales de Cox para identificar los factores asociados de forma independiente con la supervivencia, y los resultados se presentaron como razones de riesgo (HR) con IC del 95%. Las variables incluidas en los modelos multivariables se limitaron a aquellas variables conocidas tanto en las cohortes resecadas como en las tratadas de forma paliativa, e incluyeron la edad, la localización del tumor, el estado ganglionar, el número y el tamaño de las metástasis, la enfermedad extrahepática, la detección sincrónica, el año de derivación al MDT y el sexo. Se informaron las razones de probabilidades ajustadas (aOR) y las razones de riesgo ajustadas (aHR) con IC del 95%.
La significación estadística se estableció en un valor de p inferior a 0,05. Todos los análisis se realizaron utilizando STATA/MP 18.5 (StataCorp, College Station, TX, EE. UU.).
Diseño del estudio y población
En este estudio de cohorte basado en la población, se identificaron de forma retrospectiva todos los pacientes con CLRM remitidos al equipo multidisciplinar (MDT) regional de hígado entre el 1 de enero de 2013 y el 31 de diciembre de 2021. La región sanitaria de Estocolmo atiende a una población de aproximadamente 2,4 millones de habitantes y cuenta con un servicio quirúrgico hepatobiliar centralizado ubicado exclusivamente en el Hospital Universitario de Karolinska (Fig. 1).
Todos los pacientes con CRC (cáncer colorrectal) histológicamente confirmado y con metástasis hepáticas sospechadas o confirmadas por radiología mediante tomografía computarizada con contraste y/o resonancia magnética, remitidos al MDT de hígado, fueron elegibles (Fig. 2). No hubo restricciones de edad o estado funcional para la derivación al MDT de hígado, ni se excluyeron los pacientes con metástasis extrahepáticas sospechosas o confirmadas del grupo de estudio. Cada caso fue evaluado por un equipo multidisciplinar que incluía cirujanos hepatobiliares, un cirujano de trasplante, radiólogos, un hepatólogo, oncólogos y un cirujano colorrectal, si se trataba de una presentación sincrónica de metástasis hepáticas.
Recopilación de datos
Se obtuvieron datos clínicos, patológicos y de tratamiento de las historias clínicas electrónicas. Las variables recopiladas fueron la edad, el sexo asignado biológicamente, el estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa de Eastern (ECOG), la puntuación de la Sociedad Americana de Anestesiólogos, el índice de masa corporal, la localización del tumor primario, el estado tumoral y ganglionar, el nivel de antígeno carcinoembrionario (CEA), la carga tumoral de metástasis hepáticas (número, tamaño, afectación bilobar), la presentación sincrónica o metacrónica y la enfermedad extrahepática. Cuando estuvo disponible, se registró el estado mutacional del protooncogén KRAS, GTPasa (KRAS) y el protooncogén B-Raf y la serina/treonina quinasa (BRAF). Para cada paciente, se documentaron las recomendaciones del MDT, la asignación del tratamiento, la extensión de la resección hepática y, si no se realizó la resección, las razones de la no cirugía (por ejemplo, progresión con quimioterapia, irresecabilidad y enfermedad extrahepática no tratable o rechazo del paciente). Se obtuvo la aprobación ética del Consejo Nacional de Revisión Ética de Suecia, n.º 2019-01571, y sus modificaciones 2020-00428, 2021-06863-02, 2022-06588-02 y 2025-05423-02.
Análisis estadístico
Las variables continuas se resumieron utilizando medianas y rangos intercuartílicos (RIC) y se compararon utilizando la prueba U de Mann-Whitney. Las variables categóricas se compararon utilizando las pruebas de chi-cuadrado o de Fisher. Los factores asociados con la realización de una intervención hepática se analizaron utilizando la regresión logística y se presentaron utilizando razones de probabilidades (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. El tiempo de supervivencia se calculó a partir de la fecha del MDT de hígado para toda la cohorte de estudio y para el subgrupo tratado de forma paliativa, y a partir de la fecha de la intervención hepática para el subgrupo resecado. Las curvas de supervivencia se estimaron utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon con la prueba de rango logarítmico. Se utilizó la regresión de riesgos proporcionales de Cox para identificar los factores asociados de forma independiente con la supervivencia, y los resultados se presentaron como razones de riesgo (HR) con IC del 95%. Las variables incluidas en los modelos multivariables se limitaron a aquellas variables conocidas tanto en las cohortes resecadas como en las tratadas de forma paliativa, e incluyeron la edad, la localización del tumor, el estado ganglionar, el número y el tamaño de las metástasis, la enfermedad extrahepática, la detección sincrónica, el año de derivación al MDT y el sexo. Se informaron las razones de probabilidades ajustadas (aOR) y las razones de riesgo ajustadas (aHR) con IC del 95%.
La significación estadística se estableció en un valor de p inferior a 0,05. Todos los análisis se realizaron utilizando STATA/MP 18.5 (StataCorp, College Station, TX, EE. UU.).
Resultados
Aspectos relacionados con el sexo en la derivación y la presentación
Entre los 1207 pacientes con CLRM remitidos al MDT regional de hígado entre 2013 y 2021, 467 (39%) eran mujeres y 740 (61%) eran hombres. Las mujeres eran ligeramente más jóvenes en el momento del diagnóstico de CLRM que los hombres (edad media, 65 años [RIC, 54–73 años] frente a 68 años [RIC, 60–74 años]; p < 0,001) y presentaban una mayor prevalencia de mutaciones KRAS (55 frente a 42%; p = 0,003), según los 567 pacientes (47%) con pruebas moleculares disponibles. Las tasas de mutación BRAF fueron similares entre los sexos (13% en las mujeres frente a 10% en los hombres; p = 0,338). En el período de estudio más reciente, la proporción de pacientes mujeres aumentó del 35% en 2013-2016 al 41% en 2017-2021 (p = 0,037; Tabla 1).
La distribución del estado ganglionar, el número y el tamaño de las CLRM, la afectación bilobar y la presencia de enfermedad extrahepática no difirió significativamente entre los sexos. Los cánceres de colon derecho fueron más frecuentes entre las mujeres (35 frente a 29%), mientras que los tumores primarios rectales fueron más comunes entre los hombres (35 frente a 29%), aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (p = 0,087).
La extensión de la enfermedad hepática en la presentación fue sustancial en ambos sexos: aproximadamente una cuarta parte de los pacientes presentaba más de 10 CLRM y la afectación bilobar estaba presente en el 60% de las mujeres y en el 58% de los hombres (p = 0,530). Las tasas de detección sincrónica fueron casi idénticas (65% en las mujeres frente a 66% en los hombres; p = 0,859) y la enfermedad extrahepática se observó en el 30% de las mujeres y en el 26% de los hombres (p = 0,141), siendo el pulmón el sitio de metástasis más frecuente (24 frente a 21%; p = 0,117).
Resecabilidad y asignación del tratamiento
En general, 737 pacientes (61%) se sometieron a resección o ablación hepática, mientras que 470 (39%) recibieron tratamiento paliativo. Las tasas de intervención hepática no difirieron significativamente por sexo (59% en las mujeres frente a 62% en los hombres; p = 0,219).
La proporción de mujeres entre todos los pacientes que se sometieron a resección aumentó significativamente con el tiempo, del 33% en 2013-2016 al 41% en 2017-2021 (p = 0,017). Sin embargo, cuando se analizaron las tasas de resección en relación con todas las mujeres remitidas al MDT, no se observó un cambio significativo (56 frente a 61%; p = 0,360).
Las características adicionales de la intervención hepática se presentan en la Tabla 2.
La regresión logística multivariable no mostró una asociación independiente entre el sexo y la probabilidad de intervención hepática (aOR, 1,19; IC del 95%, 0,76-1,85; p = 0,450). Además, en el modelo multivariable, los pacientes mayores de 80 años y aquellos con múltiples CLRM, presentación sincrónica y enfermedad extrahepática tenían significativamente menos probabilidades de someterse a una intervención hepática (Tabla 3). El período de derivación al MDT más tardío (2017-2021) se asoció con una mayor probabilidad de resección en comparación con 2013-2016 (aOR 2,42; IC del 95%, 1,57-3,75).
Características de los pacientes tratados de forma paliativa
Entre los 470 pacientes tratados sin tratamiento hepático con intención curativa, 192 (41%) eran mujeres y 278 (59%) eran hombres. Las mujeres en este subgrupo eran significativamente más jóvenes en el momento del diagnóstico que los hombres (mediana, 65 frente a 68 años; p = 0,002), lo que coincide con la tendencia observada en la cohorte general. La distribución del período de derivación al MDT (2013-2016 frente a 2017-2021) fue comparable entre los sexos (Tabla 4).
La localización del tumor, el estado ganglionar, los niveles de CEA, el número y la distribución de las CLRM y la presencia de enfermedad extrahepática fueron similares entre las pacientes y los pacientes. La afectación bilobar estuvo presente en casi el 90% de ambos sexos y se observaron más de 10 CLRM en el 55% de las mujeres y en el 53% de los hombres.
Además, las tasas de detección sincrónica (87 frente a 86%), la resección del tumor primario (15% para ambos sexos) y las pruebas moleculares (45% para ambos sexos) fueron casi idénticas para los hombres y las mujeres.
Entre los pacientes con pruebas moleculares, las mutaciones KRAS fueron ligeramente más comunes entre las mujeres (49 frente a 42%) y las mutaciones BRAF fueron más comunes entre los hombres (17 frente a 16%), aunque estas diferencias no alcanzaron la significación estadística (p = 0,405 frente a 0,909). El uso de quimioterapia paliativa fue similar entre los sexos (86% de las mujeres frente a 83% de los hombres; p = 0,465).
Factores asociados con la supervivencia global
En la cohorte completa de 1207 pacientes, la mediana de supervivencia fue de 29,5 meses para los hombres y de 27,5 meses para las mujeres (p = 0,286, prueba de rango logarítmico). La supervivencia global (SG) a 5 años fue del 29,4% (IC del 95%, 25,9-33,0%) para los hombres y del 26,2% (IC del 95%, 21,9-30,7%) para las mujeres (Fig. 3A). En la regresión de Cox univariada, el sexo no se asoció con la supervivencia, y este hallazgo siguió sin ser significativo en el modelo multivariable (aHR, 0,93; IC del 95%, 0,76-1,14; p = 0,460) tras el ajuste por la edad, la localización del tumor, el estado ganglionar, el número y el tamaño de las metástasis hepáticas, la detección sincrónica y la enfermedad extrahepática) (Tabla 5).
Entre los pacientes tratados con terapia paliativa (n = 470), la supervivencia fue similar entre los sexos, con una mediana de supervivencia de 27,5 meses para las mujeres y 29,5 meses para los hombres, y una supervivencia a 5 años (OS) del 26,2% para las mujeres y del 29,4% para los hombres (p = 0,943; Fig. 3B). En un modelo independiente (datos no mostrados) limitado al subgrupo de pacientes tratados con terapia paliativa (n = 470), el sexo siguió sin ser significativo (aHR, 0,99; IC del 95%, 0,81–1,23; p = 0,993), lo que refuerza el hallazgo de que el sexo femenino no está asociado con los resultados de supervivencia en pacientes con CRLM avanzado remitidos al equipo multidisciplinar (MDT) de hígado. En el subgrupo de pacientes con metástasis exclusivamente hepáticas tratadas con intención paliativa (n = 268), no hubo diferencias significativas en la supervivencia entre los sexos (p = 0,819, prueba de log-rank; HR univariante, 0,97; IC del 95%, 0,76–1,24; Fig. 3C).
Entre los pacientes sometidos a resección o ablación hepática (n = 737), los resultados de supervivencia fueron similares entre los sexos, con una mediana de supervivencia de 49 meses para las mujeres y 48 meses para los hombres, y una supervivencia a 5 años (OS) del 42,0% para las mujeres y del 39,5% para los hombres (Fig. 3D; p = 0,546, prueba de log-rank). En la regresión de Cox multivariable sobre los factores que influyen en la supervivencia entre los pacientes sometidos a resección (datos no mostrados), el sexo femenino no se asoció con la supervivencia (aHR, 0,96; IC del 95%, 0,76–1,22).
Aspectos relacionados con el sexo en la derivación y la presentación
Entre los 1207 pacientes con CRLM remitidos al MDT regional de hígado entre 2013 y 2021, 467 (39%) eran mujeres y 740 (61%) eran hombres. Las mujeres eran ligeramente más jóvenes en el momento del diagnóstico de CRLM que los hombres (edad mediana, 65 años [RIC, 54–73 años] frente a 68 años [RIC, 60–74 años]; p < 0,001) y presentaban una mayor prevalencia de mutaciones de KRAS (55 frente a 42%; p = 0,003), según los 567 pacientes (47%) con pruebas moleculares disponibles. Las tasas de mutación de BRAF fueron similares entre los sexos (13% para las mujeres frente a 10% para los hombres; p = 0,338). En el período de estudio más reciente, la proporción de pacientes femeninas aumentó del 35% en 2013–2016 al 41% en 2017–2021 (p = 0,037; Tabla 1).
La distribución del estado de los ganglios, el número y el tamaño de los CRLM, la afectación biliar y la presencia de enfermedad extrahepática no difirió significativamente entre los sexos. Los cánceres de colon derecho fueron más frecuentes entre las mujeres (35 frente a 29%), mientras que los tumores primarios rectales fueron más comunes entre los hombres (35 frente a 29%), aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (p = 0,087).
La extensión de la enfermedad hepática en la presentación fue sustancial en ambos sexos: aproximadamente una cuarta parte de los pacientes presentaba más de 10 CRLM, y la afectación biliar estaba presente en el 60% de las mujeres y en el 58% de los hombres (p = 0,530). Las tasas de detección sincrónica fueron casi idénticas (65% para las mujeres frente a 66% para los hombres; p = 0,859), y se observó enfermedad extrahepática en el 30% de las mujeres y en el 26% de los hombres (p = 0,141), siendo el pulmón el sitio de metástasis más frecuente (24 frente a 21%; p = 0,117).
Resectabilidad y asignación de tratamiento
En general, 737 pacientes (61%) se sometieron a resección o ablación hepática, mientras que 470 (39%) recibieron tratamiento paliativo. Las tasas de intervención hepática no difirieron significativamente por sexo (59% para las mujeres frente a 62% para los hombres; p = 0,219).
La proporción de mujeres entre todos los pacientes sometidos a resección aumentó significativamente con el tiempo, del 33% en 2013–2016 al 41% en 2017–2021 (p = 0,017). Sin embargo, cuando se analizaron las tasas de resección en relación con todas las mujeres remitidas al MDT, no se observó ningún cambio significativo (56 frente a 61%; p = 0,360).
Se presentan características adicionales de la intervención hepática en la Tabla 2.
La regresión logística multivariable no mostró ninguna asociación independiente entre el sexo y la probabilidad de intervención hepática (aOR, 1,19; IC del 95%, 0,76–1,85; p = 0,450). Además, en el modelo multivariable, los pacientes mayores de 80 años y aquellos con múltiples CRLM, presentación sincrónica y enfermedad extrahepática tuvieron significativamente menos probabilidades de someterse a una intervención hepática (Tabla 3). El período de derivación al MDT más tardío (2017–2021) se asoció con una mayor probabilidad de resección en comparación con 2013–2016 (aOR 2,42; IC del 95%, 1,57–3,75).
Características de los pacientes tratados con terapia paliativa
Entre los 470 pacientes tratados sin tratamiento hepático con intención curativa, 192 (41%) eran mujeres y 278 (59%) eran hombres. Las mujeres en este subgrupo eran significativamente más jóvenes en el momento del diagnóstico que los hombres (mediana, 65 frente a 68 años; p = 0,002), lo que coincide con la tendencia observada en la cohorte general. La distribución del período de derivación al MDT (2013–2016 frente a 2017–2021) fue comparable entre los sexos (Tabla 4).
La ubicación del tumor, la afectación de los ganglios, los niveles de CEA, el número y la distribución de los CRLM y la presencia de enfermedad extrahepática fueron similares entre las pacientes y los pacientes. La afectación biliar estuvo presente en casi el 90% de ambos sexos, y se observaron más de 10 CRLM en el 55% de las mujeres y en el 53% de los hombres.
Además, las tasas de detección sincrónica (87 frente a 86%), la resección del tumor primario (15% para ambos sexos) y las pruebas moleculares (45% para ambos sexos) fueron casi idénticas para los hombres y las mujeres.
Entre los pacientes con pruebas moleculares, las mutaciones de KRAS fueron ligeramente más comunes entre las mujeres (49 frente a 42%), y las mutaciones de BRAF fueron más comunes entre los hombres (17 frente a 16%), aunque estas diferencias no alcanzaron significación estadística (p = 0,405 frente a 0,909). El uso de quimioterapia paliativa fue similar entre los sexos (86% de las mujeres frente a 83% de los hombres; p = 0,465).
Factores asociados con la supervivencia global
En la cohorte completa de 1207 pacientes, la mediana de supervivencia fue de 29,5 meses para los hombres y de 27,5 meses para las mujeres (p = 0,286, prueba de log-rank). La supervivencia global (OS) a 5 años fue del 29,4% (IC del 95%, 25,9–33,0%) para los hombres y del 26,2% (IC del 95%, 21,9–30,7%) para las mujeres (Fig. 3A). En la regresión de Cox univariante, el sexo no se asoció con la supervivencia, y este hallazgo siguió sin ser significativo en el modelo multivariable (aHR, 0,93; IC del 95%, 0,76–1,14; p = 0,460) después del ajuste por la edad, la ubicación del tumor, el estado de los ganglios, el número y el tamaño de las metástasis hepáticas, la detección sincrónica y la enfermedad extrahepática) (Tabla 5).
Entre los pacientes tratados con terapia paliativa (n = 470), la supervivencia fue similar entre los sexos, con una mediana de supervivencia de 27,5 meses para las mujeres y 29,5 meses para los hombres, y una supervivencia a 5 años (OS) del 26,2% para las mujeres y del 29,4% para los hombres (p = 0,943; Fig. 3B). En un modelo independiente (datos no mostrados) limitado al subgrupo de pacientes tratados con terapia paliativa (n = 470), el sexo siguió sin ser significativo (aHR, 0,99; IC del 95%, 0,81–1,23; p = 0,993), lo que refuerza el hallazgo de que el sexo femenino no está asociado con los resultados de supervivencia en pacientes con CRLM avanzado remitidos al MDT de hígado. En el subgrupo de pacientes con metástasis exclusivamente hepáticas tratadas con intención paliativa (n = 268), no hubo diferencias significativas en la supervivencia entre los sexos (p = 0,819, prueba de log-rank; HR univariante, 0,97; IC del 95%, 0,76–1,24; Fig. 3C).
Entre los pacientes sometidos a resección o ablación hepática (n = 737), los resultados de supervivencia fueron similares entre los sexos, con una mediana de supervivencia de 49 meses para las mujeres y 48 meses para los hombres, y una supervivencia a 5 años (OS) del 42,0% para las mujeres y del 39,5% para los hombres (Fig. 3D; p = 0,546, prueba de log-rank). En la regresión de Cox multivariable sobre los factores que influyen en la supervivencia entre los pacientes sometidos a resección (datos no mostrados), el sexo femenino no se asoció con la supervivencia (aHR, 0,96; IC del 95%, 0,76–1,22).
Discusión
Este estudio proporciona evidencia de que el sexo del paciente no es un predictor independiente de la supervivencia en CRLM para los pacientes evaluados y tratados mediante un proceso estandarizado del MDT de hígado. En nuestra amplia cohorte contemporánea de 1207 pacientes discutidos en un MDT hepatobiliar durante un período de 9 años, no observamos diferencias significativas en las tasas de resección hepática, los resultados de supervivencia o el acceso al tratamiento paliativo o con intención curativa entre las mujeres y los hombres. Estos hallazgos se mantuvieron en todos los principales subgrupos, incluidos aquellos sometidos a resección hepática, aquellos tratados con terapia paliativa y aquellos con enfermedad metastásica exclusivamente hepática. Estos hallazgos son coherentes con los datos recientes de la región de atención médica del sureste de Suecia, en los que la evaluación por un MDT centrado en el hígado se asoció de forma independiente con una mejor supervivencia y no se observaron diferencias basadas en el sexo en el acceso al tratamiento o los resultados.[5]
Nuestros análisis mostraron además que no existen diferencias significativas en las tasas de resección hepática entre hombres y mujeres después del ajuste por factores clínicos y relacionados con el tumor. Aunque el sexo masculino mostró una tendencia no significativa hacia una mayor probabilidad de resección en el análisis univariante, esto no se mantuvo en el modelo multivariable. Es importante destacar que la edad del paciente, la carga tumoral y la extensión de la enfermedad, y no el sexo, fueron los principales determinantes de la elegibilidad para la resección, con tasas de resección marcadamente disminuidas entre los pacientes mayores de 80 años y aquellos con múltiples metástasis o metástasis bilobuladas, diseminación extrahepática o presentación sincrónica. Esto subraya que, en un entorno MDT sueco moderno, el sexo por sí solo no constituye una barrera para el tratamiento hepático con intención curativa.
Las pacientes femeninas eran, en promedio, más jóvenes en el momento del diagnóstico y presentaban una prevalencia significativamente mayor de mutaciones de KRAS, que se sabe que están asociadas con un peor pronóstico y resistencia a los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Sin embargo, esto no se tradujo en una desventaja en la supervivencia. Las medianas y las tasas de supervivencia a 5 años fueron comparables entre los sexos, y los modelos de regresión de Cox multivariable demostraron constantemente que el sexo no se asoció con la supervivencia global en la cohorte total o en los análisis de subgrupos. Incluso después del ajuste por posibles factores de confusión (edad, ubicación del tumor, número y tamaño de las metástasis hepáticas, detección sincrónica y enfermedad extrahepática), el sexo femenino siguió siendo un factor pronóstico neutro.
Estos resultados son coherentes con estudios poblacionales anteriores que sugieren que la biología de la enfermedad, y no el sexo, impulsa el pronóstico en el cáncer colorrectal metastásico (CCRM). Por ejemplo, los análisis de la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) y de grandes registros de cáncer europeos han demostrado que, una vez que se tiene en cuenta el acceso a la cirugía y la terapia sistémica, los resultados de supervivencia entre hombres y mujeres convergen.[27]-[29]
En contraste con nuestros hallazgos, que no mostraron diferencias relacionadas con el sexo en la resectabilidad, la asignación de tratamiento o la supervivencia, de Graaff et al.[32] informaron que las mujeres con CRLM sincrónico tenían significativamente menos probabilidades de someterse a tratamiento local a pesar de tener resultados postoperatorios comparables. Esta discrepancia sugiere que las vías de derivación centralizadas y la evaluación estructurada del MDT, como se aplicaron en nuestra cohorte, pueden ayudar a reducir las disparidades relacionadas con el sexo observadas a nivel de la población. Aunque no se demostraron diferencias de sexo en nuestro estudio, se desconoce si pueden surgir disparidades antes de la derivación al MDT de hígado debido a patrones de derivación conscientes o inconscientes por parte de los cirujanos/oncólogos de cáncer colorrectal, o porque las mujeres presentan con mayor frecuencia una enfermedad extrahepática verdaderamente no resecable. Esto subraya aún más la importancia de garantizar la evaluación del MDT de hígado para todos los pacientes con una reserva fisiológica razonable y un estado funcional aceptable.
Nuestros hallazgos también deben considerarse en el contexto de los datos emergentes sobre el cáncer colorrectal de inicio temprano, cuya incidencia está aumentando en todo el mundo.[33]-[35] La revisión de Char et al.[36] destaca que el cáncer colorrectal de inicio temprano a menudo presenta características clínico-patológicas y moleculares distintas, que incluyen una mayor proporción de tumores primarios de lado izquierdo o rectales, un estadio avanzado en el momento del diagnóstico y una mayor prevalencia de biomarcadores desfavorables, como las mutaciones de KRAS y BRAF. Estas características pueden influir tanto en la biología de la diseminación metastásica como en la respuesta a las terapias sistémicas y dirigidas al hígado. Es importante destacar que los pacientes más jóvenes, que con mayor frecuencia son mujeres en ciertos grupos, pueden tener perfiles de comorbilidad y tolerabilidad al tratamiento diferentes en comparación con los pacientes de mayor edad. Aunque nuestra cohorte no estratificó específicamente por el estado de inicio temprano, el aumento de las derivaciones de mujeres al equipo multidisciplinar (MDT) en los últimos años podría reflejar parcialmente los cambios demográficos en la incidencia del cáncer colorrectal. La integración de la edad de inicio con los análisis basados en el sexo en futuras investigaciones sobre metástasis hepáticas del cáncer colorrectal podría proporcionar una comprensión más matizada de los patrones de derivación, la asignación del tratamiento y los resultados a largo plazo.
Estudios recientes de registros nacionales, como el de Ljunggren et al.[30], reavivaron este debate al demostrar tasas de resección significativamente más bajas entre las mujeres con cáncer colorrectal metastásico. Los autores propusieron dos posibles explicaciones: primero, que las mujeres pueden presentar con mayor frecuencia enfermedad irresecable o extrahepática, y segundo, que las mujeres pueden ser más propensas a rechazar la metástasectomía. Estas hipótesis informaron directamente nuestra investigación sobre una población bien definida revisada por el MDT de la región de Estocolmo.
En nuestra cohorte, la extensión de la enfermedad metastásica en el momento de la presentación no difería por sexo, con una distribución comparable en cuanto al número de metástasis hepáticas, la afectación bilobar y la presencia de enfermedad extrahepática. Estos hallazgos sugieren que cuando los pacientes son evaluados sistemáticamente por un MDT hepático, las disparidades basadas en el género en las tasas de resección disminuyen o desaparecen.[19]-[24],[37]
La evaluación en un MDT hepático dedicado es crucial porque se ha demostrado que tanto los oncólogos como los cirujanos colorrectales subestiman con frecuencia la resecabilidad hepática, mientras que la revisión multidisciplinar centralizada aumenta las tasas de resección y mejora la supervivencia.[19]-[24]
Además, los análisis temporales mostraron que en la parte posterior del período de estudio (2017-2021), la proporción de mujeres derivadas aumentó, lo que apoya la idea de mejorar la equidad en las derivaciones con el tiempo. Nuestros hallazgos también se alinean con los de Nordenvall et al.[6] y subrayan la importancia de la derivación centralizada al MDT para mejorar el acceso y estandarizar la atención. La proximidad de la región de Estocolmo a un hospital universitario y el cumplimiento de los protocolos del MDT pueden contribuir a tasas de resección más altas y más equitativas en comparación con otras partes de Suecia. Esta observación refuerza el argumento de que la derivación obligatoria de todos los pacientes con metástasis hepáticas del cáncer colorrectal, independientemente de la extensión de la enfermedad o las características demográficas, es esencial para reducir la variabilidad del tratamiento y garantizar la igualdad de oportunidades para la terapia curativa.
Los modelos de regresión logística en nuestro estudio confirmaron que las variables pronósticas establecidas, como la edad superior a los 80 años, la enfermedad hepática extensa (>10 metástasis), la presentación sincrónica y la diseminación extrahepática, se asociaron con una menor probabilidad de resección. El género no fue un factor contribuyente. Además, aunque las mutaciones de KRAS fueron significativamente más comunes en las mujeres, los resultados de supervivencia siguieron siendo similares. Esto apoya la idea de que la evaluación basada en el MDT, que incorpora la anatomía de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y la resecabilidad, puede neutralizar el efecto de los biomarcadores desfavorables en las decisiones de tratamiento y la supervivencia.
Curiosamente, se han informado resultados contrastantes en entornos de tratamiento más selectivos. Un estudio reciente de una cohorte multicéntrica de trasplante hepático (TH) para metástasis hepáticas del cáncer colorrectal encontró que el sexo femenino se asoció de forma independiente con una peor supervivencia general después del TH (razón de riesgos de Cox multivariable LASSO, 4,1; IC del 95 %, 1,8-9,2).[38] En ese análisis, otros predictores adversos adicionales incluyeron un CEA superior a 80 µg/L, un tumor primario de lado derecho, el diámetro más grande de la metástasis hepática superior a 5,5 cm, la mutación de KRAS y la ausencia de terapia hepática previa. Estos hallazgos destacan que las diferencias de supervivencia relacionadas con el género pueden surgir en contextos terapéuticos altamente seleccionados, como el TH, en los que los criterios de selección de pacientes, la biología tumoral y la sincronización de las intervenciones difieren notablemente de los de las cohortes de resección guiada por el MDT estándar. La divergencia de nuestros resultados subraya la importancia del contexto cuando se interpretan los efectos del género y sugiere que la interacción entre la biología tumoral y las presiones extremas de la selección del tratamiento puede acentuar las diferencias que no son aparentes en la práctica clínica más amplia.
En resumen, nuestro estudio demostró que en un entorno MDT estructurado, los pacientes con metástasis hepáticas del cáncer colorrectal reciben una evaluación y un tratamiento equitativos independientemente del sexo. No se observaron diferencias en la resecabilidad, la supervivencia o la asignación del tratamiento en ningún subgrupo, incluidos los pacientes con enfermedad limitada al hígado o aquellos tratados de forma paliativa. Estos hallazgos cuestionan las preocupaciones históricas sobre la disparidad de género y enfatizan la necesidad de vías de derivación universales a los MDT hepáticos especializados. Es importante destacar que nuestros datos sugieren que las disparidades informadas en los estudios nacionales pueden reflejar lagunas en la derivación en lugar de diferencias intrínsecas en la biología de la enfermedad o la respuesta al tratamiento.
Limitaciones del estudio
Este estudio tuvo limitaciones. En primer lugar, el diseño retrospectivo puede haber introducido una confusión residual a pesar de un modelado multivariable exhaustivo. En segundo lugar, el perfil molecular (particularmente el estado de KRAS y BRAF) solo estuvo disponible para aproximadamente la mitad de los pacientes, lo que limitó el poder de los análisis ajustados por genotipo. En tercer lugar, nuestro estudio se llevó a cabo en un centro terciario de gran volumen con procesos MDT estandarizados, lo que puede no ser generalizable a todos los entornos, particularmente donde el acceso a la cirugía hepática especializada es limitado.
Limitaciones del estudio
Este estudio tuvo limitaciones. En primer lugar, el diseño retrospectivo puede haber introducido una confusión residual a pesar de un modelado multivariable exhaustivo. En segundo lugar, el perfil molecular (particularmente el estado de KRAS y BRAF) solo estuvo disponible para aproximadamente la mitad de los pacientes, lo que limitó el poder de los análisis ajustados por genotipo. En tercer lugar, nuestro estudio se llevó a cabo en un centro terciario de gran volumen con procesos MDT estandarizados, lo que puede no ser generalizable a todos los entornos, particularmente donde el acceso a la cirugía hepática especializada es limitado.
Conclusión
En este estudio poblacional de 1207 pacientes con metástasis hepáticas del cáncer colorrectal discutidos en una conferencia multidisciplinar regional, no encontramos diferencias asociadas al sexo en los patrones de derivación, la resecabilidad o los resultados de supervivencia. A pesar de las diferencias biológicas, incluido el aumento de las tasas de mutación de KRAS entre las mujeres, la asignación del tratamiento y el pronóstico fueron comparables entre los sexos tanto en entornos curativos como paliativos. Nuestros resultados sugieren que la evaluación estandarizada de la conferencia multidisciplinar puede mitigar las disparidades informadas previamente en el acceso a la resección hepática. Estos hallazgos subrayan la importancia de la derivación obligatoria a equipos hepáticos especializados para garantizar una atención equitativa y basada en la biología para todos los pacientes.
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