El cáncer de la unión gastroesofágica en etapas tempranas (GEJC) y el cáncer rectal bajo en etapas tempranas (LRC) plantean un dilema: la cirugía suele ser curativa pero puede causar una pérdida funcional a largo plazo. Datos emergentes sugieren que los tumores iniciales tienden a presentar un microambiente inmune activo con mayor densidad y madurez de estructuras linfoides terciarias (TLS), mientras que la enfermedad avanzada suele estar marcada por señales inmunosupresoras, barreras vasculares y metabólicas, y una función atenuada de las TLS. Esta revisión sintetiza la ecología inmune dependiente del estadio y evalúa cómo la biología de las TLS puede informar sobre la inmunoterapia en GEJC temprana y LRC. Destacamos oportunidades para la preservación del órgano en pacientes seleccionados y restricciones clave: pocos ensayos clínicos en tumores de etapa temprana, aplicabilidad incierta más allá de MSI-H o dMMR, rendimiento limitado de los biomarcadores actuales, desafíos para evaluar la respuesta patológica completa y la necesidad de un seguimiento estandarizado cuando se pospone la cirugía.
En general, la selección guiada por TLS y combinaciones racionales que modifican el microambiente parecen prometedoras, pero reemplazar la cirugía debe limitarse a ensayos clínicos con criterios rigurosos y evaluación de calidad de vida.
El cáncer gástrico y el cáncer colorrectal (CCR) se encuentran entre las neoplasias más prevalentes a nivel mundial,[1] siendo la resección quirúrgica la piedra angular del tratamiento con intención curativa. La carga clínica de estas neoplasias gastrointestinales se extiende más allá de sus altas tasas de mortalidad, ya que incluso los pacientes con enfermedad potencialmente curable a menudo experimentan importantes alteraciones funcionales postoperatorias.[2],[3] Este problema es particularmente pronunciado en el cáncer de la unión gastroesofágica (CGE) y en el cáncer de recto bajo (CRB), donde las complicaciones postoperatorias crónicas, a menudo refractarias, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico[4] y el síndrome de resección anterior baja (SRAB),[5] imponen desafíos persistentes para la atención médica. Se ha informado que la calidad de vida postoperatoria después de una gastrectomía proximal es incluso peor que después de una gastrectomía total.[6] Con la implementación generalizada de la detección endoscópica, las tasas de detección de cánceres gastrointestinales en etapas tempranas han aumentado significativamente.[7],[8] Sin embargo, cuando la resección endoscópica no es factible, los pacientes a menudo requieren una resección de órganos y, con frecuencia, se enfrentan a un deterioro funcional. Incluso con técnicas de preservación de órganos, como la cirugía laparoscópica y endoscópica cooperativa,[9] la cirugía microendoscópica transanal,[10] o la disección endoscópica submucosa,[11],[12], el riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos no puede eliminarse por completo.
La inmunoterapia ha ganado un reconocimiento cada vez mayor en el tratamiento de los cánceres gastrointestinales en los últimos años. Sin embargo, su aplicación clínica actual se limita en gran medida a los tumores con estado de inestabilidad de microsatélites alta/deficiencia de reparación de desajustes (MSI-H/dMMR)[13],[14] y a un subconjunto de cánceres gástricos que exhiben un puntaje positivo combinado alto.[15] Además, dado que la cirugía es el tratamiento inicial preferido para la enfermedad en etapa temprana, la inmunoterapia se reserva predominantemente para tumores avanzados o metastásicos. Estudios recientes han demostrado que la radioterapia y la quimioterapia pueden modular el microambiente tumoral (MET), mejorando así la respuesta a la inmunoterapia.[16–18] No obstante, los efectos adversos asociados con estas terapias adyuvantes han limitado su uso en tumores en etapa temprana.[19–21] En consecuencia, la inmunoterapia para las neoplasias gastrointestinales en etapa temprana sigue siendo poco explorada, y los estudios de alta calidad son escasos.
Aunque los TLS (órganos linfoides terciarios) se han investigado ampliamente en los tumores gastrointestinales, su importancia en los cánceres de la unión gastroesofágica y de recto, particularmente en relación con su distribución y características inmunológicas en la enfermedad en etapa temprana, no se ha dilucidado por completo. Los TLS son órganos linfoides ectópicos que se forman en tejidos no linfoides en respuesta a la inflamación crónica, la infección o dentro del MET.[22] Comparten la organización y la funcionalidad celular con los órganos linfoides secundarios, como los ganglios linfáticos.[23] En varios tumores sólidos, incluido el cáncer gástrico,[24] el CCR,[25] el cáncer de pulmón,[26] y el melanoma[27], una alta densidad de TLS se ha asociado con un mejor pronóstico y una mayor capacidad de respuesta a la inmunoterapia. Estudios recientes han demostrado que los TLS constituyen nichos inmunitarios espacialmente organizados y funcionalmente especializados, cuyo estado de maduración, composición celular y dinámica dependiente de la etapa dan forma colectivamente a la inmunidad antitumoral y a la capacidad de respuesta al bloqueo de los puntos de control inmunitario en los tumores gastrointestinales.[28–31] En particular, incluso entre los pacientes con CCR con microsatélites estables (MSS), aquellos con TLS abundantes demuestran mejores resultados clínicos.[32] Aunque los TLS están ampliamente presentes dentro del tracto gastrointestinal, su densidad exhibe una considerable heterogeneidad entre pacientes, lo que los distingue de la infiltración inmune general.[33],[34] Esta variabilidad subraya su potencial como biomarcadores predictivos precisos.
En los tumores en etapa temprana, la infiltración inmune se caracteriza por una respuesta efectora más activa, mientras que los tumores avanzados están dominados por componentes inmunosupresores y exhiben una mayor agotamiento inmunitario.[34],[35] Más allá de la composición celular, las citocinas y quimiocinas proinflamatorias están sustancialmente elevadas en el MET de los tumores en etapa temprana en comparación con los tumores en etapa avanzada.[36],[37] La presencia activa de estos mediadores facilita la formación de TLS abundantes y maduros en el borde tumoral invasor,[38] mejorando así la sensibilidad a los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs).[39] En conjunto, estos hallazgos resaltan las diferencias significativas en el microambiente inmunitario, particularmente en las características de los TLS, entre los tumores en etapa temprana y tardía.
Esta revisión se centra en la posible aplicación de la inmunoterapia en el CGE y el CRB en etapa temprana, enfatizando las perspectivas mecanicistas del MET. Además, nuestro objetivo es delinear el panorama clínico actual y destacar los principales desafíos y necesidades insatisfechas en el avance de las estrategias inmunoterapéuticas para estas neoplasias. Sin embargo, dado el actual escaso número de pruebas, esta revisión no aboga por reemplazar la cirugía con la inmunoterapia en esta etapa en el CGE o el CRB; más bien, insta a una reevaluación crítica de las estrategias de tratamiento existentes y a la priorización de ensayos clínicos rigurosos.
Desafíos clínicos en el CGE y el CRB en etapa temprana
El CGE en etapa temprana se refiere principalmente a los tumores confinados a la mucosa o la submucosa, con o sin una participación limitada de los ganglios linfáticos regionales, que son susceptibles a la resección quirúrgica. En los últimos años, su incidencia ha aumentado en todo el mundo, particularmente en el este de Asia y los países occidentales.[40],[41] El CGE se localiza en la unión del esófago y el estómago, y los enfoques quirúrgicos a menudo requieren acceso a las cavidades torácica y abdominal. Lograr márgenes de resección seguros es un desafío. Tanto los enfoques transabdominales como los transtorácicos tienen ventajas y limitaciones respectivas en términos de extensión de la resección, integridad de la disección de los ganglios linfáticos y complicaciones perioperatorias, y ambos son técnicamente exigentes.[42–44] Lo que es más importante, debido a su ubicación anatómica, incluso la cirugía del CGE en etapa temprana inevitablemente implica la resección de la cardia, lo que provoca un reflujo gastroesofágico a largo plazo en una proporción significativa de pacientes,[45], con una morbilidad relacionada con el reflujo que se informa que es aún mayor que después de una gastrectomía total.[46] Aunque los cirujanos se han esforzado por mitigar estas complicaciones mediante técnicas como la anastomosis de Kamikawa o de doble tracto,[47],[48], estos procedimientos son complejos y pueden producir resultados subóptimos, lo que ha limitado su adopción generalizada en la práctica clínica.
El CRB tiene una alta incidencia mundial, y aproximadamente el 20% de los pacientes requieren una resección abdominoperineal y una colostomía permanente.[49],[50] La fuerte demanda de preservación del esfínter ha impulsado la creciente popularidad de los procedimientos de preservación del esfínter ultra bajos, como la resección total mesorrectal transanal. Sin embargo, la función intestinal normal depende de un recto y un canal anal intactos, así como de una coordinación muscular y un control nervioso complejos. Como resultado, los pacientes sometidos a una cirugía de preservación del esfínter rectal bajo pueden experimentar un SRAB grave, caracterizado por diarrea, dificultades para la evacuación e incontinencia fecal.[51],[52] Aunque los síntomas del SRAB pueden mejorar parcialmente con el tiempo, los resultados funcionales en estos pacientes a menudo no cumplen con las expectativas.[53],[54] En los últimos años, la estimulación del nervio sacro ha surgido como un enfoque prometedor para el manejo del SRAB,[55],[56], pero se necesitan más estudios clínicos para validar su eficacia y reducir los costos asociados.[57]
En contraste, las cirugías para el cáncer gástrico distal y el cáncer de recto alto son menos complejas y generalmente permiten una calidad de vida postoperatoria aceptable, lo que las convierte en el tratamiento preferido para los tumores no metastásicos. Las características únicas del CGE y el CRB han impulsado una investigación cada vez mayor sobre el uso de la inmunoterapia como alternativa a la cirugía, así como estrategias de combinación que utilizan radioterapia y quimioterapia para sensibilizar los tumores MSS a la inmunoterapia.[58–61] Aunque faltan pruebas a gran escala, los estudios y las series de casos emergentes sugieren que la inmunoterapia puede servir como una alternativa quirúrgica en pacientes seleccionados. El bloqueo de los puntos de control inmunitario neoadyuvante ha logrado altas tasas de respuesta patológica completa en tumores gastrointestinales en etapa temprana o localmente confinados, como se muestra en el estudio NICHE en el cáncer de colon[62] y el ensayo de dostarlimab en el cáncer de recto con deficiencia de reparación de desajustes,[63], lo que respalda una mayor exploración de estrategias no operatorias en tumores anatómicos de alto riesgo, como el CGE y el CRB. Sin embargo, estos estudios se han centrado principalmente en tumores en etapa avanzada, en gran parte porque los tumores en etapa temprana pueden curarse eficazmente mediante la cirugía. Curiosamente, los tumores en etapa temprana pueden responder mejor a la inmunoterapia que los tumores avanzados.[64–67] Por lo tanto, en casos especiales como el CGE y el CRB, el potencial de la inmunoterapia neoadyuvante en la enfermedad en etapa temprana merece una reevaluación, con una cuidadosa selección de pacientes para una estrategia de observación. Todavía se necesitan estudios de alta calidad para demostrar la viabilidad y establecer los criterios de selección de pacientes.
Principales disparidades del panorama inmunitario entre el cáncer gastrointestinal en etapa temprana y avanzada
En los tumores en etapa temprana, el microambiente inmunitario local es rico en linfocitos infiltrantes tumorales (TIL), particularmente células T citotóxicas CD8+ y células T colaboradoras tipo Th1.[68] En comparación con los tumores avanzados, los tumores en etapa temprana muestran una mayor densidad de células dendríticas maduras en el borde invasor, mientras que las etapas avanzadas exhiben una pérdida dependiente de la etapa de estas células. Además, el TGF- 1 derivado del tumor altera la migración de las células dendríticas dependiente de CCR7 hacia los ganglios linfáticos regionales.[69–72] En el cáncer gástrico y el CCR en etapa temprana, las células T tienden a mostrar una mayor expresión de genes relacionados con la activación, como GZMB e IFNG, mientras que la expresión de CXCL13 se limita predominantemente a las células Tfh y los subconjuntos de células CD8+ progenitoras agotadas (Tpex).[34] En contraste, las células T CD8+ que infiltran los tumores avanzados exhiben altos niveles de marcadores de agotamiento, incluidos PD-1, TIM-3, LAG-3 y CTLA-4; la activación persistente del factor de transcripción TOX impulsa la reprogramación epigenética y la pérdida de la capacidad proliferativa.[73–76] Además, las características de activación e inflamación de los subconjuntos de células T CD8+ disminuyen a medida que avanza el tumor,[77],[78], mientras que niveles más altos de activación e inflamación se asocian con mejores respuestas a los ICIs en el CCR en etapa temprana.[79]
Durante las etapas iniciales del desarrollo tumoral, las células B y las células T colaboradoras foliculares (Tfh) se infiltran de manera más prominente, formando estructuras similares a los centros germinales locales que respaldan las respuestas inmunitarias específicas del antígeno.[80],[81] Estas características proporcionan la base para la formación de TLS. Por el contrario, los tumores avanzados exhiben una composición inmunitaria invertida: las células T reguladoras (Tregs), las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC) y los macrófagos asociados al tumor (TAM) de tipo M2 predominan, secretando IL-10, TGF- y VEGF para suprimir la actividad de las células T efectoras y promover la angiogénesis tumoral.[82–86] Además, las células asesinas naturales (NK) y las células dendríticas son relativamente activas en los tumores en etapa temprana, mejorando la inmunidad a través de la citotoxicidad directa o la presentación de antígenos, mientras que en la enfermedad avanzada, las células NK a menudo están inhibidas y el número y la maduración de las células dendríticas disminuyen, lo que debilita aún más las respuestas antitumorales.[83],[87],[88] Este cambio en la composición de las células inmunitarias no solo explica la mayor eficacia de la inmunoterapia en la enfermedad en etapa temprana, sino que también destaca el posible papel de los TLS en el mantenimiento de las respuestas inmunitarias, un efecto más evidente en el CCR dMMR/MSI-H.
Existen diferencias significativas en los perfiles de citoquinas y los entornos de señalización entre los tumores gastrointestinales en etapas tempranas y avanzadas. Los tumores en etapas tempranas se caracterizan típicamente por un entorno proinflamatorio dominado por citoquinas como IFN-γ, IL-2 y TNF-α, que facilitan el reclutamiento y la activación de células T efectoras y células NK,[89–91] y promueven la secreción de quimiocinas como CXCL9, CXCL10 y CXCL13, reclutando así linfocitos y favoreciendo la formación de TLS locales.[33],[92],[93] En los tumores avanzados, el entorno de citoquinas cambia hacia un perfil inmunosupresor. Los niveles elevados de IL-10 y TGF-β promueven la función de las Tregs,[94],[95], mientras que los factores proangiogénicos como el VEGF facilitan aún más la evasión inmune y la progresión tumoral.[96] Concurrentemente, la inflamación crónica persistente activa vías de señalización, incluyendo STAT3 y NF-κB, lo que conduce a la disfunción y el agotamiento de las células inmunitarias,[97–99], aunque sus funciones son complejas y no siempre resultan en el control tumoral. Estas alteraciones en las citoquinas y la señalización proporcionan una explicación mecanicista de la reducción de la maduración y la función de los TLS.
El estado metabólico es otro factor crítico que moldea las diferencias entre los tumores en etapas tempranas y avanzadas. En los tumores avanzados, el aumento de la masa tumoral y la vasculatura desordenada dan lugar a una hipoxia pronunciada y un microambiente acidificado.[100] Estas condiciones metabólicas perjudican la función de las células T efectoras y las células NK, al tiempo que favorecen la expansión de macrófagos de tipo M2, Tregs y MDSCs, reforzando así la inmunosupresión.[101] Los tumores avanzados a menudo presentan una mayor acumulación de lactato, señalización de adenosina a través de CD39/CD73-A2A y una mayor actividad de IDO1, lo que en conjunto suprime las células dendríticas, las células T y las células NK.[102–104] Los estudios han destacado el papel fundamental de los factores inductibles por la hipoxia (HIF-1α y HIF-2α) en este proceso, ya que no solo regulan el metabolismo energético, sino que también influyen directamente en la polarización de las células inmunitarias.[105],[106]
La distribución espacial de las células inmunitarias también difiere notablemente entre los cánceres gastrointestinales en etapas tempranas y avanzadas. En los tumores en etapas tempranas, las células inmunitarias se agrupan de manera organizada en el borde invasor, lo que permite la comunicación célula-célula y la presentación de antígenos, y los TLS se observan con frecuencia. Los tumores en etapas tempranas tienden a albergar vénulas endoteliales altas (VEA) PNAd+ junto con un eje de homing CCL21-CCR7 activo que facilita la entrada de linfocitos, mientras que con la progresión y el aumento de la señalización del VEGF, las VEA sufren una desdiferenciación y el homing de linfocitos se restringe.[107],[108] En los tumores avanzados, sin embargo, los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) y el estroma denso confinan las células inmunitarias a la periferia, restringiendo su contacto con las células cancerosas y debilitando las respuestas inmunitarias locales.[34],[109] Los CRC avanzados están enriquecidos con programas estromales/CAF impulsados por TGF-β, que están relacionados con una arquitectura de exclusión inmune, mientras que los tumores en etapas tempranas muestran con mayor frecuencia patrones inflamados.[110],[111]
Estas diferencias en la composición de las células inmunitarias, el entorno de señalización, el estado metabólico y la distribución espacial hacen que los tumores gastrointestinales en etapas tempranas sean más propensos a desarrollar TLS, y estas estructuras apoyan eficazmente la presentación de antígenos, la activación de linfocitos y la formación de células de memoria, fortaleciendo así las respuestas inmunitarias.
Dinámica dependiente de la etapa de los TLS en el cáncer gastrointestinal
La densidad de TLS es significativamente mayor en el borde invasor en el CRC en etapas tempranas.[34],[112],[113] En los cánceres gastrointestinales, los TLS se localizan predominantemente en el borde invasor; en las cohortes, su densidad generalmente disminuye a medida que avanza la etapa,[24],[34],[114], lo que indica que los tumores avanzados contienen menos TLS por unidad de área. Aunque la abundancia de TLS se ha relacionado con el estado de microsatélites,[115], la etapa TNM sigue siendo una correlación importante (Figura 1).
Los TLS en los tumores gastrointestinales experimentan un desarrollo dinámico en múltiples etapas, que implica la activación de fibroblastos, el reclutamiento de células inmunitarias y la formación de centros germinales, impulsado por la inflamación persistente. Los TLS maduros, en contraste con sus contrapartes inmaduras, muestran centros germinales bien definidos con distintas zonas de células T y B, abundantes células dendríticas (Figura 1) y VEA, lo que permite una presentación de antígenos y una activación de linfocitos eficientes.[93],[116] Curiosamente, la evidencia reciente muestra que los CRC en etapas tempranas exhiben una mayor proporción de TLS maduros que los CRC en etapas avanzadas.[34] De manera similar, en el carcinoma de células escamosas esofágico, la madurez y la densidad de los TLS dependen de la etapa.[117] Los tumores en etapas tempranas a menudo muestran un microambiente más inmunoactivo,[118],[119], acompañado de la producción de quimiocinas homeostáticas como CCL21 y CXCL13, que pueden ayudar a reclutar y organizar espacialmente los linfocitos y las células dendríticas, fomentando así la formación de TLS y las reacciones en los centros germinales.[120–122] Una carga tumoral limitada también se correlaciona con una menor expresión de citoquinas inmunosupresoras (por ejemplo, TGF-β, IL-10),[123–125], manteniendo así la actividad inmunitaria de los TLS.[126] Por el contrario, los tumores avanzados exhiben una exposición crónica a antígenos que conducen al agotamiento de las células T y a la interrupción de las respuestas de las células T residentes en los TLS.[127],[128] Los factores derivados del tumor, como el VEGF, inhiben aún más la formación de VEA, restringiendo la entrada de linfocitos en los TLS.[129] Además, las células B del centro germinal y las células Tfh CD4+ cooperan para promover la maduración de los TLS en el microambiente tumoral (TME) en etapas tempranas,[34],[130], mientras que las células Tex CD8+ pueden contribuir secretando CXCL13 antes de perder su funcionalidad durante la progresión.[131],[132] Aunque los datos comparativos directos siguen siendo limitados, la evidencia acumulada sugiere que la formación y la maduración de los TLS pueden estar reguladas por señales moleculares y microambientales específicas del tejido en diferentes sitios gastrointestinales. En el GEJC, la anatomía de la unión única y el drenaje linfático bidireccional, junto con la inflamación crónica asociada al reflujo y las interacciones epitelio-estromales, pueden influir preferentemente en los gradientes de quimiocinas y el desarrollo de VEA. Por el contrario, la dinámica de los TLS en el LRC probablemente está influenciada por el entorno pélvico confinado, el estroma mesenquimal denso, las señales derivadas de la microbiota y las vías de citoquinas sensibles a la radioterapia, que en conjunto modulan la organización de los TLS y el reclutamiento de células inmunitarias. En conjunto, la diferenciación de la maduración de los TLS entre los tumores gastrointestinales en etapas tempranas y avanzadas refleja un cambio en el equilibrio entre la activación y la supresión inmunitarias dentro del TME.
Inmunoterapia como alternativa a la cirugía en el GEJC y el LRC en etapas tempranas: perspectivas y desafíos
En el GEJC y el LRC en etapas tempranas, el deterioro funcional a largo plazo y la calidad de vida después de la cirugía siguen siendo motivos de gran preocupación. Esto ha llevado a considerar la inmunoterapia, con o sin quimiorradioterapia, como una alternativa no quirúrgica en pacientes seleccionados. Sin embargo, deben abordarse varios desafíos importantes: identificar candidatos adecuados; establecer métodos fiables para evaluar la respuesta patológica completa (pCR); desarrollar estrategias de seguimiento razonables durante la observación; y, lo más importante, realizar ensayos clínicos con un tamaño de muestra suficiente que evalúen la inmunoterapia como sustituto de la cirugía convencional, proporcionen datos sólidos sobre los resultados de la cirugía de rescate después de la recurrencia durante las estrategias de observación y comparen rigurosamente las toxicidades relacionadas con los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) con las complicaciones asociadas a la cirugía.
No todos los pacientes con GEJC y LRC en etapas tempranas son candidatos adecuados para sustituir la cirugía por inmunoterapia. Actualmente, no existe un biomarcador o una firma molecular definitiva para predecir respuestas duraderas y completas. Aunque el estado MSI-H/dMMR,[62], la alta carga mutacional tumoral,[133], la expresión de PD-L1,[15] y la densidad de TLS[134] se han propuesto como posibles predictores, su utilidad clínica en la enfermedad en etapas tempranas sigue siendo incierta. Por lo tanto, establecer un sistema de selección de pacientes preciso es una prioridad clave. Actualmente, los TLS se identifican principalmente mediante la tinción con hematoxilina y eosina (H&E) y la inmunohistoquímica, mientras que los enfoques de transcriptómica espacial permiten una evaluación más precisa de la composición y el estado de maduración de los TLS. Sin embargo, existe una variabilidad considerable en la selección de marcadores, los criterios de puntuación y las definiciones espaciales entre los estudios, lo que limita la comparabilidad entre cohortes. Los esfuerzos futuros deben centrarse en marcos de detección estandarizados que integren la morfología, la fenotipificación inmunitaria y el contexto espacial para mejorar la utilidad clínica de los TLS como biomarcadores predictivos.
Aunque los TLS a menudo se asocian con un pronóstico favorable y una mayor respuesta a la inmunoterapia, la evidencia acumulada indica que los TLS no son uniformemente beneficiosos. Los TLS inmaduros que carecen de formación del centro germinal, o aquellos enriquecidos con poblaciones celulares inmunosupresoras como las células T reguladoras o las células B disfuncionales, pueden reflejar entornos inmunitarios ineficaces o incluso supresores.[135] Por lo tanto, la presencia de TLS por sí sola no es suficiente como biomarcador predictivo, y su madurez, composición celular y contexto espacial deben considerarse al interpretar su significado biológico y clínico.
La inmunoterapia como alternativa a la cirugía requiere una evaluación de la respuesta sólida. La imagenología y la biopsia convencionales tienen limitaciones notables: la imagenología puede sobreestimar la enfermedad residual, y la biopsia, aunque susceptible a sesgos de muestreo, sigue siendo la opción más fiable en la actualidad.[136],[137] La ausencia de herramientas estandarizadas y sensibles para la evaluación de la pCR dificulta la justificación segura de la omisión de la cirugía después de la inmunoterapia. Por lo tanto, los enfoques integrados que combinan la imagenología, la biopsia y la elaboración de perfiles multiómicos representan vías prometedoras para mejorar la toma de decisiones clínicas.
Incluso si se logra una respuesta clínica completa (cCR) después de la inmunoterapia, es esencial una estrategia de vigilancia rigurosa para detectar rápidamente la recurrencia o la progresión si se pospone la cirugía. Actualmente, no existen protocolos estandarizados de "observación" para la inmunoterapia en el GEJC o el LRC, y existe un consenso limitado con respecto a la frecuencia del seguimiento, las modalidades de imagenología o la monitorización del ADN tumoral circulante (ctDNA). Equilibrar la necesidad de minimizar el tratamiento excesivo con la intervención oportuna para la recurrencia representa un desafío clínico crítico.
Si bien la inmunoterapia evita la interrupción anatómica y las deficiencias funcionales a largo plazo asociadas con la cirugía, los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE), incluidos la colitis,[138], la miocarditis,[139], la neumonitis,[140] y la tiroiditis,[141], pueden comprometer significativamente la calidad de vida y, en raras ocasiones, poner en peligro la vida, aunque su impacto a largo plazo puede ser limitado una vez que se suspende la terapia. Debido a que la unión gastroesofágica y el recto inferior son sitios de localización anatómica restringida, las resecciones a menudo dejan una anastomosis de alta tensión, lo que aumenta tanto el riesgo como la gravedad de la fuga. Para la cirugía de GEJC, la mortalidad a corto plazo asociada a la fuga es de aproximadamente el 10% en general[142],[143]; para el cáncer de recto inferior, los datos de la población muestran una mortalidad asociada a la fuga que oscila entre el 3,9% y el 11,3%.[143] Las complicaciones quirúrgicas pueden surgir en el período perioperatorio y, debido a la resección de la unión gastroesofágica o el recto, pueden imponer deficiencias duraderas en la calidad de vida del paciente. Por lo tanto, comparar sistemáticamente la incidencia, la gravedad y las consecuencias a largo plazo en la calidad de vida de los irAE frente a las complicaciones quirúrgicas es un paso fundamental en la evaluación de la viabilidad de la inmunoterapia como alternativa a la cirugía. Es importante destacar que la ubicación anatómica fija del GEJC y el LRC los hace más susceptibles a la radioterapia, y la quimiorradioterapia puede mejorar la capacidad de respuesta del TME a la inmunoterapia. Por lo tanto, los efectos adversos de la combinación de radioterapia y/o quimioterapia con los ICI también deben ser un foco clave de evaluación.
Discusión
Esta revisión se centra en los desafíos clínicos únicos del cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica en estadio temprano (GEJC) y del cáncer colorrectal localmente avanzado (LRC). Aunque la cirugía sigue siendo la base del tratamiento curativo, los pacientes con estos cánceres a menudo experimentan alteraciones funcionales a largo plazo y graves después de la cirugía, que incluyen reflujo, disfunción intestinal y una reducción sustancial de la calidad de vida. Sin embargo, estudios recientes han revelado que los tumores en estadio temprano presentan un microambiente tumoral (TME) más activo desde el punto de vista inmunológico (Figura 2), particularmente con una mayor abundancia y una mayor maduración de los TLS [34], [144]. Estas características no solo se correlacionan con un mejor pronóstico, sino que también proporcionan una base teórica para la inmunoterapia como una posible alternativa a la cirugía en pacientes seleccionados.
Los estudios de inmunoterapia dirigidos específicamente al GEJC y al LRC en estadio temprano son escasos y se limitan principalmente a exploraciones a pequeña escala en tumores avanzados. La evolución dinámica de los TLS entre los tumores en estadio temprano y avanzado no se comprende completamente, y su función específica en el GEJC sigue estando poco caracterizada. Clínicamente, faltan biomarcadores precisos para identificar a los pacientes que son candidatos a la inmunoterapia en lugar de la cirugía, y las herramientas estandarizadas y sensibles para la evaluación de la RCP son insuficientes, lo que limita aún más la viabilidad de las estrategias no quirúrgicas después de la inmunoterapia.
La evidencia acumulada sugiere que la quimiorradioterapia puede actuar de forma sinérgica con la inmunoterapia al inducir la muerte celular inmunogénica, mejorar la liberación y la presentación de antígenos tumorales y remodelar el microambiente tumoral hacia un estado más inflamatorio. Estos efectos pueden facilitar el reclutamiento de células inmunitarias y la formación o maduración de los TLS, lo que a su vez amplifica la eficacia del bloqueo de los puntos de control inmunitario. Clínicamente, los ensayos en fase inicial en cánceres gastrointestinales han informado de tasas de respuesta alentadoras con la inmunoterapia combinada con la quimiorradioterapia, lo que respalda el potencial traslacional de estas estrategias combinadas [17], [18].
La investigación podría centrarse en tres áreas. En primer lugar, se necesitan estudios prospectivos multicéntricos para validar los TLS y las características inmunitarias relacionadas como biomarcadores predictivos. En segundo lugar, se deben desarrollar sistemas de evaluación de la respuesta más fiables, que integren la imagenología, el ctDNA y los análisis multiómicos para determinar con mayor precisión si los pacientes alcanzan la RCP. En tercer lugar, se requieren ensayos clínicos bien diseñados para evaluar la viabilidad y la seguridad de la inmunoterapia en el GEJC y el LRC en estadio temprano, equilibrando los resultados oncológicos con las mejoras en la calidad de vida.
En resumen, el potencial de la inmunoterapia como alternativa quirúrgica para el GEJC y el LRC en estadio temprano es cada vez más evidente, pero aún se necesitan pruebas preclínicas y clínicas sustanciales. Una comprensión más profunda de los TLS en relación con el TME, junto con ensayos clínicos bien diseñados, puede abrir nuevas vías para el tratamiento de estos dos cánceres difíciles.
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