Introducción: Las disparidades regionales en la incidencia de cáncer colorrectal continúan siendo una preocupación en el Reino Unido, especialmente en el Norte de Inglaterra, donde las tasas son un 37% más altas que la media nacional.
Dado el creciente peso de los efectos secundarios del tratamiento como la disminución cognitiva, este estudio tiene por objeto investigar si la prehabilitación puede mejorar la salud cerebral y la función cognitiva en pacientes con cáncer colorrectal que reciben quimioterapia adyuvante y neoadyuvante. Métodos: Este ensayo clínico aleatorizado reclutará a ochenta y seis pacientes con cáncer colorrectal de etapas II y III, quienes recibirán quimioterapia adyuvante y neoadyuvante (fluoruracilo, capecitabina o oxaliplatino) y serán aleatorizados entre los grupos de prehabilitación y atención estándar. El grupo de prehabilitación recibirá un programa de ejercicio individualizado en el hogar antes y durante la quimioterapia, suplementos multivitaminicos, llamadas telefónicas de seguimiento y dispositivos de actividad. El grupo de atención estándar recibirá información sobre actividad física y nutrición al inicio del intervención. La actividad física habitual se rastreará en todos los pacientes.
Las evaluaciones se realizarán en el momento basal, 72 horas antes de la primera administración de quimioterapia, y entre 72 y 96 horas después del último tratamiento.
Las medidas de resultado incluirán la aptitud cardiopulmonar, biomarcadores neurotróficos, actividad electroencefalográfica, pruebas de función cognitiva y una evaluación de calidad de vida relacionada con el funcionamiento cognitivo. Discusión: Este protocolo del estudio está diseñado para probar si la prehabilitación en el hogar puede mejorar la salud cerebral y reducir las disminuciones cognitivas relacionadas con la quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal. Las perspectivas de este trabajo pueden respaldar el desarrollo de programas de prehabilitación más accesibles y efectivos para abordar la disminución cognitiva específica del tratamiento. Registro del ensayo: ClinicalTrials.gov NCT07341217
El cáncer colorrectal es el cuarto tipo de cáncer más común en el Reino Unido, representando aproximadamente el 11% de todos los casos de cáncer [[1]]. La incidencia de cáncer colorrectal en el noroeste de Inglaterra es un 37% superior a la media nacional [[2]], y la supervivencia general en esta región es la más baja de Inglaterra, con un 58% (IC del 95%, 57-59%) [[3]]. Más de la mitad (54%) de los casos de cáncer colorrectal se atribuyen a factores de riesgo modificables, como el consumo de tabaco, la obesidad y la inactividad física. De hecho, la actividad física por sí sola contribuye a aproximadamente el 5% de todos los casos [[4]]. La mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal reciben quimioterapia, en un 82% de los casos en estadio III [[5]]. La prehabilitación podría ayudar a muchos pacientes en la región cada año, mitigando los efectos secundarios relacionados con la quimioterapia, especialmente aquellos que afectan la función cognitiva y la salud cerebral.
La prehabilitación tiene como objetivo mejorar los resultados de los pacientes preparándolos para las exigencias fisiológicas y psicológicas de los tratamientos contra el cáncer, como la quimioterapia. Los programas de prehabilitación se administran como intervenciones uni- o multimodales, incorporando ejercicio, apoyo nutricional y psicológico [[6]]. La prehabilitación basada en el ejercicio puede reducir los efectos secundarios fisiológicos y psicológicos relacionados tanto con la enfermedad como con el tratamiento, incluyendo la fatiga, la depresión y la incontinencia [[7]]. Cuando la prehabilitación basada en el ejercicio ha tenido un impacto positivo en estos efectos secundarios, ha mejorado simultáneamente la calidad de vida [[8]].
Otro efecto secundario común relacionado con la quimioterapia es el deterioro cognitivo, también conocido como "quimiocerebro". La reducción de la función cognitiva es un efecto secundario común del cáncer y la quimioterapia [[9]]. Específicamente, los pacientes con cáncer han informado y mostrado dificultades en el aprendizaje, la memoria, la atención, la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva [[10],[11]]. Hasta el 85% de los pacientes que se someten a tratamiento contra el cáncer informan de dificultades cognitivas leves a graves, que persisten durante meses o incluso años después de la finalización del tratamiento contra el cáncer [[12]]. Además de una reducción significativa de la calidad de vida, el deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia afecta negativamente las actividades de la vida diaria y las relaciones interpersonales [[13]–[15]].
Basándose en la creciente evidencia, existe apoyo para el papel positivo del ejercicio aeróbico en la mejora de la salud cerebral en adultos mayores con deterioro cognitivo leve [[16]], que la actividad física regular se asocia con un menor riesgo de deterioro cognitivo vascular, en particular la demencia vascular en adultos mayores [[17]], y que el ejercicio ha surgido como un enfoque prometedor, aunque poco explorado, para el manejo del deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia. Muchos supervivientes de cáncer informan de dificultades cognitivas que no se reflejan completamente en las medidas objetivas de la función cognitiva a través de baterías de pruebas [[18],[19]]. Estas preocupaciones subjetivas son clínicamente relevantes, ya que reflejan los desafíos cognitivos percibidos en la vida diaria [[18],[20]]. Estas preocupaciones a menudo se asocian con fatiga, ansiedad y depresión [[18]]. Sigue existiendo la necesidad de medidas objetivas para comprender los mecanismos subyacentes y la magnitud de los cambios cognitivos asociados con la quimioterapia.
La prehabilitación basada en el ejercicio puede mejorar tanto la salud física como la cerebral. Fisiológicamente, mejora la función cardiovascular, apoya la pérdida de peso y estimula la síntesis de proteínas musculares y la acumulación de masa muscular esquelética [[6],[21]]. Neurológicamente, el ejercicio aumenta la circulación de factores neurotróficos que apoyan la salud cerebral y la reserva cognitiva [[22]], incluyendo el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [[15],[23]]. Se ha demostrado que el ejercicio aeróbico agudo aumenta la expresión de BDNF [[24]] y VEGF [[25]]. Estos cambios moleculares inducidos por el ejercicio promueven la neurogénesis, lo que resulta en un aumento de los volúmenes de materia gris y blanca y una mejora de la actividad neuronal cerebral [[26]]. A pesar de estos efectos establecidos del ejercicio, se sabe poco sobre los mecanismos biológicos asociados con la prehabilitación y cómo podrían afectar la función cognitiva en pacientes con cáncer colorrectal. Por lo tanto, se hipotetiza que la prehabilitación fortalecerá la resiliencia neurofisiológica antes de la quimioterapia, reduciendo potencialmente el impacto del deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia.
El objetivo principal de este estudio es determinar si la prehabilitación antes de la quimioterapia mejora la salud cerebral y la calidad de vida relacionada con la cognición. Se realizará un ensayo controlado aleatorizado para examinar los efectos de una intervención de prehabilitación basada en el ejercicio y la nutrición sobre la función cognitiva en pacientes con cáncer colorrectal. Todos los pacientes con cáncer colorrectal tendrán su actividad física monitorizada a lo largo del estudio, y se someterán a mediciones de la actividad cerebral, pruebas de esfuerzo cardiopulmonar, pruebas de función cognitiva y evaluaciones de la calidad de vida relacionada con la cognición. Se recogerán muestras de sangre para evaluar los cambios en los marcadores sanguíneos de la neuroplasticidad. Se hipotetiza que los pacientes que reciban prehabilitación mostrarán un aumento de las concentraciones circulantes de BDNF y VEGF. En paralelo, la prehabilitación se asociará con una mejora del rendimiento en las pruebas de función cognitiva y una reducción del deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia, reduciendo así los impactos negativos en la calidad de vida relacionada con la cognición después de la quimioterapia.
Materiales y métodos
Descripción general del diseño del estudio
El Proyecto Prehab del Quimiocerebro investigará cómo la prehabilitación, administrada antes y durante la quimioterapia, afecta la actividad cerebral, la función cognitiva, los factores neurotróficos, la aptitud cardiopulmonar y la calidad de vida relacionada con la cognición tres meses después del tratamiento en pacientes con cáncer colorrectal. Ochenta y seis pacientes serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos: (1) un programa de prehabilitación con ejercicio individualizado con suplementación nutricional, o (2) atención estándar (grupo control). Los pacientes de ambos grupos recibirán quimioterapia como parte de la atención estándar. Se incluye una figura SPIRIT para el calendario de inscripción, intervención y evaluación como Fig. 1.
Objetivo del estudio
Este estudio tiene como objetivo determinar si la prehabilitación mejora la salud en pacientes con cáncer colorrectal, mitiga la disfunción relativa y neural de la quimioterapia, y si estos cambios se asocian con una mejora de la calidad de vida tres meses después de la quimioterapia. Los objetivos del estudio son evaluar si la prehabilitación mejoró la salud cerebral antes de la quimioterapia midiendo los marcadores fisiológicos de la neuroplasticidad, y si la prehabilitación modera los efectos neurotóxicos de la quimioterapia evaluando los cambios en la actividad cerebral y la función cognitiva antes y después de la quimioterapia. Además, el estudio examinará si la prehabilitación mejoró la calidad de vida relacionada con la cognición rastreando los cambios desde la línea de base hasta los tres meses después de la quimioterapia. La Fig. 2 muestra una descripción general de los objetivos y métodos del estudio.
Lugar de realización del estudio
El estudio se llevará a cabo en Lancashire y el sur de Cumbria en East Lancashire Teaching Hospitals NHS Trust (ELTH), Lancashire Teaching Hospitals NHS Trust (LTHTR) y University Hospitals Morecambe Bay Trust (UHMBT). Estos centros permitirán reclutar pacientes con cáncer colorrectal de 33 unidades de prioridad en toda la región [[27]], con una provisión específica en áreas con los niveles más altos de privación socioeconómica y los peores resultados de salud, lo cual es fundamental para garantizar la equidad en la atención de la prehabilitación [[28]].
Criterios de elegibilidad
El diagnóstico de cáncer colorrectal se realiza mediante colonoscopia y se confirma histológicamente mediante biopsia para confirmar el estadio II o III del cáncer colorrectal. La práctica estándar es estadificar a todos los pacientes para detectar metástasis a distancia. Para aquellos con cáncer de recto, la estadificación tumoral local se realiza mediante resonancia magnética o ecografía transrectal si la resonancia magnética está contraindicada.
Criterios de inclusión
Los pacientes serán incluidos si cumplen todos los siguientes criterios:
El estudio reclutará un número igual de pacientes masculinos y femeninos con cáncer colorrectal para permitir comparaciones basadas en el sexo y mejorar la validez ecológica.
Criterios de exclusión
Los pacientes serán excluidos si cumplen alguno de los siguientes criterios:
Reclutamiento
El médico principal en cada centro participante (DAS: ELHT; DW: LTHTR; CT: UHMBT) revisará las listas semanales de pacientes con cáncer colorrectal durante el período de reclutamiento estimado, del 30 de enero al 31 de diciembre de 2026. El historial médico y los diagnósticos de cáncer serán revisados por el médico principal en cada centro participante para identificar la elegibilidad para el cribado. Los pacientes elegibles serán contactados durante las citas clínicas de rutina con el médico principal y un miembro del equipo de investigación (KLH) y se les brindará la oportunidad de expresar su interés en participar. Se permitirá a los pacientes un período de hasta una semana para decidir sobre la participación en el estudio, durante el cual un miembro del equipo de investigación se pondrá en contacto con ellos por teléfono para obtener su consentimiento verbal. Tras el consentimiento verbal, se proporcionará al paciente información adicional sobre el estudio y, cuando sea necesario, se confirmará la elegibilidad en consulta con el médico principal del proyecto (DAS).
Pre-aleatorización y cribado
Tras el consentimiento verbal, los posibles participantes que cumplan los criterios de edad y diagnóstico se someterán a un cribado detallado por un miembro del equipo de investigación por teléfono (KLH). Todos los cuestionarios de cribado se completarán antes de la evaluación de la línea de base para confirmar la elegibilidad. Los cuestionarios de cribado incluirán el Cuestionario Internacional de Actividad Física (IPAQ) [[29]], el Cuestionario de Preparación para la Actividad Física (PAR-Q+) [[30]], Mini-Cog [[31]] y el Cuestionario del Informante sobre el Deterioro Cognitivo en el Anciano (IQCODE) [[32]]. El IPAQ se utilizará para evaluar los niveles de actividad física de la línea de base y confirmar la ausencia de participación en ejercicios estructurados en los últimos seis meses. El PAR-Q+ se utilizará para determinar si los pacientes pueden realizar ejercicio de forma segura, y se obtendrá autorización médica si es necesario. El IPAQ y el PAR-Q+ se completarán por teléfono. El IQCODE se administrará para detectar el deterioro cognitivo antes de la quimioterapia. El Mini-Cog y el IQCODE se enviarán a través de un enlace a los posibles participantes después de la llamada telefónica. El IQCODE y el Mini-Cog se administrarán para detectar cualquier deterioro cognitivo. El Mini-Cog es una prueba de cribado rápida, de 3 minutos, para el deterioro cognitivo en adultos mayores, que combina un recuerdo de 3 palabras con una prueba de dibujo de un reloj [[31]]. El IQCODE de 16 elementos será completado por el paciente para evaluar los cambios en sus habilidades cognitivas en los últimos 10 años y para identificar el deterioro cognitivo leve antes de la quimioterapia [[32]].
Todos los pacientes elegibles que estén interesados en participar se programarán para una visita en persona para las evaluaciones de la línea de base. En esta visita de evaluación de la línea de base, se obtendrá el consentimiento informado por escrito, se extraerán muestras de sangre, se recogerán datos antropométricos, se medirán la actividad cerebral, la función cognitiva, la prueba de esfuerzo cardiopulmonar y los cuestionarios de calidad de vida relacionada con la cognición (lista).
Aleatorización
Un total de ochenta y seis pacientes con cáncer colorrectal serán asignados utilizando un método de aleatorización en bloques permutados a dos grupos: (1) prehabilitación (n = 43) y (2) atención estándar (sin recibir prehabilitación) (n = 43). Se creará una secuencia de aleatorización generada por ordenador por el Departamento de Estadística de la Salud de la Universidad de Lancaster y se estratificará por sexo, estadio del cáncer y número de ciclos de quimioterapia previstos. La secuencia se proporcionará al equipo de investigación en sobres opacos sellados.
Los participantes elegibles y que hayan dado su consentimiento recibirán un número de identificación único y se les asignará aleatoriamente a uno de los dos grupos: el grupo de prehabilitación basado en el ejercicio y la nutrición, o el grupo de atención estándar, en una proporción de 1:1. La asignación al grupo se revelará solo después de que se hayan completado las evaluaciones iniciales. Para garantizar una asignación adecuada de 1:1, un miembro designado del equipo de investigación revisará el proceso de aleatorización al final del período de reclutamiento. Los detalles de la asignación permanecerán sellados y confidenciales hasta la finalización del estudio. El investigador que administre la intervención de prehabilitación (KLH) conocerá la asignación al grupo; sin embargo, todos los miembros del equipo de investigación, incluidos los clínicos mencionados en este manuscrito, permanecerán ciegos a la asignación del tratamiento. Para mantener el ciego, se indicará a los participantes que no discutan su asignación al grupo o las actividades de la intervención con su equipo de atención directa y que dirijan cualquier consulta relacionada con el estudio al investigador (KLH).
Visitas al hospital
Todos los participantes serán programados para tres visitas para evaluar las medidas de resultado. La visita 1 (evaluación inicial), que tendrá lugar de 3 a 4 semanas antes del inicio de la quimioterapia. La visita 2 se realizará dentro de las 72 horas posteriores al inicio del régimen de quimioterapia, y la visita 3 se realizará de 72 a 96 horas después del final del régimen de quimioterapia.
Seguimiento a los 3 meses
Para minimizar la carga de los desplazamientos, se programará una cita telefónica para los participantes tres meses después del final de su régimen de quimioterapia. Durante esta llamada, se administrará un cuestionario de autoinforme sobre la calidad de vida relacionada con la cognición. Si no se puede programar una cita telefónica, los participantes tendrán la opción de recibir el cuestionario por correo para que lo completen en casa.
Grupo de intervención
Programa de ejercicio.
Se enseñará a los participantes cómo realizar los ejercicios de forma segura en casa. Un especialista cualificado en investigación de ejercicios (KLH) proporcionará educación y pautas sobre el ejercicio a los participantes en el grupo de intervención. Antes de la asignación al grupo de intervención, se prescribirán programas de ejercicio moderados e individualizados basados en los parámetros de la prueba cardiopulmonar (CPET) inicial y una evaluación de la aptitud funcional [[33]]. Estos programas de ejercicio tendrán en cuenta las capacidades físicas de cada participante. La intervención se basará en la Teoría del Comportamiento Planificado [[34],[35]], que postula que la intención de una persona de hacer ejercicio está influenciada por las actitudes, las normas sociales y el control conductual percibido. En el contexto de los pacientes con cáncer colorrectal que reciben quimioterapia, el programa buscará fomentar actitudes positivas hacia el ejercicio comunicando claramente los posibles beneficios para la función física, el bienestar cognitivo y el manejo postratamiento (por ejemplo, la fatiga). Las normas subjetivas se abordarán involucrando a los profesionales de la salud y a la familia/compañeros en la promoción de la aceptabilidad y el valor del ejercicio como parte de la atención de rutina. El control conductual percibido se reforzará a través de la educación sobre las prácticas seguras de ejercicio durante la quimioterapia (por ejemplo, la adaptación a la fatiga o los efectos secundarios gastrointestinales), sesiones personalizadas en el hogar y controles periódicos para aumentar la confianza del participante en su capacidad para mantenerse activo a pesar de los efectos secundarios fluctuantes relacionados con el tratamiento. Al dirigirse a estos determinantes del comportamiento, el programa tiene como objetivo fomentar una participación segura y sostenida en la actividad física a lo largo del curso de la quimioterapia.
El componente de ejercicio del programa de prehabilitación se administrará de forma remota y se supervisará parcialmente de forma semanal por el especialista cualificado en investigación de ejercicios. Incluirá cuatro sesiones semanales (aproximadamente 40 minutos por sesión), que comprenderán ejercicios aeróbicos y de resistencia. Cada sesión incluirá un calentamiento que consistirá en actividad aeróbica al 60% del VO2 máx., ejercicio de resistencia dirigido a los grupos musculares de la parte superior e inferior del cuerpo utilizando bandas de resistencia, seguido de un enfriamiento. Los ejercicios se modificarán mediante progresiones o regresiones en función de las capacidades individuales. Dos sesiones por semana se supervisarán a través de una plataforma de vídeo, y las otras dos se completarán de forma independiente utilizando vídeos pregrabados y un folleto con el programa de ejercicios. Los participantes realizarán las cuatro sesiones por semana, tanto antes como durante la quimioterapia. La tolerancia al ejercicio se desarrollará progresivamente durante las visitas 1 y 2, tras lo cual se mantendrá la frecuencia de las sesiones durante la quimioterapia. Este programa se basó en las aportaciones de pacientes y del público (PPI), incluidos los individuos con cáncer colorrectal y sus cuidadores, que lo consideraron factible.
Intervención nutricional.
En la visita 1, se realizará un análisis de sangre en todos los participantes que incluirá una evaluación nutricional utilizando la Evaluación Subjetiva Global Abreviada (abPG-SGA) [[36]], que recopilará varios marcadores: hemograma completo, urea y electrolitos, glucosa, pruebas de función hepática, magnesio y fosfato, calcio y albúmina, función de coagulación, cobre, zinc, selenio, hierro, ferritina, B12, folato, manganeso, proteína C reactiva y vitamina D. Se recogerán y etiquetarán las muestras antes de enviarlas al laboratorio de patología. Cualquier marcador nutricional anormal será revisado por el dietista del centro como parte de la atención estándar del participante. Los marcadores nutricionales se compararán entre los grupos en los diferentes puntos de tiempo de la recogida. Solo al grupo de intervención se le proporcionará un suplemento multivitamínico oral (cápsulas Forceval, Reino Unido) por el dietista del centro en cada hospital participante. Los suplementos se tomarán diariamente durante un período de 3 a 4 semanas antes de la quimioterapia (entre la visita 1 y la 2) y se continuará durante la quimioterapia (desde la visita 2 a la 3).
Adherencia a la intervención.
La adherencia a la intervención se evaluará utilizando tres métodos: (1) registro de asistencia de las sesiones supervisadas, (2) controles telefónicos cada 1 o 2 semanas y (3) recopilación de datos de acelerómetros que se llevan en la muñeca, Xiaomi Smart Band 9 (Xiaomi, China), para capturar la duración y la intensidad del ejercicio durante las sesiones de ejercicio.
La adherencia a los multivitamínicos se evaluará solicitando a los participantes que devuelvan los recipientes de las cápsulas utilizadas en las visitas 2 y 3.
Grupo de atención estándar (control).
Todos los participantes serán atendidos en el entorno ambulatorio en los momentos que determine el equipo de atención directa de cada participante. Las visitas del estudio no interferirán con el tratamiento contra el cáncer de ningún participante y, en la medida de lo posible, se coordinarán con las citas de oncología de rutina para minimizar la carga de los desplazamientos.
Los participantes del grupo de atención estándar (control) se someterán a evaluaciones en los mismos momentos que el grupo de intervención. En las evaluaciones iniciales (visita 1), recibirán un folleto educativo estándar del Servicio Nacional de Salud (NHS) que describe las pautas de actividad física y nutrición para adultos mayores, en lugar de un programa de ejercicio individualizado.
Se recogerán muestras de sangre nutricionales, y cualquier marcador nutricional anormal, como se describió anteriormente, será revisado por el dietista del centro como parte de la atención estándar. Los participantes del grupo de atención estándar no recibirán suplementos multivitamínicos, que forman parte de la intervención de prehabilitación.
Para controlar la actividad física habitual en los diferentes grupos, se proporcionará a los participantes del grupo estándar (y del grupo de intervención de prehabilitación) un acelerómetro que se lleva en la muñeca (ActiGraph LEAP Ametris, Florida) para que lo usen de forma continua.
Medidas de resultado
Aptitud cardiopulmonar.
Se indicará a los participantes que continúen tomando sus medicamentos habituales, pero se les indicará que eviten la cafeína, el alcohol, el tabaco y el ejercicio extenuante el día de cada visita. Durante las dos horas previas a la prueba, se les pedirá que ayunen, y se les permitirá beber agua. Se requerirá ropa cómoda y calzado adecuado.
La prueba cardiopulmonar (CPET) se realizará utilizando un cicloergómetro, que permitirá una determinación precisa de la carga de trabajo y la evaluación de la relación entre el VO2 y la carga de trabajo. Las mediciones dinámicas incluyen la presión arterial, el intercambio gaseoso, la frecuencia cardíaca, el electrocardiograma (ECG) y la saturación de oxígeno. La medición de estos valores se integrará y se expresará en forma gráfica, a partir de la cual se pueden derivar otros valores (umbral anaeróbico y VO2 máx.). El intercambio gaseoso se medirá utilizando un analizador de gases calibrado, y se realizará un control continuo de la saturación de oxígeno utilizando un pulsioxímetro.
Tras explicar el protocolo, los participantes se someterán a una fase de reposo inicial, seguida de una fase de pedaleo sin resistencia (ciclismo sin carga) y, a continuación, un aumento continuo y uniforme de la carga de trabajo (fase incremental) hasta el agotamiento voluntario, con una duración de aproximadamente 10 ± 2 minutos [[37]]. La cadencia del pedaleo se mantendrá entre 60 y 80 revoluciones por minuto (RPM). Los incrementos de la carga de trabajo se adaptarán individualmente en función de los niveles de aptitud física, con el objetivo de lograr el máximo esfuerzo.
Actividad cerebral y medidas de la función cognitiva.
Se colocará en los participantes un casco de electroencefalografía (EEG) de 32 canales (Smarting Pro, MBrainTrain, Serbia) equipado con hidroelectrodos a base de sal, que medirá la actividad eléctrica del cerebro de los participantes. Los participantes primero completarán una grabación de EEG de reposo de 5 minutos, sin ninguna tarea. La actividad del EEG se utilizará para evaluar la función cerebral, ya que las bandas de frecuencia del EEG son sensibles a las alteraciones, por ejemplo, en la potencia espectral, que están asociadas con los cambios cerebrales relacionados con la quimioterapia. Los datos del EEG también se registrarán durante la batería de pruebas cognitivas (medidas de la función cognitiva) para explorar las asociaciones cerebro-comportamiento, y el análisis posterior se centrará en las oscilaciones de la banda de frecuencia, en particular dentro de las bandas theta (4-7 Hertz (Hz)) y alfa (8-12 Hz) [[38]]. Se calculará la densidad espectral de potencia (PSD) para cuantificar la contribución relativa de cada banda, lo que facilitará la identificación de los patrones de activación neuronal asociados a los subdominios cognitivos, como la función ejecutiva, la atención, la memoria y la velocidad de procesamiento.
La función cognitiva se evaluará objetivamente utilizando el conjunto de herramientas cognitivas del Instituto Nacional de la Salud (NIH) (http://nihtoolbox.org/), que comprende una serie de pruebas adaptativas administradas por un investigador y basadas en ordenador. La característica adaptativa de estas pruebas está diseñada para minimizar los efectos de la práctica y reducir los efectos de suelo y techo. Cada prueba generará una puntuación total, una puntuación compuesta de la función cognitiva, una puntuación compuesta de la cognición fluida y una puntuación compuesta de la cognición cristalizada [[39]]. Se examinarán las puntuaciones estandarizadas por la edad de tres pruebas para evaluar los subdominios relevantes: la función ejecutiva y la atención se evaluarán utilizando la prueba de control inhibitorio de Flanker y la prueba de atención, la memoria se evaluará utilizando la prueba de clasificación de la memoria de trabajo y la velocidad de procesamiento se evaluará utilizando la prueba de dígitos de símbolos orales. Para controlar la posible pérdida de audición que podría confundir el rendimiento de la tarea, se utilizará la prueba de palabras en ruido para diferenciar los déficits auditivos de las alteraciones cognitivas relacionadas con la quimioterapia. Todas las pruebas cognitivas serán administradas por un investigador (KLH), y los participantes utilizarán una tableta digital con soporte de audio. Se espera que cada prueba tarde entre 3 y 7 minutos en completarse. La batería de pruebas propuesta y la duración de la preparación/prueba han sido aprobadas por los asesores de la participación de pacientes y del público (PPI), que la consideran factible y relevante para los objetivos del estudio.
En total, la sesión de EEG y la batería de pruebas cognitivas durarán aproximadamente 50 minutos, incluido el tiempo de preparación y prueba. Se han publicado previamente descripciones detalladas de estas pruebas, y la batería ha sido validada en adultos y normalizada en individuos de edad similar (60-85 años) [[39],[40]].
Medidas cognitivas subjetivas.
La calidad de vida relacionada con la función cognitiva se evaluará mediante el cuestionario Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function (FACT-Cog) [[41]]. Este es un cuestionario estándar específico para el cáncer que se desarrolló para medir de forma subjetiva la función cognitiva y cómo ésta afecta a la calidad de vida, y puede captar de forma más completa el deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia en comparación con el European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) [[12]]. El cuestionario incluye una subescala para el deterioro cognitivo percibido, las habilidades cognitivas percibidas, el impacto en la calidad de vida y los comentarios de otros. Cada elemento se puntuará en una escala de 0 (en absoluto) a 4 (mucho), y algunos elementos tendrán una puntuación inversa. Los cambios en la calidad de vida relacionada con la función cognitiva se medirán en la visita 1 (evaluación inicial) y tres meses después de la finalización de la quimioterapia para determinar si la prehabilitación mitiga el deterioro de la calidad de vida relacionada con la función cognitiva en pacientes con cáncer colorrectal.
Medidas de la actividad física habitual.
Todos los participantes, incluidos los del grupo de atención estándar, tendrán sus niveles de actividad física habitual medidos mediante el dispositivo de actividad, ActiGraph LEAP. Este dispositivo es un acelerómetro triaxial que captura la aceleración corporal a una frecuencia de muestreo de 30 Hz [[42]]. El ActiGraph LEAP se puede llevar en la muñeca, la cintura, el tobillo o el muslo y proporciona una evaluación objetiva de la actividad física con una excelente fiabilidad, demostrada por un coeficiente de correlación intraclase de ≥ 0,93 para la magnitud vectorial [[43]]. Los participantes llevarán el dispositivo en la muñeca no dominante durante siete días consecutivos durante tres períodos distintos: la primera semana de prehabilitación antes de la quimioterapia, la primera semana de quimioterapia y la semana anterior al último ciclo de quimioterapia. Los datos se procesarán utilizando el software ActiLife, y se derivarán los recuentos de pasos utilizando el algoritmo Freedson y se extraerán en intervalos de 10 segundos [[42]]. Los datos se exportarán a una hoja de cálculo de Microsoft Excel. El dispositivo proporcionará medidas del movimiento total, la actividad física moderada a vigorosa (minutos), el tiempo no sedentario (minutos) y el recuento de pasos (pasos por día) durante cada período de 7 días. Los datos de estas medidas se transferirán directamente desde el dispositivo cuando los participantes regresen a su centro hospitalario participante. Las medidas de la actividad física habitual obtenidas de este dispositivo se utilizarán para comparar los grupos de prehabilitación y atención estándar.
Grupo de prehabilitación: El grupo de prehabilitación utilizará la Xiaomi Smart Band 9 para controlar la actividad durante el programa de ejercicios (tanto supervisado como no supervisado) y las actividades de la vida diaria. Este dispositivo que se lleva en la muñeca incluye un acelerómetro, un giroscopio, un sensor de movimiento de seis ejes, un sensor de frecuencia cardíaca (fotopletismografía, PPG) y un sensor de oxígeno en sangre [[44]]. Los participantes llevarán el dispositivo en su mano dominante durante toda la intervención. Proporciona una cuantificación objetiva de la actividad diaria total a través del recuento de pasos (pasos por día), la distancia (metros), el tiempo de estar de pie (minutos) y el tiempo dedicado a actividades de intensidad moderada a alta (minutos) [[45]].
Los dispositivos Xiaomi se conectarán a través de Bluetooth con la aplicación Mi Fitness (Xiaomi, China). La recopilación de datos se sincronizará con la aplicación, que puede exportar de forma remota las medidas cada dos semanas como archivos CSV accesibles exclusivamente para el equipo de investigación [[45]]. La aplicación permite que los datos se transmitan a la nube del dispositivo. El investigador principal proporcionará indicaciones durante las sesiones supervisadas y las llamadas de seguimiento para fomentar el uso del dispositivo. Si los participantes experimentan irritación de la piel debido a las correas de silicona, éstas pueden reemplazarse por correas de nailon. Cualquier día que contenga valores nulos se tratará como si no se hubiera utilizado el dispositivo o como un fallo del mismo. El dispositivo se recogerá en la visita final (visita 3).
Medidas biológicas.
Se espera que el ejercicio crónico aumente los niveles de BDNF, que tiene propiedades neurotróficas y neuroprotectoras y puede contribuir a la mejora de la función cognitiva. El BDNF y el VEGF se cuantificarán a partir del suero sanguíneo utilizando un ensayo inmunoenzimático (ELISA). Un miembro del equipo de investigación supervisará todas las visitas iniciales y será responsable de recoger y etiquetar las muestras de sangre antes de entregarlas al laboratorio de patología. Se extraerá sangre de la vena antecubital en un tubo S-Monovette Z de 7,5 ml que contenga un activador de coagulación (Sarstedt, Nümbrecht, Alemania). Las muestras se dejarán coagular a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la centrifugación a 2000 RCF durante 10 minutos. El sobrenadante del suero se dividirá en volúmenes de 0,5 ml y se almacenará a -80 °C en el plazo de una hora después de la recogida. Las muestras de sangre se utilizarán para la determinación de las concentraciones de BDNF y VEGF. Para controlar la variación diurna, todas las muestras de sangre se recogerán a la misma hora durante cada visita (± 2 horas).
Medidas demográficas, antropométricas y clínicas.
Se recopilará información demográfica al inicio. Esto incluirá la edad, el sexo, la etnia, el nivel educativo, el estado civil y el nivel socioeconómico. Las medidas antropométricas, como la altura y la masa corporal, se medirán en cada visita al estudio utilizando un estadiómetro calibrado y una báscula digital, respectivamente. Se pedirá a los participantes que se quiten los zapatos y se pongan ropa ligera para garantizar la precisión. El índice de masa corporal (IMC) se calculará utilizando la fórmula estándar (masa corporal en kilogramos dividida por la altura en metros al cuadrado; kg/m2) y se utilizará como indicador de la composición corporal general. Además, se obtendrá un inventario completo de los medicamentos para tener en cuenta los posibles efectos confusos sobre la función cognitiva y los biomarcadores neurotróficos. Se extraerá información clínica relevante de los registros médicos de los pacientes para caracterizar el diagnóstico y el historial de tratamiento del cáncer. Esto incluirá la fecha del diagnóstico de cáncer colorrectal, el estadio del cáncer en el momento del diagnóstico (según la clasificación tumor, ganglio, metástasis (TNM) o la estadificación clínica) y los detalles de los tratamientos contra el cáncer recibidos hasta la fecha, incluidos los regímenes de quimioterapia y otros tratamientos contra el cáncer (por ejemplo, cirugía y radioterapia), cuando corresponda.
Gestión y seguimiento de los datos
Todos los datos recopilados en este estudio se registrarán en un registro de casos electrónicos y se realizarán un seguimiento a través de EDGE, un sistema de gestión de proyectos local para informar sobre los detalles del estudio y el reclutamiento, que está conectado al Sistema Central de Gestión de Proyectos (CPMS) a nivel nacional. Se establecerá un comité de dirección del ensayo, que incluirá a los miembros del equipo de investigación, académicos independientes y un asesor de participación de pacientes y del público. Un representante del patrocinador también asistirá a las reuniones para garantizar la supervisión. El comité se reunirá trimestralmente. El comité supervisará de forma independiente el progreso del estudio, el cumplimiento del protocolo, la ética y las normas. Asesorará sobre los desafíos operativos, la seguridad de los participantes, la integridad de los datos y la ejecución general del estudio, y escalará los problemas al patrocinador o al financiador cuando sea necesario. Un individuo externo autorizado supervisará el seguimiento de los datos, garantizando la calidad, la seguridad y el cumplimiento. Este individuo realizará análisis intermedios y recomendará cambios en el protocolo o la finalización del ensayo, si es necesario.
Tamaño de la muestra
Los análisis planificados tendrán como objetivo determinar si: (1) la prehabilitación promueve una mejora de la salud cerebral en pacientes con cáncer colorrectal antes de iniciar la quimioterapia; (2) la prehabilitación protege contra la disfunción cognitiva y neural, para establecer si la prehabilitación puede reducir los efectos negativos sobre el cerebro después de la quimioterapia; y (3) los cambios en la salud cerebral después de la prehabilitación conducen a una mejor calidad de vida relacionada con la función cognitiva tres meses después de la finalización de la quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal en comparación con la atención estándar.
El tamaño de la muestra se calculará utilizando G*Power para modelos mixtos de medidas repetidas, con el objetivo de un tamaño del efecto medio (f = 0,25), una potencia de 0,80 y un alfa de 0,01. Se requerirán un mínimo de 34 participantes por grupo para lograr una potencia adecuada. Para tener en cuenta una tasa de abandono prevista del 20%, se reclutarán 43 participantes por grupo.
Análisis estadístico
La comparabilidad inicial entre los grupos aleatorizados se evaluará de forma descriptiva, sin pruebas estadísticas inferenciales, de acuerdo con las directrices CONSORT para los ensayos aleatorizados [[46]]. Las características iniciales incluirán las siguientes variables:
Se utilizarán estadísticas descriptivas para resumir estas variables: medias y desviaciones estándar para las variables continuas distribuidas normalmente, medianas y rangos intercuartílicos para las variables no distribuidas normalmente y frecuencias con porcentajes para las variables categóricas. No se realizarán comparaciones estadísticas con los datos iniciales, en línea con las mejores prácticas para la presentación de informes en ensayos controlados aleatorios.
El flujo de participantes a través de cada etapa del estudio (inscripción, asignación, seguimiento y análisis) se representará en un diagrama de flujo CONSORT. Esto detallará el número de participantes evaluados para determinar su elegibilidad, excluidos (con las razones), aleatorizados, que recibieron la intervención asignada, que se perdieron en el seguimiento e incluidos en el análisis final. Se documentarán y se informarán las razones de la exclusión o el abandono, cuando estén disponibles.
Resultados primarios (qué resultados se medirán, cuándo y cómo)
El objetivo primario es determinar si la prehabilitación promueve una mejora de la salud cerebral en pacientes con cáncer colorrectal antes de iniciar la quimioterapia. Se realizará un análisis de covarianza mixto (ANCOVA) con el Grupo (prehabilitación frente a control) como factor entre sujetos y el Tiempo (Visita de estudio 1, Visita de estudio 2) como factor dentro de los sujetos, con los resultados fisiológicos como variables dependientes. La estadificación del cáncer se incluirá como covariable. El umbral de significación se ajustará para tener en cuenta las comparaciones múltiples. Además, para determinar si la prehabilitación protege contra la disfunción cognitiva y neural, se realizará un ANCOVA mixto con el Grupo (prehabilitación frente a control) como factor entre sujetos y el Tiempo (Visita de estudio 1, Visita de estudio 3) como factor dentro de los sujetos, con las proporciones espectrales del EEG y los resultados cognitivos como variables dependientes. La estadificación del cáncer y el número de ciclos de quimioterapia se incluirán como covariables. El umbral de significación se ajustará para las pruebas múltiples.
Resultados secundarios
El objetivo secundario es determinar si los cambios en la salud cerebral después de la prehabilitación conducen a mejoras en la calidad de vida tres meses después de la finalización de la quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal. Se realizará un ANCOVA mixto con el Grupo (prehabilitación frente a control) como factor entre sujetos y el Tiempo (Visita de estudio 1, tres meses de seguimiento después de la finalización de la quimioterapia) como factor dentro de los sujetos, con las puntuaciones de calidad de vida en el FACT-Cog como variable dependiente. La estadificación del cáncer y el número de ciclos de quimioterapia se incluirán como covariables.
Consideraciones sobre el diseño del estudio
La investigación sobre el impacto de la prehabilitación en la función cognitiva en pacientes con cáncer colorrectal es limitada, y la mayoría de los estudios existentes se han realizado en otras cohortes de pacientes con cáncer que reciben quimioterapia o en intervenciones post-quimioterapia dirigidas a la alteración cognitiva. Por ejemplo, esto incluye estudios en pacientes con cáncer de próstata [[47]], cáncer de mama [[47],[48]] y poblaciones mixtas de pacientes con cáncer [[49],[50]]. Sin embargo, estos hallazgos podrían no ser directamente transferibles al cáncer colorrectal, especialmente dada la influencia de la edad en las trayectorias cognitivas. El declive cognitivo relacionado con la edad es un proceso normal que varía sustancialmente entre los individuos [[51]]; sin embargo, la alteración cognitiva leve es la etapa intermedia entre los cambios cognitivos del envejecimiento normal y los de la demencia, y las personas con alteración cognitiva leve tienen un mayor riesgo de demencia (10-15% por año) [[52]]. Por lo tanto, se excluirá a aquellos que se identifiquen con alteración cognitiva (no relacionada con el tratamiento del cáncer) mediante el IQCODE. Además, se debe tener en cuenta la posibilidad de que los participantes tengan alteraciones auditivas. Para controlar la posible pérdida de audición que podría afectar el rendimiento de las tareas de la batería de pruebas cognitivas, se utilizará la prueba de discriminación de palabras en ruido [[53]] para diferenciar los déficits auditivos de la alteración cognitiva relacionada con la quimioterapia. En relación con la batería de pruebas cognitivas, se consideró el uso del NIH Toolbox para que fuera comparable con otros estudios sobre el cáncer [[48]].
Este estudio incorporará la grabación de la actividad cerebral basada en EEG junto con la batería de pruebas cognitivas que utiliza el NIH Toolbox. Si bien no se pueden integrar los disparadores de eventos entre el sistema EEG y el toolbox, ya que la plataforma no admite la sincronización de disparadores externos, esta limitación se abordará centrándose en las oscilaciones de la banda de frecuencia registradas durante la batería de pruebas cognitivas a lo largo del tiempo [[54]]. Aunque otros estudios sobre el cáncer han empleado matrices de presentación diseñadas a medida para alinear las respuestas del EEG con eventos cognitivos específicos [[55]], el diseño actual prioriza la viabilidad y los resultados cognitivos estandarizados. Además, se seleccionó el NIH Toolbox para permitir la comparación con los datos de la población normativa, dada la ausencia de un grupo de control sano (no con cáncer) emparejado. Este enfoque respaldará la interpretación de la función cognitiva en pacientes con cáncer colorrectal al comparar los resultados con normas estandarizadas y ajustadas por la edad. A pesar de la imposibilidad de establecer potenciales relacionados con eventos precisos, los registros de EEG durante la batería de pruebas cognitivas proporcionarán información valiosa sobre la actividad cerebral relacionada con la tarea. Específicamente, el análisis se centrará en la dinámica oscilatoria que se sabe que refleja los procesos cognitivos. La inclusión del EEG durante la batería de pruebas cognitivas, en lugar de de forma aislada, ofrecerá una representación más ecológica del compromiso neuronal durante el rendimiento de la tarea.
El cumplimiento del programa de ejercicios durante el período de prehabilitación, que abarca el período anterior y durante la quimioterapia, se controlará mediante los acelerómetros que se llevan en la muñeca (Xiaomi Smart Band 9). El dispositivo se seleccionó por su capacidad para capturar datos de aceleración brutos continuos, lo que permite un control objetivo de la actividad física durante diferentes duraciones de la intervención sin imponer a los participantes la necesidad de interactuar con el reloj para registrar y cargar los datos. Este control continuo complementará la asistencia a las sesiones supervisadas, junto con las sesiones no supervisadas, lo que respaldará la evaluación del cumplimiento tanto de las sesiones en el hogar. La extracción de datos de actividad puede proporcionar cierta indicación del cumplimiento de los participantes con las sesiones de ejercicio y la actividad física habitual, lo que puede ayudar a respaldar las llamadas telefónicas frecuentes, con el fin de optimizar la participación en la intervención.
Consideraciones sobre la recopilación y gestión de datos
Los datos se recopilarán de una nueva cohorte de pacientes con cáncer colorrectal en estadio II y III en cuatro momentos: tres visitas al hospital y un seguimiento de tres meses. Se estima que la recopilación de datos de las visitas al hospital se completará el 26 de mayo de 2027, y la recopilación de datos del seguimiento de tres meses se completará el 26 de septiembre de 2027. Se utilizarán procedimientos estandarizados en todos los ámbitos de la recopilación de datos para garantizar la coherencia y la calidad de los datos. Los datos se almacenarán de forma segura en el sistema en la nube encriptado de la Universidad de Lancaster, con copias de seguridad automáticas y acceso restringido a los miembros autorizados del equipo de investigación que utilicen ordenadores y dispositivos aprobados por la universidad.
Los planes de gestión de datos seguirán las políticas institucionales, utilizando formatos de archivo estándar para garantizar la compatibilidad. Se desarrollarán estándares de metadatos y diccionarios de datos para describir las variables, los formatos, los métodos de recopilación y los esquemas de codificación. Toda la documentación seguirá las mejores prácticas para respaldar la transparencia y la reproducibilidad.
Se informará a los participantes que sus datos se utilizarán únicamente para este estudio y que no se compartirán externamente. Los materiales de consentimiento indicarán claramente que no se realizará ningún uso secundario de los datos. Todo el manejo de datos cumplirá con las regulaciones de protección de datos y la política de la universidad, y el acceso se limitará al equipo de investigación.
Aprobación ética
La aprobación regulatoria para este estudio fue otorgada por la Health Research Authority (HRA) el 17 de diciembre de 2025 (Referencia del REC: 25/EM/0250). El protocolo de investigación se pre-registró en ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/), y el número NCT es NCT07341217. La versión actual del protocolo es 1.0. El ensayo está patrocinado por la Universidad de Lancaster. Todas las pruebas se ajustarán a la Declaración de Helsinki y a las Buenas Prácticas Clínicas.
Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de las pruebas iniciales por el investigador principal (KLH) en el estudio. Se proporcionará a los participantes la información de contacto de los responsables institucionales de la Universidad de Lancaster y de los centros participantes en la hoja informativa del participante en caso de que tengan alguna inquietud sobre el estudio. Cualquier modificación posterior del protocolo se presentará para su aprobación al Comité de Ética de la Investigación de East Midlands (Derby). El patrocinador, la Universidad de Lancaster, es responsable de autorizar la modificación y completar la declaración. Si un participante revela información que indica un riesgo para sí mismo o para los demás, se seguirán los procedimientos de protección de la NHS (sistema de atención médica financiado con fondos públicos del Reino Unido) de acuerdo con las directrices de la NHS e institucionales. El investigador principal (CJG) o el patrocinador son responsables de informar sobre los eventos adversos graves al Comité de Ética de la Investigación de East Midlands (Derby) que emitió una opinión ética favorable para el estudio. Los informes deben presentarse utilizando el formulario de informe de seguridad de la HRA (https://www.hra.nhs.uk).
Consideraciones de seguridad
La CPET conlleva un pequeño, pero reconocido, riesgo de eventos adversos, como arritmias de esfuerzo, eventos cardíacos o síncope [[56]]. Para minimizar estos riesgos, los participantes se someterán a una evaluación previa utilizando el PAR-Q+ [[30]]. Cuando sea necesario, se obtendrá la autorización médica antes de la participación. Se puede realizar un electrocardiograma (ECG) en reposo antes de la prueba de esfuerzo. Toda la CPET será supervisada por personal con certificación de primeros auxilios vigente. Se dispondrá de acceso a personal médico y un plan de respuesta de emergencia en cada centro participante. Se realizará una evaluación del movimiento funcional antes de la prueba para reducir el riesgo de lesiones musculoesqueléticas, y se implementará un protocolo de ejercicio graduado con períodos de calentamiento y enfriamiento adecuados [[57]].
Los registros de EEG implican un riesgo mínimo. Sin embargo, los participantes pueden experimentar irritación localizada de la piel o reacciones alérgicas a las toallitas desinfectantes utilizadas para limpiar la frente antes de colocar el casco de EEG. Dado que los pacientes con cáncer colorrectal pueden tener una mayor sensibilidad de la piel después de la quimioterapia, el procedimiento se realizará utilizando un casco hidro-link ajustado en condiciones estériles. Si bien los datos de EEG no se analizarán en tiempo real y no tendrán valor diagnóstico, cualquier hallazgo incidental que sugiera anomalías clínicamente relevantes se informará al médico de cabecera y al equipo de atención directa del participante, siguiendo el protocolo estándar y con el consentimiento del participante.
La batería de pruebas cognitivas y las evaluaciones físicas pueden causar fatiga mental leve, frustración o malestar emocional. El protocolo se administrará prestando mucha atención al bienestar del participante, y las evaluaciones no interferirán ni alterarán la calidad de la atención recibida durante el tratamiento del cáncer. Se aconsejará a los participantes que se pongan en contacto con el equipo de investigación si surgen síntomas adversos durante o después de la participación.
La venopunción para la extracción de muestras de sangre para evaluar los biomarcadores neurotróficos conlleva riesgos menores, como hematomas, infección o síncope vasovagal. Estos procedimientos serán realizados por un profesional de la salud capacitado utilizando técnicas asépticas. La atención post-procedimiento incluirá la aplicación de presión en el sitio de la punción y la supervisión de cualquier respuesta adversa.
La seguridad durante las sesiones de ejercicio en el hogar se priorizará a través de varias medidas de precaución. Se indicará a los participantes que tengan a un familiar o amigo presente en el hogar durante cada sesión de ejercicio para brindar apoyo inmediato si es necesario. Antes de comenzar el componente en el hogar, los participantes recibirán instrucciones estructuradas sobre cómo realizar cada ejercicio de forma segura, con especial énfasis en la postura, la intensidad y el ritmo. También se proporcionará información sobre cómo reconocer los síntomas relacionados con la quimioterapia, como diarrea, fatiga o mareos, que pueden requerir la modificación o la interrupción temporal del ejercicio. Se aconsejará a los participantes que se abstengan de hacer ejercicio durante los episodios de síntomas agudos relacionados con el tratamiento (por ejemplo, si no recibieron quimioterapia esa semana debido a un bajo recuento de células sanguíneas) para proteger su bienestar. Se proporcionará un control y un apoyo continuos para reforzar las prácticas seguras y garantizar el cumplimiento de las recomendaciones de ejercicio individualizadas.
En relación con el uso de multivitamínicos (Forceval), el investigador principal durante el proceso de selección excluirá a los participantes con cualquier contraindicación para tomar estos multivitamínicos, que pueden indicarse mediante marcadores y el historial médico en los registros médicos del paciente. Los análisis de sangre de rutina realizados como parte de la atención estándar proporcionarán un control adicional de posibles cambios adversos. El multivitamínico utilizado será dispensado y registrado por el hospital participante, lo que garantizará que el equipo de atención directa (oncólogos, enfermeras de oncología e investigadores principales) esté al tanto de la suplementación. El conocimiento del uso de multivitamínicos junto con los resultados del análisis de sangre puede ayudar al equipo de atención directa a identificar posibles problemas y determinar si se necesitan medidas adicionales. La participación puede interrumpirse si está clínicamente indicado para salvaguardar el bienestar del paciente.
Las medidas de preselección incluirán el IQCODE y el Mini-Cog [[31],[32]]. Este cuestionario se utilizará para evaluar la elegibilidad, pero también para indicar una posible alteración cognitiva. Si las respuestas indican una alteración cognitiva significativa, se aconsejará al participante que consulte a su médico de cabecera o al equipo de atención directa. El equipo de estudio no proporcionará diagnósticos clínicos.
Participación del paciente y del público
Seis asesores, tanto pacientes como miembros del público, incluyendo cuatro personas con experiencia personal en el cáncer colorrectal (incluyendo quimioterapia y dificultades cognitivas como el "quimiocerebro") y dos cuidadores de personas que se someten a quimioterapia, participarán en todas las etapas del estudio. Estos asesores aportan información valiosa sobre la experiencia del paciente y del cuidador, apoyando el desarrollo de una intervención centrada en el paciente y el diseño del estudio [[58]]. La participación inicial se centró en proporcionar información para el protocolo del estudio, incluyendo la revisión de todos los materiales dirigidos al paciente (hoja de información para el participante y formularios de consentimiento). Los asesores comentaron sobre la viabilidad, aceptabilidad y accesibilidad de las pruebas del estudio, como las medidas de la función cognitiva. Se invitó a los asesores a un taller para comprender el uso del EEG y la batería de pruebas de función cognitiva, y pudieron proporcionar comentarios sobre el protocolo de las pruebas. Se consultará a los asesores del público sobre la interpretación de los resultados y el desarrollo de estrategias de difusión, incluyendo el informe final y la comunicación de los resultados en formatos apropiados para diversos públicos.
Resumen del diseño del estudio
El proyecto "Chemo Brain Prehab" investigará cómo la prehabilitación, administrada antes y durante la quimioterapia, afecta la actividad cerebral, la función cognitiva, los factores neurotróficos, la condición cardiopulmonar y la calidad de vida relacionada con la cognición, tres meses después del tratamiento en pacientes con cáncer colorrectal. Ochenta y seis pacientes serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos: (1) un programa de prehabilitación con ejercicio individualizado y suplementación nutricional, o (2) atención estándar (grupo control). Los pacientes de ambos grupos recibirán quimioterapia como parte de la atención estándar. Se incluye una figura SPIRIT para el calendario de inclusión, intervención y evaluación como Fig. 1.
Objetivo del estudio
Este estudio tiene como objetivo determinar si la prehabilitación mejora la salud en pacientes con cáncer colorrectal, mitiga la disfunción relativa y neural asociada a la quimioterapia, y si estos cambios están asociados con una mejora de la calidad de vida tres meses después de la quimioterapia. Los objetivos del estudio son evaluar si la prehabilitación mejoró la salud cerebral antes de la quimioterapia mediante la medición de marcadores fisiológicos basados en sangre de neuroplasticidad, y si la prehabilitación modera los efectos neurotóxicos de la quimioterapia mediante la evaluación de los cambios en la actividad cerebral y la función cognitiva antes y después de la quimioterapia. Además, el estudio examinará si la prehabilitación mejoró la calidad de vida relacionada con la cognición mediante el seguimiento de los cambios desde el inicio hasta los tres meses después de la quimioterapia. La Fig. 2 muestra una visión general de los objetivos y métodos del estudio.
Lugar de realización del estudio
El estudio se llevará a cabo en Lancashire y el sur de Cumbria, en East Lancashire Teaching Hospitals NHS Trust (ELTH), Lancashire Teaching Hospitals NHS Trust (LTHTR) y University Hospitals Morecambe Bay Trust (UHMBT). Estos centros permitirán reclutar pacientes con cáncer colorrectal de 33 unidades de atención prioritaria en toda la región [[27]], con una atención específica en áreas con los niveles más altos de privación socioeconómica y los peores resultados de salud, lo cual es fundamental para garantizar la equidad en la atención de la prehabilitación [[28]].
Criterios de elegibilidad
El diagnóstico de cáncer colorrectal se realiza mediante colonoscopia y se confirma histológicamente mediante biopsia para confirmar la estadificación de etapa II o III del cáncer colorrectal. La práctica estándar es estadificar a todos los pacientes para detectar enfermedad metastásica a distancia. En aquellos con cáncer de recto, la estadificación tumoral local se realiza mediante resonancia magnética o ecografía transrectal si la resonancia magnética está contraindicada.
Criterios de inclusión
Los pacientes serán incluidos si cumplen todos los siguientes criterios:
El estudio reclutará un número igual de pacientes masculinos y femeninos con cáncer colorrectal para permitir comparaciones basadas en el sexo y mejorar la validez ecológica.
Criterios de exclusión
Los pacientes serán excluidos si cumplen alguno de los siguientes criterios:
Reclutamiento
El médico principal en cada centro participante (DAS: ELHT; DW: LTHTR; CT: UHMBT) revisará las listas semanales de pacientes con cáncer colorrectal durante el período de reclutamiento estimado, del 30 de enero al 31 de diciembre de 2026. El historial médico y los diagnósticos de cáncer serán revisados por el médico principal en cada centro participante para identificar la elegibilidad para el cribado. Se contactará a los pacientes elegibles durante las citas clínicas de rutina con el médico principal y un miembro del equipo de investigación (KLH) y se les proporcionará la oportunidad de expresar su interés en participar. Se permitirá a los pacientes un período de hasta una semana para decidir sobre su participación en el estudio, durante el cual un miembro del equipo de investigación se pondrá en contacto con ellos por teléfono para obtener su consentimiento verbal. Tras el consentimiento verbal, se proporcionará al paciente información adicional sobre el estudio y, cuando sea necesario, se confirmará la elegibilidad en consulta con el médico principal del proyecto (DAS).
Pre-aleatorización y cribado
Tras el consentimiento verbal, los posibles participantes que cumplan los criterios de edad y diagnóstico se someterán a un cribado detallado por un miembro del equipo de investigación por teléfono (KLH). Todos los cuestionarios de cribado se completarán antes de la evaluación inicial para confirmar la elegibilidad. Los cuestionarios de cribado incluirán el Cuestionario Internacional de Actividad Física (IPAQ) [[29]], el Cuestionario de Preparación para la Actividad Física (PAR-Q+) [[30]], Mini-Cog [[31]] y el Cuestionario del Informante sobre el Deterioro Cognitivo en el Anciano (IQCODE) [[32]]. El IPAQ se utilizará para evaluar los niveles de actividad física de referencia y confirmar la ausencia de participación en ejercicio estructurado en los últimos seis meses. El PAR-Q+ se utilizará para determinar si los pacientes pueden realizar ejercicio de forma segura, y se obtendrá autorización médica si es necesario. El IPAQ y el PAR-Q+ se completarán por teléfono. El IQCODE se administrará para detectar un deterioro cognitivo antes de la quimioterapia. El Mini-Cog y el IQCODE se enviarán a través de un enlace a los posibles participantes después de la llamada telefónica. El IQCODE y el Mini-Cog se administrarán para detectar cualquier deterioro cognitivo. El Mini-Cog es una prueba de cribado rápida, de 3 minutos, para el deterioro cognitivo en adultos mayores, que combina un recuerdo de 3 palabras con una prueba de dibujo de un reloj [[31]]. El IQCODE de 16 elementos se completará por el paciente para evaluar los cambios en sus capacidades cognitivas en los últimos 10 años y para identificar un deterioro cognitivo leve antes de la quimioterapia [[32]].
Todos los pacientes elegibles que estén interesados en participar se programarán para una visita en persona para las evaluaciones iniciales. En esta visita de evaluación inicial, se obtendrá el consentimiento informado por escrito, se extraerán muestras de sangre, se registrarán datos antropométricos, se evaluará la actividad cerebral, la función cognitiva, la prueba cardiopulmonar (CPET) y se recopilarán los cuestionarios sobre la calidad de vida relacionada con la cognición (lista).
Aleatorización
Un total de ochenta y seis pacientes con cáncer colorrectal serán asignados mediante un método de aleatorización en bloques permutados a dos grupos: (1) prehabilitación (n = 43) y (2) atención estándar (sin recibir prehabilitación) (n = 43). El departamento de estadística de la salud de la Universidad de Lancaster creará una secuencia de aleatorización generada por ordenador y la estratificará por sexo, estadio del cáncer y número de ciclos de quimioterapia planificados. La secuencia se proporcionará al equipo de investigación en sobres opacos sellados.
Los participantes elegibles y que hayan dado su consentimiento recibirán un número de identificación de participante único y serán asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 al grupo de ejercicio y nutrición para la prehabilitación o al grupo de atención estándar. La asignación del grupo se revelará solo después de que se hayan completado las evaluaciones iniciales. Para garantizar una asignación adecuada de 1:1, un miembro designado del equipo de investigación revisará el proceso de aleatorización al final del período de reclutamiento. Los detalles de la asignación permanecerán sellados y confidenciales hasta la finalización del estudio. El investigador que administre la intervención de prehabilitación (KLH) conocerá la asignación del grupo; sin embargo, todos los miembros del equipo de investigación, incluidos los médicos mencionados en este manuscrito, permanecerán ciegos a la asignación del tratamiento. Para mantener el cegamiento, se indicará a los participantes que no discutan la asignación de su grupo o las actividades de la intervención con su equipo de atención directa y que dirijan cualquier consulta relacionada con el estudio al investigador (KLH).
Visitas al hospital
Se programará a todos los participantes para tres visitas para evaluar las medidas de resultado. La visita 1 (evaluación inicial), que tendrá lugar de 3 a 4 semanas antes del inicio de la quimioterapia. La visita 2 tendrá lugar en un plazo de 72 horas antes del inicio del régimen de quimioterapia y la visita 3 tendrá lugar de 72 a 96 horas después del final del régimen de quimioterapia.
Seguimiento a los 3 meses
Para minimizar la carga de los desplazamientos, se programará a los participantes para una cita telefónica tres meses después del final de su régimen de quimioterapia. Durante esta llamada, se administrará un cuestionario de autoinforme sobre la calidad de vida relacionada con la cognición. Si no se puede programar una cita telefónica, los participantes tendrán la opción de recibir el cuestionario por correo para completarlo en casa.
Grupo de intervención
Programa de ejercicio.
Se enseñará a los participantes cómo realizar los ejercicios de forma segura en casa. Un investigador especializado en ejercicio cualificado (KLH) proporcionará educación y prescripción de ejercicios a los participantes en el grupo de intervención. Antes de la asignación al grupo de intervención, se prescribirán programas de ejercicio moderado individualizados basados en los parámetros de la CPET de referencia y una evaluación de la aptitud funcional [[33]]. Estos programas de ejercicio tendrán en cuenta las capacidades físicas de cada participante. La intervención se basará en la Teoría del Comportamiento Planificado [[34],[35]], que postula que la intención de una persona de hacer ejercicio está influenciada por las actitudes, las normas sociales y el control conductual percibido. En el contexto de los pacientes con cáncer colorrectal que reciben quimioterapia, el programa buscará fomentar actitudes positivas hacia el ejercicio comunicando claramente los posibles beneficios para la función física, el bienestar cognitivo y el manejo postratamiento (por ejemplo, la fatiga). Las normas subjetivas se abordarán involucrando a los profesionales de la salud y a la familia/pares en la promoción de la aceptabilidad y el valor del ejercicio como parte de la atención de rutina. El control conductual percibido se reforzará mediante la educación sobre las prácticas seguras de ejercicio durante la quimioterapia (por ejemplo, la adaptación a la fatiga o a los efectos secundarios gastrointestinales), las sesiones personalizadas en el hogar y las comprobaciones periódicas para aumentar la confianza del participante en su capacidad para mantenerse activo a pesar de las fluctuaciones de los efectos secundarios relacionados con el tratamiento. Al dirigirse a estos determinantes del comportamiento, el programa tiene como objetivo fomentar un compromiso seguro y sostenido con la actividad física a lo largo del curso de la quimioterapia.
El componente de ejercicio del programa de prehabilitación se administrará de forma remota y con supervisión parcial semanal por parte del especialista cualificado en investigación sobre el ejercicio. Incluirá cuatro sesiones semanales (aproximadamente 40 minutos por sesión), que comprenderán ejercicios aeróbicos y de resistencia. Cada sesión incluirá un calentamiento que consistirá en actividad aeróbica al 60% del V O2 máx., ejercicio de resistencia dirigido a los grupos musculares de la parte superior e inferior del cuerpo utilizando bandas de resistencia, seguido de un enfriamiento. Los ejercicios se modificarán mediante progresiones o regresiones en función de las capacidades individuales. Dos sesiones por semana se supervisarán a través de una plataforma de vídeo, y las otras dos se realizarán de forma independiente utilizando vídeos pregrabados y un folleto con el programa de ejercicios. Los participantes realizarán las cuatro sesiones por semana, tanto antes como durante la quimioterapia. La tolerancia al ejercicio se desarrollará progresivamente durante las visitas 1 y 2, tras lo cual se mantendrá la frecuencia de las sesiones durante toda la quimioterapia. Este programa se diseñó teniendo en cuenta las opiniones de los pacientes y del público (PPI), incluidos los individuos con cáncer colorrectal y sus cuidadores, quienes lo consideraron factible.
Intervención nutricional.
En la visita 1, se realizará a todos los participantes un análisis de sangre que incluirá una evaluación nutricional mediante la Evaluación Subjetiva Global Abreviada (abPG-SGA) [[36]], que recopilará varios marcadores: hemograma completo, urea y electrolitos, glucosa, pruebas de función hepática, magnesio y fosfato, calcio y albúmina, función de coagulación, cobre, zinc, selenio, hierro, ferritina, B12, folato, manganeso, proteína C reactiva y vitamina D. Se recogerán y etiquetarán las muestras antes de enviarlas al laboratorio de patología. Cualquier marcador nutricional anormal será revisado por el dietista del centro como parte de la atención estándar del participante. Se compararán los marcadores nutricionales entre los grupos en los diferentes momentos de la recogida de muestras. Solo al grupo de intervención se le proporcionará un suplemento multivitamínico oral (cápsulas Forceval, Reino Unido) por parte del dietista del centro en cada hospital participante. Los suplementos se tomarán diariamente durante un período de 3 a 4 semanas antes de la quimioterapia (entre la visita 1 y la 2) y se continuará durante toda la quimioterapia (desde la visita 2 hasta la 3).
Cumplimiento de la intervención.
El cumplimiento de la intervención se evaluará mediante tres métodos: (1) registro de asistencia de las sesiones supervisadas, (2) llamadas telefónicas de seguimiento cada 1 o 2 semanas y (3) recopilación de datos de acelerómetros de muñeca, Xiaomi Smart Band 9 (Xiaomi, China), para registrar la duración e intensidad del ejercicio durante las sesiones de ejercicio.
El cumplimiento de la suplementación multivitamínica se evaluará solicitando a los participantes que devuelvan los recipientes de las cápsulas utilizadas en las visitas 2 y 3.
Grupo de atención estándar (control).
Todos los participantes serán atendidos en el entorno ambulatorio en los momentos que determine el equipo de atención directa de cada participante. Las visitas de estudio no interferirán con el tratamiento contra el cáncer de ningún participante y, en la medida de lo posible, se coordinarán con las citas de oncología de rutina para minimizar la carga de los desplazamientos.
Los participantes del grupo de atención estándar (control) se someterán a evaluaciones en los mismos momentos que el grupo de intervención. En las evaluaciones iniciales (visita 1), recibirán un folleto educativo estándar del Servicio Nacional de Salud (NHS) que describe las pautas de actividad física y nutrición para adultos mayores, en lugar de un programa de ejercicios individualizado.
Se recogerán muestras de sangre para la evaluación nutricional, y cualquier marcador nutricional anormal, como se describe anteriormente, será revisado por el dietista del centro como parte de la atención estándar. Los participantes del grupo de atención estándar no recibirán la suplementación multivitamínica que forma parte de la intervención de prehabilitación.
Para controlar la actividad física habitual en los diferentes grupos, se proporcionará a los participantes del grupo estándar (y del grupo de intervención de prehabilitación) un acelerómetro de muñeca (ActiGraph LEAP Ametris, Florida) para que lo usen de forma continua.
Programa de ejercicios.
Se enseñará a los participantes cómo realizar los ejercicios de forma segura en casa. Un especialista cualificado en investigación sobre el ejercicio (KLH) proporcionará educación y prescripción de ejercicios a los participantes del grupo de intervención. Antes de la asignación al grupo de intervención, se prescribirán programas de ejercicios moderados individualizados basados en los parámetros de la prueba cardiopulmonar (CPET) inicial y una evaluación de la aptitud funcional [[33]]. Estos programas de ejercicios tendrán en cuenta las capacidades físicas de cada participante. La intervención se basará en la Teoría del Comportamiento Planificado [[34],[35]], que postula que la intención de una persona de hacer ejercicio está influenciada por las actitudes, las normas sociales y el control conductual percibido. En el contexto de los pacientes con cáncer colorrectal que reciben quimioterapia, el programa buscará fomentar actitudes positivas hacia el ejercicio comunicando claramente los posibles beneficios para la función física, el bienestar cognitivo y el manejo postratamiento (por ejemplo, la fatiga). Las normas subjetivas se abordarán involucrando a los profesionales de la salud y a la familia/compañeros en la promoción de la aceptabilidad y el valor del ejercicio como parte de la atención de rutina. El control conductual percibido se reforzará mediante la educación sobre las prácticas seguras de ejercicio durante la quimioterapia (por ejemplo, la adaptación a la fatiga o a los efectos secundarios gastrointestinales), las sesiones personalizadas en el hogar y los controles periódicos para aumentar la confianza del participante en su capacidad para mantenerse activo a pesar de los efectos secundarios fluctuantes relacionados con el tratamiento. Al dirigirse a estos determinantes del comportamiento, el programa tiene como objetivo fomentar una participación segura y sostenida en la actividad física a lo largo del curso de la quimioterapia.
El componente de ejercicio del programa de prehabilitación se administrará de forma remota y con supervisión parcial semanal por parte del especialista cualificado en investigación sobre el ejercicio. Incluirá cuatro sesiones semanales (aproximadamente 40 minutos por sesión), que comprenderán ejercicios aeróbicos y de resistencia. Cada sesión incluirá un calentamiento que consistirá en actividad aeróbica al 60% del V O2 máx., ejercicio de resistencia dirigido a los grupos musculares de la parte superior e inferior del cuerpo utilizando bandas de resistencia, seguido de un enfriamiento. Los ejercicios se modificarán mediante progresiones o regresiones en función de las capacidades individuales. Dos sesiones por semana se supervisarán a través de una plataforma de vídeo, y las otras dos se realizarán de forma independiente utilizando vídeos pregrabados y un folleto con el programa de ejercicios. Los participantes realizarán las cuatro sesiones por semana, tanto antes como durante la quimioterapia. La tolerancia al ejercicio se desarrollará progresivamente durante las visitas 1 y 2, tras lo cual se mantendrá la frecuencia de las sesiones durante toda la quimioterapia. Este programa se diseñó teniendo en cuenta las opiniones de los pacientes y del público (PPI), incluidos los individuos con cáncer colorrectal y sus cuidadores, quienes lo consideraron factible.
Intervención nutricional.
En la visita 1, se realizará a todos los participantes un análisis de sangre que incluirá una evaluación nutricional mediante la Evaluación Subjetiva Global Abreviada (abPG-SGA) [[36]], que recopilará varios marcadores: hemograma completo, urea y electrolitos, glucosa, pruebas de función hepática, magnesio y fosfato, calcio y albúmina, función de coagulación, cobre, zinc, selenio, hierro, ferritina, B12, folato, manganeso, proteína C reactiva y vitamina D. Se recogerán y etiquetarán las muestras antes de enviarlas al laboratorio de patología. Cualquier marcador nutricional anormal será revisado por el dietista del centro como parte de la atención estándar del participante. Se compararán los marcadores nutricionales entre los grupos en los diferentes momentos de la recogida de muestras. Solo al grupo de intervención se le proporcionará un suplemento multivitamínico oral (cápsulas Forceval, Reino Unido) por parte del dietista del centro en cada hospital participante. Los suplementos se tomarán diariamente durante un período de 3 a 4 semanas antes de la quimioterapia (entre la visita 1 y la 2) y se continuará durante toda la quimioterapia (desde la visita 2 hasta la 3).
Cumplimiento de la intervención.
El cumplimiento de la intervención se evaluará mediante tres métodos: (1) registro de asistencia de las sesiones supervisadas, (2) llamadas telefónicas de seguimiento cada 1 o 2 semanas y (3) recopilación de datos de acelerómetros de muñeca, Xiaomi Smart Band 9 (Xiaomi, China), para registrar la duración e intensidad del ejercicio durante las sesiones de ejercicio.
El cumplimiento de la suplementación multivitamínica se evaluará solicitando a los participantes que devuelvan los recipientes de las cápsulas utilizadas en las visitas 2 y 3.
Grupo de atención estándar (control).
Todos los participantes serán atendidos en el entorno ambulatorio en los momentos que determine el equipo de atención directa de cada participante. Las visitas de estudio no interferirán con el tratamiento contra el cáncer de ningún participante y, en la medida de lo posible, se coordinarán con las citas de oncología de rutina para minimizar la carga de los desplazamientos.
Los participantes del grupo de atención estándar (control) se someterán a evaluaciones en los mismos momentos que el grupo de intervención. En las evaluaciones iniciales (visita 1), recibirán un folleto educativo estándar del Servicio Nacional de Salud (NHS) que describe las pautas de actividad física y nutrición para adultos mayores, en lugar de un programa de ejercicios individualizado.
Se recogerán muestras de sangre para la evaluación nutricional, y cualquier marcador nutricional anormal, como se describe anteriormente, será revisado por el dietista del centro como parte de la atención estándar. Los participantes del grupo de atención estándar no recibirán la suplementación multivitamínica que forma parte de la intervención de prehabilitación.
Para controlar la actividad física habitual en los diferentes grupos, se proporcionará a los participantes del grupo estándar (y del grupo de intervención de prehabilitación) un acelerómetro de muñeca (ActiGraph LEAP Ametris, Florida) para que lo usen de forma continua.
Medidas de resultado.
Aptitud cardiopulmonar.
Se indicará a los participantes que continúen tomando la medicación habitual, pero se les indicará que eviten la cafeína, el alcohol, el tabaco y el ejercicio extenuante el día de cada visita. Durante las dos horas previas a la prueba, se les pedirá que permanezcan en ayunas, pero se les permitirá beber agua. Se requerirá ropa cómoda y calzado adecuado.
La prueba cardiopulmonar (CPET) se realizará utilizando un cicloergómetro, lo que permitirá una determinación precisa de la carga de trabajo y la evaluación de la relación entre el V O2 y la carga de trabajo. Las mediciones dinámicas incluyen la presión arterial, el intercambio gaseoso, la frecuencia cardíaca, el electrocardiograma (ECG) y la saturación de oxígeno. La medición de estos valores se integrará y se expresará en forma gráfica, a partir de la cual se pueden derivar otros valores (umbral anaeróbico y V O2 máx.). El intercambio gaseoso se medirá utilizando un analizador de gases calibrado, y se realizará un control continuo de la saturación de oxígeno mediante un pulsioxímetro.
Tras la explicación del protocolo, los participantes se someterán a una fase de reposo inicial, seguida de una fase de pedaleo sin resistencia (ciclismo sin carga) y, a continuación, a un aumento continuo y uniforme de la carga de trabajo (fase incremental) hasta el agotamiento voluntario, con una duración de aproximadamente 10 ± 2 minutos [[37]]. La cadencia de pedaleo se mantendrá entre 60 y 80 revoluciones por minuto (RPM). Los incrementos de la carga de trabajo se adaptarán individualmente en función de los niveles de aptitud física, con el objetivo de lograr el máximo esfuerzo.
Actividad cerebral y medidas de la función cognitiva.
Se colocará a los participantes un casco de electroencefalografía (EEG) de 32 canales (Smarting Pro, MBrainTrain, Serbia) equipado con hidroconductores a base de solución salina, que medirá la actividad eléctrica del cerebro de los participantes. Inicialmente, los participantes realizarán una grabación de EEG en estado de reposo de 5 minutos, sin ninguna tarea. La actividad del EEG se utilizará para evaluar la función cerebral, ya que las bandas de frecuencia del EEG son sensibles a las alteraciones, por ejemplo, en la potencia espectral, que están asociadas con los cambios cerebrales relacionados con la quimioterapia. Los datos del EEG también se registrarán durante la batería de pruebas cognitivas (medidas de la función cognitiva) para explorar las asociaciones cerebro-comportamiento, y el análisis posterior se centrará en las oscilaciones de las bandas de frecuencia, en particular dentro de las bandas theta (4–7 Hertz (Hz)) y alfa (8–12 Hz) [[38]]. Se calculará la densidad espectral de potencia (PSD) para cuantificar la contribución relativa de cada banda, lo que facilitará la identificación de los patrones de activación neuronal asociados a los subdominios cognitivos, como la función ejecutiva, la atención, la memoria y la velocidad de procesamiento.
La función cognitiva se evaluará objetivamente mediante el conjunto de herramientas cognitivas del Instituto Nacional de la Salud (NIH) (http://nihtoolbox.org/), que comprende una serie de pruebas adaptativas por ordenador administradas por investigadores. La característica adaptativa de estas pruebas está diseñada para minimizar los efectos del aprendizaje y reducir los efectos de suelo y techo. Cada prueba generará una puntuación total, una puntuación compuesta de la función cognitiva, una puntuación compuesta de la cognición fluida y una puntuación compuesta de la cognición cristalizada [[39]]. Se examinarán las puntuaciones estandarizadas por edad de tres pruebas para evaluar los subdominios relevantes: la función ejecutiva y la atención se evaluarán mediante la prueba de control inhibitorio de Flanker y la prueba de atención; la memoria se evaluará mediante la prueba de memoria de trabajo de clasificación de listas; y la velocidad de procesamiento se evaluará mediante la prueba oral de símbolos y dígitos. Para controlar la posible pérdida de audición que podría afectar al rendimiento de las tareas, se utilizará la prueba de palabras en ruido para diferenciar los déficits auditivos de las alteraciones cognitivas relacionadas con la quimioterapia. Todas las pruebas cognitivas serán administradas por un investigador (KLH), y los participantes utilizarán una tableta digital con soporte de guía de audio. Se espera que cada prueba dure entre 3 y 7 minutos. La batería de pruebas propuesta y la duración de la preparación/prueba han sido aprobadas por los asesores de participación del paciente, quienes consideran que es factible y relevante para los objetivos del estudio.
En total, la sesión de EEG y la batería de pruebas cognitivas durarán aproximadamente 50 minutos, incluidos el tiempo de preparación y la duración de la prueba. Se han publicado previamente descripciones detalladas de estas pruebas, y la batería ha sido validada en adultos y normalizada en individuos de edad similar (60-85 años) [[39], [40]].### Medidas cognitivas subjetivas.
La calidad de vida relacionada con la cognición se evaluará mediante el cuestionario de evaluación funcional de la terapia del cáncer - función cognitiva (FACT-Cog) [[41]]. Este es un cuestionario estándar específico del cáncer que se desarrolló para las medidas subjetivas de la cognición y cómo afecta a la calidad de vida, y puede captar las alteraciones cognitivas relacionadas con la quimioterapia de forma más completa en comparación con el Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer - Núcleo 30 (EORTC QLQ-C30) [[12]]. El cuestionario incluye una subescala para la alteración cognitiva percibida, las habilidades cognitivas percibidas, el impacto en la calidad de vida y los comentarios de otros. Cada elemento se puntuará en una escala de 0 (nada) a 4 (mucho), y algunos elementos tendrán una puntuación inversa. Los cambios en la calidad de vida relacionada con la cognición se medirán en la visita 1 (evaluación inicial) y tres meses después de la finalización de la quimioterapia para determinar si la prehabilitación mitiga el declive de la calidad de vida relacionada con la cognición en pacientes con cáncer colorrectal.### Medidas de la actividad física habitual.
Todos los participantes, incluidos los del grupo de atención estándar, tendrán su actividad física habitual medida mediante el dispositivo de actividad, ActiGraph LEAP. Este dispositivo es un acelerómetro triaxial que captura la aceleración corporal a una frecuencia de muestreo de 30 Hz [[42]]. El ActiGraph LEAP se puede llevar en la muñeca, la cintura, el tobillo o el muslo y proporciona una evaluación objetiva de la actividad física con una excelente fiabilidad, demostrada por un coeficiente de correlación intraclase de ≥ 0,93 para la magnitud vectorial [[43]]. Los participantes llevarán el dispositivo en la muñeca no dominante durante siete días consecutivos durante tres períodos distintos: la primera semana de prehabilitación antes de la quimioterapia, la primera semana de quimioterapia y la semana anterior al último ciclo de quimioterapia. Los datos se procesarán mediante el software ActiLife, y los recuentos de pasos se derivarán utilizando el algoritmo Freedson y se extraerán en intervalos de 10 segundos [[42]]. Los datos se exportarán a una hoja de cálculo de Microsoft Excel. El dispositivo proporcionará medidas del movimiento total, la actividad física moderada a vigorosa (minutos), el tiempo no sedentario (minutos) y el recuento de pasos (pasos por día) durante cada período de 7 días. Los datos de estas medidas se transferirán directamente desde el dispositivo cuando los participantes regresen a su centro hospitalario participante. Las medidas de la actividad física habitual obtenidas de este dispositivo se utilizarán para comparar los grupos de prehabilitación y atención estándar.
Grupo de prehabilitación: El grupo de prehabilitación utilizará la Xiaomi Smart Band 9 para controlar la actividad durante el programa de ejercicios (tanto supervisado como no supervisado) y las actividades de la vida diaria. Este dispositivo que se lleva en la muñeca incluye un acelerómetro, un giroscopio, un sensor de movimiento de seis ejes, un sensor de frecuencia cardíaca (fotopletismografía, PPG) y un sensor de oxígeno en sangre [[44]]. Los participantes llevarán el dispositivo en su mano dominante durante toda la intervención. Proporciona una cuantificación objetiva de la actividad diaria total a través del recuento de pasos (pasos por día), la distancia (metros), el tiempo de estar de pie (minutos) y el tiempo dedicado a actividades de intensidad moderada a alta (minutos) [[45]].
Los dispositivos Xiaomi se conectarán a través de Bluetooth con la aplicación Mi Fitness (Xiaomi, China). La recopilación de datos se sincronizará con la aplicación, que puede exportar de forma remota las medidas cada dos semanas como archivos CSV accesibles exclusivamente para el equipo de investigación [[45]]. La aplicación permite que los datos se transmitan a la nube del dispositivo. El investigador principal proporcionará indicaciones durante las sesiones supervisadas y las llamadas de seguimiento para fomentar el uso del dispositivo. Si los participantes experimentan irritación de la piel debido a las correas de silicona, estas se pueden reemplazar por correas de nailon. Cualquier día que contenga valores nulos se tratará como no uso o fallo del dispositivo. El dispositivo se recogerá en la visita final (visita 3).### Medidas biológicas.
Se espera que el ejercicio crónico aumente los niveles de BDNF, que tiene propiedades neurotróficas y neuroprotectoras y puede contribuir a la mejora de la función cognitiva. El BDNF y el VEGF se cuantificarán a partir del suero sanguíneo mediante un ensayo inmunoenzimático (ELISA). Un miembro del equipo de investigación supervisará todas las visitas iniciales y será responsable de la recogida y el etiquetado de las muestras de sangre antes de su entrega al laboratorio de patología. Se extraerá sangre de la vena antecubital en un tubo S-Monovette Z de 7,5 ml que contenga un activador de coagulación (Sarstedt, Nümbrecht, Alemania). Las muestras se dejarán coagular a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la centrifugación a 2000 RCF durante 10 minutos. El sobrenadante del suero se aliquotará en volúmenes de 0,5 ml y se almacenará a -80 °C en el plazo de una hora tras la recogida. Las muestras de sangre se utilizarán para la determinación de las concentraciones de BDNF y VEGF. Para controlar la variación diurna, todas las muestras de sangre se recogerán a la misma hora durante cada visita (± 2 horas).### Medidas demográficas, antropométricas y clínicas.
Se recopilará información demográfica al inicio. Esto incluirá la edad, el sexo, la etnia, el nivel educativo, el estado civil y el nivel socioeconómico. Las medidas antropométricas, como la altura y la masa corporal, se medirán en cada visita al estudio utilizando un estadiómetro calibrado y una báscula digital, respectivamente. Se pedirá a los participantes que se quiten los zapatos y usen ropa ligera para garantizar la precisión. El índice de masa corporal (IMC) se calculará utilizando la fórmula estándar (masa corporal en kilogramos dividida por la altura en metros al cuadrado; kg/m2) y se utilizará como indicador de la composición corporal general. Además, se obtendrá un inventario completo de los medicamentos para tener en cuenta los posibles efectos confusos sobre la función cognitiva y los biomarcadores neurotróficos. Se extraerá información clínica relevante de los registros médicos de los pacientes para caracterizar el diagnóstico y el historial de tratamiento del cáncer. Esto incluirá la fecha del diagnóstico del cáncer colorrectal, el estadio del cáncer en el momento del diagnóstico (según la clasificación tumor, ganglio, metástasis (TNM) o la estadificación clínica) y los detalles de los tratamientos contra el cáncer recibidos hasta la fecha, incluidos los regímenes de quimioterapia y otros tratamientos contra el cáncer (por ejemplo, cirugía y radioterapia), cuando corresponda.
Aptitud cardiopulmonar.
Se aconsejará a los participantes que continúen tomando sus medicamentos habituales, pero se les indicará que eviten la cafeína, el alcohol, el tabaco y el ejercicio extenuante el día de cada visita. Durante las dos horas previas a la prueba, se les pedirá que ayunen, y se les permitirá beber agua. Se requerirá ropa cómoda y calzado adecuado.
La prueba de esfuerzo cardiopulmonar (CPET) se realizará utilizando un cicloergómetro, que permitirá una determinación precisa de la carga de trabajo y la evaluación de la relación entre el consumo de oxígeno y la carga de trabajo. Las mediciones dinámicas incluyen la presión arterial, el intercambio gaseoso, la frecuencia cardíaca, el electrocardiograma (ECG) y la saturación de oxígeno. La medición de estos valores se integrará y se expresará en forma gráfica, a partir de la cual se pueden derivar otros valores (umbral anaeróbico y VO2 máx). El intercambio gaseoso se medirá utilizando un analizador de gases calibrado, y se realizará un control continuo de la saturación de oxígeno mediante un pulsioxímetro.
Tras la explicación del protocolo, los participantes se someterán a una fase de reposo inicial, seguida de una fase de pedaleo sin resistencia (ciclismo sin carga) y, a continuación, un aumento continuo y uniforme de la carga de trabajo (fase incremental) hasta el agotamiento voluntario, con una duración de aproximadamente 10 ± 2 minutos [[37]]. La cadencia de pedaleo se mantendrá entre 60 y 80 revoluciones por minuto (RPM). Los incrementos de la carga de trabajo se adaptarán individualmente en función del nivel de condición física, con el objetivo de lograr el máximo esfuerzo.
Medidas de la actividad cerebral y la función cognitiva.
Se colocará a los participantes un casco de electroencefalografía (EEG) de 32 canales (Smarting Pro, MBrainTrain, Serbia) equipado con hidroconductores a base de solución salina, que medirá la actividad eléctrica del cerebro de los participantes. Inicialmente, los participantes realizarán una grabación de EEG en estado de reposo de 5 minutos, sin ninguna tarea. La actividad del EEG se utilizará para evaluar la función cerebral, ya que las bandas de frecuencia del EEG son sensibles a las alteraciones, por ejemplo, en la potencia espectral, que están asociadas con los cambios cerebrales relacionados con la quimioterapia. Los datos del EEG también se registrarán durante la batería de pruebas cognitivas (medidas de la función cognitiva) para explorar las asociaciones cerebro-comportamiento, y el análisis posterior se centrará en las oscilaciones de las bandas de frecuencia, en particular dentro de las bandas theta (4–7 Hertz (Hz)) y alfa (8–12 Hz) [[38]]. Se calculará la densidad espectral de potencia (PSD) para cuantificar la contribución relativa de cada banda, lo que facilitará la identificación de los patrones de activación neuronal asociados a los subdominios cognitivos, como la función ejecutiva, la atención, la memoria y la velocidad de procesamiento.
La función cognitiva se evaluará de forma objetiva mediante el conjunto de herramientas cognitivas del Instituto Nacional de la Salud (NIH) (http://nihtoolbox.org/), que comprende una serie de pruebas adaptativas por ordenador administradas por investigadores. La característica adaptativa de estas pruebas está diseñada para minimizar los efectos del aprendizaje y reducir los efectos de suelo y techo. Cada prueba generará una puntuación total, una puntuación compuesta de la función cognitiva, una puntuación compuesta de la cognición fluida y una puntuación compuesta de la cognición cristalizada [[39]]. Se examinarán las puntuaciones estandarizadas por edad de tres pruebas para evaluar los subdominios relevantes: la función ejecutiva y la atención se evaluarán mediante la prueba de control inhibitorio Flanker y la prueba de atención; la memoria se evaluará mediante la prueba de ordenación de listas de memoria de trabajo; y la velocidad de procesamiento se evaluará mediante la prueba oral de símbolos y dígitos. Para controlar la posible pérdida de audición que podría afectar al rendimiento de las tareas, se utilizará la prueba de palabras en ruido para diferenciar los déficits auditivos del deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia. Todas las pruebas cognitivas serán administradas por un investigador (KLH), y los participantes utilizarán una tableta digital con soporte de guía de audio. Se espera que cada prueba dure entre 3 y 7 minutos. La batería de pruebas propuesta y la duración de la preparación/prueba han sido aprobadas por los asesores de participación de pacientes, quienes consideran que es factible y relevante para los objetivos del estudio.
En total, la sesión de EEG y la batería de pruebas cognitivas durarán aproximadamente 50 minutos, incluidos el tiempo de preparación y la duración de la prueba. Se han publicado previamente descripciones detalladas de estas pruebas, y la batería ha sido validada en adultos y normalizada en individuos de edad similar (60-85 años) [[39],[40]].
Medidas cognitivas subjetivas.
La calidad de vida relacionada con la cognición se evaluará mediante el cuestionario de evaluación funcional de la terapia del cáncer - función cognitiva (FACT-Cog) [[41]]. Este es un cuestionario estándar específico para el cáncer que se desarrolló para las medidas subjetivas de la cognición y cómo afecta a la calidad de vida, y puede captar el deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia de forma más completa en comparación con el Cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer - Núcleo 30 (EORTC QLQ-C30) [[12]]. El cuestionario incluye una subescala para el deterioro cognitivo percibido, las habilidades cognitivas percibidas, el impacto en la calidad de vida y los comentarios de otros. Cada elemento se puntuará en una escala de 0 (en absoluto) a 4 (mucho), y algunos elementos tendrán una puntuación inversa. Los cambios en la calidad de vida relacionada con la cognición se medirán en la visita 1 (evaluación inicial) y tres meses después de la finalización de la quimioterapia para determinar si la prehabilitación mitiga el declive en la calidad de vida relacionada con la cognición en pacientes con cáncer colorrectal.
Medidas de la actividad física habitual.
Todos los participantes, incluidos los del grupo de atención estándar, tendrán su actividad física habitual medida utilizando el dispositivo de actividad, ActiGraph LEAP. Este dispositivo es un acelerómetro triaxial que captura la aceleración corporal a una frecuencia de muestreo de 30 Hz [[42]]. El ActiGraph LEAP se puede llevar en la muñeca, la cintura, el tobillo o el muslo y proporciona una evaluación objetiva de la actividad física con una excelente fiabilidad, demostrada por un coeficiente de correlación intraclase de ≥ 0,93 para la magnitud del vector [[43]]. Los participantes llevarán el dispositivo en la muñeca no dominante durante siete días consecutivos durante tres períodos distintos: la primera semana de prehabilitación antes de la quimioterapia, la primera semana de quimioterapia y la semana anterior al último ciclo de quimioterapia. Los datos se procesarán utilizando el software ActiLife, y los recuentos de pasos se derivarán utilizando el algoritmo Freedson y se extraerán en intervalos de 10 segundos [[42]]. Los datos se exportarán a una hoja de cálculo de Microsoft Excel. El dispositivo proporcionará medidas del movimiento total, la actividad física moderada a vigorosa (minutos), el tiempo no sedentario (minutos) y el recuento de pasos (pasos por día) durante cada período de 7 días. Los datos de estas medidas se transferirán directamente desde el dispositivo cuando los participantes regresen a su centro hospitalario participante. Las medidas de la actividad física habitual obtenidas de este dispositivo se utilizarán para comparar los grupos de prehabilitación y atención estándar.
Grupo de prehabilitación: El grupo de prehabilitación utilizará la Xiaomi Smart Band 9 para controlar la actividad durante el programa de ejercicios (tanto supervisado como no supervisado) y las actividades de la vida diaria. Este dispositivo que se lleva en la muñeca incluye un acelerómetro, un giroscopio, un sensor de movimiento de seis ejes, un sensor de frecuencia cardíaca (fotopletismografía, PPG) y un sensor de oxígeno en sangre [[44]]. Los participantes llevarán el dispositivo en su mano dominante durante toda la intervención. Proporciona una cuantificación objetiva de la actividad diaria total a través del recuento de pasos (pasos por día), la distancia (metros), el tiempo de estar de pie (minutos) y el tiempo dedicado a la actividad de moderada a alta intensidad (minutos) [[45]].
Los dispositivos Xiaomi se conectarán a través de Bluetooth con la aplicación Mi Fitness (Xiaomi, China). La recopilación de datos se sincronizará con la aplicación, que puede exportar de forma remota las medidas cada dos semanas como archivos CSV accesibles exclusivamente para el equipo de investigación [[45]]. La aplicación permite que los datos se transmitan a la nube del dispositivo. El investigador principal proporcionará indicaciones durante las sesiones supervisadas y las llamadas de seguimiento para fomentar el uso del dispositivo. Si los participantes experimentan irritación de la piel debido a las correas de silicona, estas se pueden reemplazar por correas de nailon. Cualquier día que contenga valores nulos se tratará como no uso o fallo del dispositivo. El dispositivo se recogerá en la visita final (visita 3).
Medidas biológicas.
Se espera que el ejercicio crónico aumente los niveles de BDNF, que tiene propiedades neurotróficas y neuroprotectoras y puede contribuir a la mejora de la función cognitiva. El BDNF y el VEGF se cuantificarán a partir del suero sanguíneo utilizando un ensayo inmunoenzimático (ELISA). Un miembro del equipo de investigación supervisará todas las visitas iniciales y será responsable de la recogida y el etiquetado de las muestras de sangre antes de su entrega al laboratorio de patología. Se extraerá sangre de la vena antecubital en un tubo S-Monovette Z de 7,5 ml que contenga un activador de coagulación (Sarstedt, Nümbrecht, Alemania). Las muestras se dejarán coagular a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la centrifugación a 2000 RCF durante 10 minutos. El sobrenadante del suero se aliquotará en volúmenes de 0,5 ml y se almacenará a -80 °C en el plazo de una hora después de la recogida. Las muestras de sangre se utilizarán para la determinación de las concentraciones de BDNF y VEGF. Para controlar la variación diurna, todas las muestras de sangre se recogerán a la misma hora durante cada visita (± 2 horas).
Medidas demográficas, antropométricas y clínicas.
Se recopilará información demográfica al inicio. Esto incluirá la edad, el sexo, la etnia, el nivel educativo, el estado civil y el nivel socioeconómico. Las medidas antropométricas, como la altura y la masa corporal, se medirán en cada visita al estudio utilizando un estadiómetro calibrado y una báscula digital, respectivamente. Se pedirá a los participantes que se quiten los zapatos y usen ropa ligera para garantizar la precisión. El índice de masa corporal (IMC) se calculará utilizando la fórmula estándar (masa corporal en kilogramos dividida por la altura en metros al cuadrado; kg/m2) y se utilizará como indicador de la composición corporal general. Además, se obtendrá un inventario completo de medicamentos para tener en cuenta los posibles efectos confusos sobre la función cognitiva y los biomarcadores neurotróficos. Se extraerá información clínica relevante de los registros médicos de los pacientes para caracterizar el diagnóstico y el historial de tratamiento del cáncer. Esto incluirá la fecha del diagnóstico del cáncer colorrectal, el estadio del cáncer en el momento del diagnóstico (según la clasificación tumor, ganglio, metástasis (TNM) o la estadificación clínica) y los detalles de los tratamientos contra el cáncer recibidos hasta la fecha, incluidos los regímenes de quimioterapia y otros tratamientos contra el cáncer (por ejemplo, cirugía y radioterapia), cuando corresponda.
Gestión y seguimiento de datos
Todos los datos recopilados en este estudio se informarán en un registro de casos electrónicos y se realizarán un seguimiento a través de EDGE, un sistema de gestión de cartera local para informar los detalles del estudio y el reclutamiento, que está conectado al Sistema Central de Gestión de Carteras (CPMS) nacional. Se establecerá un comité de dirección del ensayo, que incluirá a los miembros del equipo de investigación, académicos independientes y un asesor de participación de pacientes. También asistirá un representante del patrocinador a las reuniones para garantizar la supervisión. El comité se reunirá trimestralmente. El comité supervisará de forma independiente el progreso del estudio, el cumplimiento del protocolo, la ética y las normas. Asesorará sobre los desafíos operativos, la seguridad de los participantes, la integridad de los datos y la ejecución general del estudio, y escalará los problemas al patrocinador o al financiador cuando sea necesario. Un individuo autorizado externo supervisará el seguimiento de los datos, garantizando la calidad, la seguridad y el cumplimiento. Este individuo realizará análisis intermedios y recomendará cambios en el protocolo o la finalización del ensayo, si es necesario.
Tamaño de la muestra
Los análisis planificados tendrán como objetivo determinar si: (1) la prehabilitación promueve una mejora de la salud cerebral en los pacientes con cáncer colorrectal antes de comenzar la quimioterapia; (2) la prehabilitación protege contra la disfunción cognitiva y neuronal, para establecer si la prehabilitación puede reducir los efectos negativos en el cerebro después de la quimioterapia; y (3) los cambios en la salud cerebral después de la prehabilitación conducen a una mejor calidad de vida relacionada con la cognición tres meses después de la finalización de la quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal en comparación con la atención estándar.
El tamaño de la muestra se calculará utilizando G*Power para modelos mixtos de medidas repetidas, con el objetivo de un tamaño del efecto medio (f = 0,25), una potencia de 0,80 y un alfa de 0,01. Se requerirán un mínimo de 34 participantes por grupo para lograr una potencia adecuada. Para tener en cuenta una tasa de abandono prevista del 20%, se reclutarán 43 participantes por grupo.
Análisis estadístico
La comparabilidad inicial entre los grupos aleatorizados se evaluará de forma descriptiva, sin pruebas estadísticas inferenciales, de acuerdo con las directrices CONSORT para los ensayos aleatorizados [[46]]. Las características iniciales incluirán las siguientes variables:
Se utilizarán estadísticas descriptivas para resumir estas variables: medias y desviaciones estándar para las variables continuas distribuidas normalmente, medianas y rangos intercuartílicos para las variables no distribuidas normalmente y frecuencias con porcentajes para las variables categóricas. No se realizarán comparaciones estadísticas con los datos iniciales, en línea con las mejores prácticas para la presentación de informes en ensayos controlados aleatorios.
El flujo de participantes a través de cada etapa del estudio (inscripción, asignación, seguimiento y análisis) se representará en un diagrama de flujo CONSORT. Esto detallará el número de participantes evaluados para determinar su elegibilidad, excluidos (con los motivos), aleatorizados, que recibieron la intervención asignada, que se perdieron en el seguimiento e incluidos en el análisis final. Los motivos de la exclusión o el abandono se documentarán y se informarán cuando estén disponibles.
Resultados primarios (qué resultados se medirán, cuándo y cómo)
El objetivo principal es determinar si la prehabilitación promueve una mejora en la salud cerebral de los pacientes con cáncer colorrectal antes de iniciar la quimioterapia. Se realizará un análisis de covarianza mixto (ANCOVA) con Grupo (prehabilitación frente a control) como factor intersujetos y Tiempo (Visita de estudio 1, Visita de estudio 2) como factor intra-sujetos, con los resultados fisiológicos como variables dependientes. La estadificación del cáncer se incluirá como covariable. El umbral de significación se ajustará para tener en cuenta las múltiples comparaciones. Además, para determinar si la prehabilitación protege contra la disfunción cognitiva y neural, se realizará un ANCOVA mixto con Grupo (prehabilitación frente a control) como factor intersujetos y Tiempo (Visita de estudio 1, Visita de estudio 3) como factor intra-sujetos, con las relaciones espectrales del EEG y los resultados cognitivos como variables dependientes. La estadificación del cáncer y el número de ciclos de quimioterapia se incluirán como covariables. El umbral de significación se ajustará para las pruebas múltiples.
Resultados secundarios
El objetivo secundario es determinar si los cambios en la salud cerebral tras la prehabilitación conducen a mejoras en la calidad de vida tres meses después de la interrupción de la quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal. Se realizará un ANCOVA mixto con Grupo (prehabilitación frente a control) como factor intersujetos y Tiempo (Visita de estudio 1, seguimiento de tres meses después de la interrupción de la quimioterapia) como factor intra-sujetos, con las puntuaciones de calidad de vida en el FACT-Cog como variable dependiente. La estadificación del cáncer y el número de ciclos de quimioterapia se incluirán como covariables.
Consideraciones sobre el diseño del estudio
La investigación sobre el impacto de la prehabilitación en la función cognitiva en pacientes con cáncer colorrectal es limitada, y la mayoría de los estudios existentes se han realizado en otras cohortes de pacientes con cáncer que reciben quimioterapia o en intervenciones post-quimioterapia dirigidas a la alteración cognitiva. Por ejemplo, esto incluye estudios en pacientes con cáncer de próstata [[47]], cáncer de mama [[47],[48]] y poblaciones mixtas de cáncer [[49],[50]]. Sin embargo, estos hallazgos pueden no ser directamente transferibles al cáncer colorrectal, especialmente dada la influencia de la edad en las trayectorias cognitivas. El declive cognitivo relacionado con la edad es un proceso normal que varía sustancialmente entre los individuos [[51]]; sin embargo, el deterioro cognitivo leve es la etapa intermedia entre los cambios cognitivos del envejecimiento normal y los de la demencia, y las personas con deterioro cognitivo leve tienen un mayor riesgo de demencia (10-15% por año) [[52]]. Por lo tanto, se excluirá a aquellos que se identifiquen con deterioro cognitivo (no relacionado con el tratamiento del cáncer) mediante el IQCODE. Además, se debe prestar atención a la posible existencia de alteraciones auditivas en los participantes. Para controlar la posible pérdida de audición que podría afectar al rendimiento de las tareas de la batería de pruebas cognitivas, se utilizará la prueba de palabras en ruido [[53]] para diferenciar los déficits auditivos de la alteración cognitiva relacionada con la quimioterapia. En relación con la batería de pruebas cognitivas, se consideró el uso del NIH Toolbox por su comparabilidad con otros estudios de cáncer [[48]].
Este estudio incorporará la grabación de la actividad cerebral basada en EEG junto con la batería de pruebas cognitivas utilizando el NIH Toolbox. Si bien no se pueden integrar los desencadenantes de eventos entre el sistema EEG y el toolbox, ya que la plataforma no admite la sincronización de desencadenantes externos, esta limitación se abordará centrándose en las oscilaciones de la banda de frecuencia registradas durante la batería de pruebas cognitivas a lo largo del tiempo [[54]]. Aunque otros estudios de cáncer han empleado matrices de presentación diseñadas a medida para alinear las respuestas del EEG con eventos cognitivos específicos [[55]], el diseño actual prioriza la viabilidad y los resultados cognitivos estandarizados. Además, se seleccionó el NIH Toolbox para permitir la comparación con los datos de la población normativa, dada la ausencia de un grupo de control sano (no con cáncer) emparejado. Este enfoque apoyará la interpretación de la función cognitiva en pacientes con cáncer colorrectal al comparar los resultados con normas estandarizadas y ajustadas por la edad. A pesar de la imposibilidad de establecer potenciales relacionados con eventos precisos, los registros de EEG durante la batería de pruebas cognitivas proporcionarán información valiosa sobre la actividad cerebral relacionada con la tarea. Específicamente, el análisis se centrará en la dinámica oscilatoria que se sabe que refleja los procesos cognitivos. La inclusión del EEG durante la batería de pruebas cognitivas, en lugar de de forma aislada, ofrecerá una representación más ecológica del compromiso neural durante el rendimiento de la tarea.
El cumplimiento del programa de ejercicios durante el período de prehabilitación, que abarca el período anterior y durante la quimioterapia, se controlará mediante los acelerómetros que se llevan en la muñeca (Xiaomi Smart Band 9). El dispositivo se seleccionó por su capacidad para capturar datos de aceleración brutos continuos, lo que permite un control objetivo de la actividad física durante diferentes duraciones de la intervención sin imponer a los participantes la necesidad de interactuar con el reloj para registrar y cargar los datos. Este control continuo complementará la asistencia a las sesiones supervisadas, junto con las sesiones no supervisadas, lo que apoyará la evaluación del cumplimiento tanto de las sesiones en el hogar. La extracción de datos de actividad puede proporcionar cierta indicación del cumplimiento de los participantes con las sesiones de ejercicio y la actividad física habitual, lo que puede ayudar a apoyar las frecuentes llamadas telefónicas de seguimiento, con el fin de optimizar la participación en la intervención.
Consideraciones sobre la recopilación y gestión de datos
Los datos se recopilarán de una nueva cohorte de pacientes con cáncer colorrectal en estadio II y III en cuatro puntos temporales: tres visitas al hospital y un seguimiento de tres meses. Se estima que la recopilación de datos de las visitas al hospital se completará el 26 de mayo de 2027, y la recopilación de datos del seguimiento de tres meses se completará el 26 de septiembre de 2027. Se utilizarán procedimientos estandarizados en todos los ámbitos de la recopilación de datos para garantizar la coherencia y la calidad de los datos. Los datos se almacenarán de forma segura en el sistema en la nube encriptado de la Universidad de Lancaster, con copias de seguridad automáticas y acceso restringido a los miembros autorizados del equipo de investigación que utilicen ordenadores y dispositivos aprobados por la universidad.
Los planes de gestión de datos seguirán las políticas institucionales, utilizando formatos de archivo estándar para garantizar la compatibilidad. Se desarrollarán estándares de metadatos y diccionarios de datos para describir las variables, los formatos, los métodos de recopilación y los esquemas de codificación. Toda la documentación seguirá las mejores prácticas para apoyar la transparencia y la reproducibilidad.
Se informará a los participantes que sus datos se utilizarán únicamente para este estudio y no se compartirán externamente. Los materiales de consentimiento indicarán claramente que no se realizará ningún uso secundario de los datos. Todo el manejo de datos cumplirá con las regulaciones de protección de datos y las políticas universitarias, y el acceso se limitará al equipo de investigación.
Aprobación ética
La aprobación regulatoria para este estudio fue otorgada por la Health Research Authority (HRA) el 17 de diciembre de 2025 (Referencia del REC: 25/EM/0250). El protocolo de investigación se pre-registró en ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/), y el número NCT es NCT07341217. La versión actual del protocolo es 1.0. El ensayo está patrocinado por la Universidad de Lancaster. Todas las pruebas se ajustarán a la Declaración de Helsinki y a las Buenas Prácticas Clínicas.
Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de las pruebas de referencia por el investigador principal (KLH) en el estudio. Se proporcionarán a los participantes los datos de contacto de los responsables institucionales de la Universidad de Lancaster y de los centros participantes en la hoja informativa del participante en caso de que tengan alguna duda sobre el estudio. Cualquier modificación posterior del protocolo se presentará para su aprobación al Comité de Ética de la Investigación de East Midlands (Derby). El patrocinador, la Universidad de Lancaster, es responsable de autorizar la modificación y completar la declaración. Si un participante revela información que indica un riesgo para sí mismo o para los demás, se seguirán los procedimientos de protección de la NHS (sistema de atención médica financiado con fondos públicos del Reino Unido) de acuerdo con las directrices de la NHS e institucionales. El investigador principal (CJG) o el patrocinador son responsables de informar sobre los eventos adversos graves al Comité de Ética de la Investigación de East Midlands (Derby) que emitió una opinión ética favorable para el estudio. Los informes deben presentarse utilizando el formulario de informe de seguridad de la HRA (https://www.hra.nhs.uk).
Consideraciones de seguridad
La prueba cardiopulmonar (CPET) conlleva un pequeño, pero reconocido, riesgo de eventos adversos, como arritmias de esfuerzo, eventos cardíacos o síncope [[56]]. Para minimizar estos riesgos, los participantes serán preseleccionados utilizando el PAR-Q+ [[30]]. Cuando sea necesario, se obtendrá la autorización médica antes de la participación. Se puede realizar un electrocardiograma (ECG) en reposo antes de la prueba de esfuerzo. Todas las CPET serán supervisadas por personal con certificación de primeros auxilios vigente. Se dispondrá de acceso a personal médico y un plan de respuesta de emergencia en cada centro participante. Se realizará una evaluación del movimiento funcional antes de las pruebas para reducir el riesgo de lesiones musculoesqueléticas, y se implementará un protocolo de ejercicio graduado con períodos de calentamiento y enfriamiento adecuados [[57]].
Los registros de EEG implican un riesgo mínimo. Sin embargo, los participantes pueden experimentar irritación localizada de la piel o reacciones alérgicas a las toallitas desinfectantes utilizadas para limpiar la frente antes de colocar el casco de EEG. Dado que los pacientes con cáncer colorrectal pueden tener una mayor sensibilidad de la piel después de la quimioterapia, el procedimiento se realizará utilizando un casco hidro-link ajustado en condiciones estériles. Si bien los datos de EEG no se analizarán en tiempo real y no tendrán valor diagnóstico, cualquier hallazgo incidental que sugiera anomalías clínicamente relevantes se informará al médico de cabecera y al equipo de atención directa del participante, siguiendo el protocolo estándar y con el consentimiento del participante.
La batería de pruebas cognitivas y las evaluaciones físicas pueden causar fatiga mental leve, frustración o malestar emocional. El protocolo se administrará prestando mucha atención al bienestar del participante, y las evaluaciones no interferirán ni alterarán la atención estándar recibida durante el tratamiento del cáncer. Se aconsejará a los participantes que se pongan en contacto con el equipo de investigación si surgen síntomas adversos durante o después de la participación.
La venopunción para la extracción de muestras de sangre para evaluar los biomarcadores neurotróficos conlleva riesgos menores, como hematomas, infección o síncope vasovagal. Estos procedimientos serán realizados por un profesional de la salud capacitado utilizando técnicas asépticas. La atención postprocedimiento incluirá la aplicación de presión en el sitio de punción y la supervisión de cualquier respuesta adversa.
La seguridad durante las sesiones de ejercicio en el hogar se priorizará mediante varias medidas de precaución. Se indicará a los participantes que tengan a un familiar o amigo presente en el hogar durante cada sesión de ejercicio para brindar apoyo inmediato si es necesario. Antes de comenzar el componente en el hogar, los participantes recibirán instrucciones estructuradas sobre cómo realizar cada ejercicio de forma segura, con especial énfasis en la postura, la intensidad y el ritmo. También se proporcionará información sobre cómo reconocer los síntomas relacionados con la quimioterapia, como diarrea, fatiga o mareos, que pueden requerir la modificación o la interrupción temporal del ejercicio. Se aconsejará a los participantes que se abstengan de hacer ejercicio durante los episodios de síntomas agudos relacionados con el tratamiento (por ejemplo, si no recibieron quimioterapia esa semana debido a un bajo recuento de células sanguíneas) para proteger su bienestar. Se proporcionará un control y apoyo continuos para reforzar las prácticas seguras y garantizar el cumplimiento de las recomendaciones de ejercicio individualizadas.
SPANISH TRANSLATION:
En relación con el uso de multivitamínicos (Forceval), el investigador principal durante el proceso de selección excluirá a los participantes que presenten alguna contraindicación para tomar estos multivitamínicos, lo cual puede identificarse a través de marcadores y el historial médico en los registros médicos del paciente. Los análisis de sangre de rutina que se realizan como parte de la atención estándar proporcionarán un seguimiento adicional para detectar posibles cambios adversos. El multivitamínico utilizado se dispensará y registrará en el hospital participante, garantizando que el equipo de atención directa (oncólogos, enfermeros de oncología e investigadores principales) esté al tanto de la suplementación. El conocimiento del uso de multivitamínicos junto con los resultados de los análisis de sangre puede ayudar al equipo de atención directa a identificar posibles problemas y determinar si se necesitan medidas adicionales. La participación puede finalizarse si está clínicamente indicado para salvaguardar el bienestar del paciente.
Las medidas previas al cribado incluirán el IQCODE y el Mini-Cog [[31],[32]]. Este cuestionario se utilizará para evaluar la elegibilidad, pero también para indicar un posible deterioro cognitivo. Si las respuestas indican un deterioro cognitivo significativo, se aconsejará al participante que consulte a su médico de cabecera o al equipo de atención directa. El equipo de estudio no proporcionará diagnósticos clínicos.
Participación del paciente y del público
Seis asesores de pacientes y del público, incluidos cuatro individuos con experiencia personal en cáncer colorrectal (incluida la quimioterapia y las dificultades cognitivas, como el "quimio-cerebro") y dos cuidadores de individuos en tratamiento con quimioterapia, contribuirán en todas las etapas del estudio. Estos asesores aportan información valiosa sobre la experiencia del paciente y del cuidador, apoyando el desarrollo de una intervención y un diseño de estudio centrados en el paciente [[58]]. La participación inicial se centró en proporcionar información para el protocolo del estudio, incluida la revisión de todos los materiales dirigidos al paciente (hoja de información para el participante y formularios de consentimiento). Los asesores comentaron sobre la viabilidad, la aceptabilidad y la accesibilidad de las pruebas del estudio, como las medidas de la función cognitiva. Se invitó a los asesores a un taller para comprender el uso del EEG y la batería de pruebas de la función cognitiva, sobre lo cual pudieron dar su opinión sobre el protocolo de pruebas. Se consultará a los asesores del público sobre la interpretación de los resultados y el desarrollo de estrategias de difusión, incluido el informe final y la comunicación de los resultados en formatos adecuados para diversos públicos.
Discusión
Limitaciones
Es probable que los participantes del grupo de prehabilitación obtengan mejores resultados, en parte debido a las interacciones más frecuentes con los profesionales de la salud durante el estudio. La evidencia sugiere que los participantes en estudios clínicos a menudo informan de experiencias de atención más positivas y pueden recibir apoyo adicional debido a su participación [[59]]. En este estudio, el grupo de intervención recibe un seguimiento más estrecho y un contacto regular a través del programa de ejercicios y las sesiones de seguimiento, lo que puede facilitar la identificación y el manejo más tempranos de los problemas médicos en comparación con el grupo de control. Aunque ambos grupos asisten a las mismas visitas de evaluación en el hospital, esta diferencia en la interacción continua podría introducir un sesgo, influir potencialmente en los resultados clínicos y confundir el efecto real de la intervención.
Una limitación de este estudio es la variabilidad en la duración del tratamiento y el momento de la quimioterapia entre los participantes con cáncer colorrectal, lo que puede afectar a la generalización de los biomarcadores neurotróficos y el deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia. A diferencia de los protocolos de prehabilitación estructurados antes de la cirugía, por ejemplo, Pesce y sus colegas (2024) y Lambert y sus colegas (2024) [[60],[61]] o la rehabilitación postratamiento, por ejemplo, Hartman y sus colegas (2018) [[48]], este estudio no impone una duración fija de la prehabilitación durante la quimioterapia. Si bien esto refleja la heterogeneidad de la atención clínica del mundo real, también introduce desafíos analíticos. Para moderar la duración y el momento del tratamiento, se emplearán técnicas avanzadas de emparejamiento y estratificación para controlar las diferencias en la exposición y la duración del tratamiento.
Una consideración clave en este estudio es el impacto de los efectos secundarios relacionados con la quimioterapia, excluyendo el deterioro cognitivo, en la capacidad del participante para participar de manera constante en el programa de ejercicios. Esto podría incluir fatiga, náuseas, diarrea, neutropenia y niveles bajos de hemoglobina. Si bien el programa permite una participación individualizada y flexible, algunas personas pueden no poder completar las sesiones debido a síntomas temporales o prolongados relacionados con el tratamiento. Esto puede introducir variabilidad en la adherencia que no refleja la motivación o la aceptabilidad, sino la necesidad médica. En consecuencia, esto puede sesgar los efectos de la intervención al reducir la dosis total de ejercicio recibida o al sesgar los resultados hacia los participantes que experimentan menos o efectos secundarios más leves. Es importante tener esto en cuenta al interpretar los resultados relacionados con la adherencia y la generalización.
Limitaciones
Los participantes en el grupo de prehabilitación es probable que obtengan mejores resultados, en parte debido a las interacciones más frecuentes con los profesionales de la salud durante el estudio. La evidencia sugiere que los participantes en estudios clínicos a menudo informan de experiencias de atención más positivas y pueden recibir apoyo adicional debido a su participación [[59]]. En este estudio, el grupo de intervención recibe un seguimiento más estrecho y un contacto regular a través del programa de ejercicios y las sesiones de seguimiento, lo que puede facilitar la identificación y el manejo más tempranos de los problemas médicos en comparación con el grupo de control. Aunque ambos grupos asisten a las mismas visitas de evaluación en el hospital, esta diferencia en la interacción continua podría introducir un sesgo, influir potencialmente en los resultados clínicos y confundir el efecto real de la intervención.
Una limitación de este estudio es la variabilidad en la duración del tratamiento y el momento de la quimioterapia entre los participantes con cáncer colorrectal, lo que puede afectar a la generalización de los biomarcadores neurotróficos y el deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia. A diferencia de los protocolos de prehabilitación estructurados antes de la cirugía, por ejemplo, Pesce y sus colegas (2024) y Lambert y sus colegas (2024) [[60],[61]] o la rehabilitación postratamiento, por ejemplo, Hartman y sus colegas (2018) [[48]], este estudio no impone una duración fija de la prehabilitación durante la quimioterapia. Si bien esto refleja la heterogeneidad de la atención clínica del mundo real, también introduce desafíos analíticos. Para moderar la duración y el momento del tratamiento, se emplearán técnicas avanzadas de emparejamiento y estratificación para controlar las diferencias en la exposición y la duración del tratamiento.
Una consideración clave en este estudio es el impacto de los efectos secundarios relacionados con la quimioterapia, excluyendo el deterioro cognitivo, en la capacidad del participante para participar de manera constante en el programa de ejercicios. Esto podría incluir fatiga, náuseas, diarrea, neutropenia y niveles bajos de hemoglobina. Si bien el programa permite una participación individualizada y flexible, algunas personas pueden no poder completar las sesiones debido a síntomas temporales o prolongados relacionados con el tratamiento. Esto puede introducir variabilidad en la adherencia que no refleja la motivación o la aceptabilidad, sino la necesidad médica. En consecuencia, esto puede sesgar los efectos de la intervención al reducir la dosis total de ejercicio recibida o al sesgar los resultados hacia los participantes que experimentan menos o efectos secundarios más leves. Es importante tener esto en cuenta al interpretar los resultados relacionados con la adherencia y la generalización.
Difusión
Se espera que el análisis estadístico y la presentación de los resultados se completen a finales de 2027. La difusión de los resultados del estudio se realizará a través de publicaciones académicas y presentaciones en congresos. Se elaborará un resumen para el público en colaboración con los asesores del público y se compartirá con los participantes y las partes interesadas para apoyar la transferencia de conocimientos y promover el acceso equitativo a la prehabilitación.
Conclusión
En conclusión, este estudio proporcionará resultados sobre la aptitud cardiopulmonar, los biomarcadores neurotróficos, la actividad cerebral y la función cognitiva, y la calidad de vida relacionada con la cognición en pacientes con cáncer colorrectal que se someten a quimioterapia. El ensayo controlado aleatorio proporcionará información que puede apoyar el desarrollo de programas de prehabilitación más accesibles y eficaces para abordar el deterioro cognitivo específico del tratamiento.
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