El cáncer colorrectal (CRC) es una malignidad genéticamente variada que se caracteriza por su flexibilidad metabólica, lo que permite a las células cancerosas adaptarse a diferentes fuentes de energía. El beta-hidroxibutirato (BHB), un cuerpo cetónico significativo que aumenta durante las dietas cetogénicas, ha suscitado una considerable atención debido a sus posibles beneficios terapéuticos.
Sin embargo, la evidencia reciente indica que el BHB puede facilitar paradójicamente el avance del CRC actuando como una fuente de energía alternativa, especialmente en células cancerosas con mutaciones en genes críticos como APC, KRAS y TP53. Esta revisión investiga los mecanismos a través de los cuales las células CRC utilizan BHB para su supervivencia, centrándose en la plasticidad metabólica mejorada, resistencia a la apoptosis y respuestas modificadas a la quimioterapia e inmunoterapia. También explora la interacción entre el BHB y el microambiente tumoral (TME), subrayando cómo el BHB puede influir en las respuestas inmunitarias y la progresión del tumor. Dada la complejidad del papel del BHB en el CRC, la revisión subraya la necesidad de enfoques personalizados que consideren las características genéticas y metabólicas del tumor.
Comprender el doble papel del BHB en el CRC es esencial para diseñar estrategias terapéuticas más efectivas que puedan aprovechar o contrarrestar sus efectos, guiando así la aplicación de dietas cetogénicas y otras intervenciones metabólicas en el tratamiento del CRC. [Imagen: véase texto]
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más prevalentes en todo el mundo, con importantes implicaciones para la salud pública debido a sus altas tasas de morbilidad y mortalidad [[1], [2]]. La comprensión tradicional del metabolismo del cáncer ha estado dominada por el efecto Warburg, que describe cómo las células cancerosas utilizan preferentemente la glucólisis para la producción de energía, incluso en presencia de oxígeno [[3]]. Se cree que este cambio metabólico apoya el rápido crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas al proporcionar tanto energía como precursores biosintéticos. Sin embargo, investigaciones recientes han revelado que las células cancerosas, incluidas las del cáncer colorrectal, pueden exhibir flexibilidad metabólica, lo que les permite aprovechar fuentes de energía alternativas, incluidas las cetonas como el beta-hidroxibutirato (BHB) [[4]].
El BHB es una cetona producida por el hígado durante períodos de baja disponibilidad de glucosa, como el ayuno o las dietas cetogénicas [[5]–[9]]. Si bien se ha investigado el BHB por sus posibles beneficios terapéuticos, particularmente en los cánceres cerebrales [[10]–[12]] y otras afecciones [[8]], su papel en el cáncer colorrectal es más complejo. Un estudio de T. Mao reveló que las células de CCR pueden tener la capacidad de utilizar el BHB como una fuente de energía alternativa, lo que podría ayudar a su supervivencia y progresión, especialmente en condiciones de estrés metabólico [[13]].
Esta revisión tiene como objetivo explorar los diversos mecanismos por los cuales los niveles de BHB pueden aumentar en el cáncer colorrectal y analizar cómo el BHB, paradójicamente, podría contribuir a la progresión del cáncer en lugar de su supresión. La revisión también cubrirá los factores genéticos involucrados en la progresión del CCR y sus interacciones con el BHB, proporcionando una comprensión integral de por qué las dietas cetogénicas pueden no ser efectivas como estrategia terapéutica en el CCR.
Beta-hidroxibutirato: metabolismo y función
Síntesis del beta-hidroxibutirato
El BHB se sintetiza principalmente en el hígado a partir de la acetil-CoA, un producto de la oxidación de ácidos grasos [[8], [14]]. Este proceso se intensifica típicamente durante los períodos de restricción de carbohidratos, ayuno o dietas cetogénicas, condiciones en las que el cuerpo cambia de la glucosa a la grasa como su principal fuente de energía [[15]]. Los pasos clave en la síntesis de BHB involucran las siguientes enzimas: 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa (HMGCS2), que cataliza la condensación de acetil-CoA y acetoacetil-CoA para formar HMG-CoA, el precursor de las cetonas; HMG-CoA liasa (HMGCL), que convierte HMG-CoA en acetoacetato, la primera cetona formada en la vía; y finalmente, la beta-hidroxibutirato deshidrogenasa (BDH1), que actúa como la enzima clave en la reducción de acetoacetato a beta-hidroxibutirato en presencia de NADH [[16], [17]] (Fig. 1).
Una vez sintetizado, el BHB se libera en el torrente sanguíneo, donde puede ser absorbido por varios tejidos y convertido nuevamente en acetil-CoA, lo que alimenta el ciclo del ácido tricarboxílico (ATC) para la producción de ATP [[18]]. Este proceso permite que las células continúen produciendo energía en ausencia de suficiente glucosa [[14], [19]].
Papel del beta-hidroxibutirato en el metabolismo celular
El BHB tiene múltiples funciones en el metabolismo celular más allá de servir como fuente de energía. También está involucrado en las vías de señalización y puede influir en la expresión génica al actuar como un inhibidor de las histona desacetilasas (HDAC) [[11]]. Esta inhibición puede conducir a cambios en la expresión de genes involucrados en el metabolismo, la inflamación y la supervivencia celular.
En el contexto del cáncer, el papel del BHB es multifacético. Si bien puede inducir la apoptosis y reducir el estrés oxidativo en algunos modelos de cáncer [[9], [20], [21]], también puede proporcionar una ventaja de supervivencia a las células cancerosas que pueden utilizarlo como un combustible alternativo [[13], [22]]. La capacidad de las células cancerosas para adaptarse metabólicamente y aprovechar el BHB para obtener energía es particularmente relevante en el caso del CCR, donde las células tumorales pueden exhibir una importante plasticidad metabólica [[23]].
Síntesis del beta-hidroxibutirato
El BHB se sintetiza principalmente en el hígado a partir de la acetil-CoA, un producto de la oxidación de ácidos grasos [[8], [14]]. Este proceso se intensifica típicamente durante los períodos de restricción de carbohidratos, ayuno o dietas cetogénicas, condiciones en las que el cuerpo cambia de la glucosa a la grasa como su principal fuente de energía [[15]]. Los pasos clave en la síntesis de BHB involucran las siguientes enzimas: 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa (HMGCS2), que cataliza la condensación de acetil-CoA y acetoacetil-CoA para formar HMG-CoA, el precursor de las cetonas; HMG-CoA liasa (HMGCL), que convierte HMG-CoA en acetoacetato, la primera cetona formada en la vía; y finalmente, la beta-hidroxibutirato deshidrogenasa (BDH1), que actúa como la enzima clave en la reducción de acetoacetato a beta-hidroxibutirato en presencia de NADH [[16], [17]] (Fig. 1).
Una vez sintetizado, el BHB se libera en el torrente sanguíneo, donde puede ser absorbido por varios tejidos y convertido nuevamente en acetil-CoA, lo que alimenta el ciclo del ácido tricarboxílico (ATC) para la producción de ATP [[18]]. Este proceso permite que las células continúen produciendo energía en ausencia de suficiente glucosa [[14], [19]].
Papel del beta-hidroxibutirato en el metabolismo celular
El BHB tiene múltiples funciones en el metabolismo celular más allá de servir como fuente de energía. También está involucrado en las vías de señalización y puede influir en la expresión génica al actuar como un inhibidor de las histona desacetilasas (HDAC) [[11]]. Esta inhibición puede conducir a cambios en la expresión de genes involucrados en el metabolismo, la inflamación y la supervivencia celular.
En el contexto del cáncer, el papel del BHB es multifacético. Si bien puede inducir la apoptosis y reducir el estrés oxidativo en algunos modelos de cáncer [[9], [20], [21]], también puede proporcionar una ventaja de supervivencia a las células cancerosas que pueden utilizarlo como un combustible alternativo [[13], [22]]. La capacidad de las células cancerosas para adaptarse metabólicamente y aprovechar el BHB para obtener energía es particularmente relevante en el caso del CCR, donde las células tumorales pueden exhibir una importante plasticidad metabólica [[23]].
Mecanismos para aumentar los niveles de beta-hidroxibutirato en el cuerpo
Se pueden utilizar diversas estrategias para elevar los niveles de BHB en el cuerpo, incluidas las intervenciones dietéticas, los agentes farmacológicos y las modificaciones del estilo de vida.
Dietas cetogénicas
Una dieta cetogénica es una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos que obliga al cuerpo a entrar en un estado de cetosis, donde se producen cuerpos cetónicos, incluido el BHB, debido al aumento de la oxidación de ácidos grasos [[24]]. La dieta cetogénica ha ganado atención como una posible estrategia terapéutica para varios cánceres, incluido el CCR, debido a su capacidad para reducir la disponibilidad de glucosa, privando así a las células cancerosas de su principal fuente de energía [[25]].
Sin embargo, las pruebas emergentes sugieren que la dieta cetogénica puede no ser del todo eficaz en el CCR. Algunas células de cáncer colorrectal han demostrado la capacidad de adaptarse a entornos con bajo contenido de glucosa utilizando fuentes de energía alternativas como el BHB [[26], [27]]. Esta flexibilidad metabólica socava el potencial terapéutico de las dietas cetogénicas, ya que las células de CCR pueden continuar proliferando a pesar de la reducción de los niveles de glucosa.
Cetonas exógenas
Las cetonas exógenas, disponibles principalmente como sales o ésteres de cetonas, ofrecen una fuente directa de BHB que evita la necesidad de cetogénesis endógena [[28]]. Esta capacidad única permite una elevación rápida de los niveles de BHB en sangre, proporcionando así un método conveniente para inducir la cetosis sin la necesidad de una estricta adherencia a la dieta [[29], [30]].
La administración de cetonas exógenas conduce a un rápido aumento de las concentraciones de BHB en circulación. Al suministrar esta cetona directamente, las personas pueden entrar en un estado de cetosis de manera más conveniente que a través de los métodos tradicionales, que a menudo requieren restricciones dietéticas significativas, como una alta ingesta de grasas y baja en carbohidratos [[31]]. La suplementación con cetonas exógenas permite aumentar los niveles de BHB al tiempo que se evitan los desafíos asociados con las dietas cetogénicas estrictas. Los usuarios pueden esperar lograr niveles elevados de BHB poco después de la ingesta, experimentando así rápidamente los beneficios de la cetosis, que pueden incluir una mejora de los niveles de energía y una mejora de la función cognitiva. Existen pruebas emergentes que sugieren que las cetonas exógenas pueden desempeñar un papel en varias aplicaciones terapéuticas, como el control del peso, la mejora cognitiva y posiblemente en el manejo de afecciones caracterizadas por un alto estrés oxidativo [[32]–[34]].
Ayuno y restricción calórica
El ayuno y la restricción calórica son métodos bien establecidos para aumentar la producción endógena de BHB [[35], [36]]. Estas intervenciones dietéticas inducen un cambio metabólico del metabolismo de la glucosa a la oxidación de grasas, un proceso que mejora significativamente la producción de cuerpos cetónicos por parte del cuerpo, en particular el BHB [[37], [38]].
Cuando una persona ayuna o restringe la ingesta calórica, el cuerpo inicialmente utiliza el glucógeno almacenado como su principal fuente de energía. A medida que se agotan las reservas de glucógeno, normalmente en 24 horas, el cuerpo comienza a adaptarse aumentando la oxidación de los ácidos grasos. Esta transición es crucial, ya que conduce al hígado para convertir los ácidos grasos en cuerpos cetónicos, incluido el acetoacetato, la acetona y el beta-hidroxibutirato [[36], [39]–[41]].
Se ha demostrado que el ayuno posee propiedades anticancerígenas, principalmente al alterar el panorama metabólico que respalda el crecimiento tumoral [[42]]. Uno de los mecanismos por los cuales el ayuno ejerce sus efectos anticancerígenos es a través de la reducción de los niveles de insulina. La insulina es un potente factor de crecimiento que puede estimular la proliferación de las células cancerosas. Los niveles más bajos de insulina, que resultan del ayuno, disminuyen la señalización anabólica que alimenta el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas [[43]].
Además, el ayuno reduce la disponibilidad de glucosa y otros nutrientes que son esenciales para el metabolismo de las células cancerosas [[44]–[46]]. Muchos cánceres se caracterizan por una alta dependencia de la glucólisis para la producción de energía, conocida como el efecto Warburg, donde las células cancerosas prefieren metabolizar la glucosa incluso en presencia de oxígeno. Al privar a las células cancerosas de glucosa y nutrientes a través del ayuno, estas intervenciones pueden inducir estrés metabólico en los tumores, lo que podría conducir a una reducción de las tasas de crecimiento y un aumento de la apoptosis (muerte celular programada) [[47], [48]].
La investigación ha indicado que varias formas de ayuno, incluido el ayuno intermitente o el ayuno prolongado, pueden inhibir la progresión tumoral en varios modelos de cáncer. Por ejemplo, los estudios que involucran modelos animales han demostrado que el ayuno inhibe la progresión de tumores en cáncer de mama, próstata y colon, lo que sugiere un amplio espectro de posibles aplicaciones [[49]].
Además, el ayuno puede mejorar la eficacia de ciertas terapias contra el cáncer, como la quimioterapia y la radioterapia. La base de este enfoque radica en la capacidad del ayuno para condicionar a las células normales para que sean más resistentes a los efectos citotóxicos de los tratamientos contra el cáncer al tiempo que sensibiliza a las células cancerosas a estas terapias [[50], [51]].
En resumen, el ayuno y la restricción calórica son estrategias potentes para aumentar la producción endógena de BHB a través de un cambio metabólico de la glucosa a la oxidación de grasas. Las implicaciones de estas intervenciones dietéticas se extienden más allá de la salud metabólica, influyendo en la dinámica del cáncer al reducir los niveles de insulina y la disponibilidad de nutrientes para los tumores. A medida que la investigación continúa desarrollándose, el ayuno puede convertirse en una estrategia de tratamiento complementaria significativa en el cuidado del cáncer, que ofrece un medio de bajo costo y accesible para mejorar los resultados terapéuticos y mejorar el pronóstico del paciente.
Agentes farmacológicos
Numerosos agentes farmacológicos pueden influir en las concentraciones de BHB, ya sea promoviendo la cetogénesis o imitando los efectos del BHB. Por ejemplo, los medicamentos que activan el receptor alfa proliferador de peroxisomas (PPAR), como el fenofibrato [[52]], que se prescribe comúnmente para disminuir los niveles de triglicéridos, pueden mejorar la oxidación de ácidos grasos, lo que lleva a un aumento en la síntesis de BHB. Además, los compuestos que inhiben la glucólisis, como la 2-desoxiglucosa (2-DG) [[53]], pueden crear un estado de estrés metabólico que promueve la utilización de cuerpos cetónicos, incluido el BHB. Si bien estos agentes farmacológicos ofrecen un enfoque dirigido para modular el metabolismo, su función en el CCRC aún está bajo investigación [[54], [55]]. Podría existir una preocupación significativa con respecto al potencial de estos agentes para estimular el crecimiento tumoral al proporcionar a las células cancerosas sustratos energéticos alternativos [[56]]. Esto subraya la necesidad de una mayor investigación sobre las complejas interacciones entre estos agentes farmacológicos, el BHB y el metabolismo tumoral.
Dietas cetogénicas
Una dieta cetogénica es una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos que obliga al cuerpo a entrar en un estado de cetosis, donde se producen cuerpos cetónicos, incluido el BHB, debido al aumento de la oxidación de ácidos grasos [[24]]. La dieta cetogénica ha ganado atención como una posible estrategia terapéutica para varios tipos de cáncer, incluido el CCRC, debido a su capacidad para reducir la disponibilidad de glucosa, privando así a las células cancerosas de su principal fuente de energía [[25]].
Sin embargo, la evidencia emergente sugiere que la dieta cetogénica podría no ser del todo eficaz en el CCRC. Algunas células de cáncer colorrectal han demostrado la capacidad de adaptarse a entornos con bajo contenido de glucosa mediante la utilización de fuentes de energía alternativas como el BHB [[26], [27]]. Esta flexibilidad metabólica socava el potencial terapéutico de las dietas cetogénicas, ya que las células de CCRC pueden continuar proliferando a pesar de la reducción de los niveles de glucosa.
Cetonas exógenas
Las cetonas exógenas, disponibles principalmente como sales o ésteres de cetonas, ofrecen una fuente directa de BHB que evita la necesidad de cetogénesis endógena [[28]]. Esta capacidad única permite una elevación rápida de los niveles de BHB en sangre, proporcionando así un método conveniente para inducir la cetosis sin la necesidad de una estricta adherencia a la dieta [[29], [30]].
La administración de cetonas exógenas conduce a un rápido aumento de las concentraciones de BHB circulantes. Al suministrar esta cetona directamente, los individuos pueden entrar en un estado de cetosis de manera más conveniente que a través de los métodos tradicionales, que a menudo requieren restricciones dietéticas significativas, como una alta ingesta de grasas y una baja ingesta de carbohidratos [[31]]. La suplementación con cetonas exógenas permite aumentar los niveles de BHB al tiempo que se evitan los desafíos asociados con las dietas cetogénicas estrictas. Los usuarios pueden esperar lograr un aumento de los niveles de BHB poco después de la ingesta, experimentando así rápidamente los beneficios de la cetosis, que pueden incluir una mejora de los niveles de energía y una mejora de la función cognitiva. Existe evidencia emergente que sugiere que las cetonas exógenas pueden desempeñar un papel en varias aplicaciones terapéuticas, como el control del peso, la mejora cognitiva y, posiblemente, en el manejo de afecciones caracterizadas por un alto estrés oxidativo [[32]–[34]].
Ayuno y restricción calórica
El ayuno y la restricción calórica son métodos bien establecidos para aumentar la producción endógena de BHB [[35], [36]]. Estas intervenciones dietéticas inducen un cambio metabólico del metabolismo de la glucosa a la oxidación de grasas, un proceso que mejora significativamente la producción de cuerpos cetónicos por parte del cuerpo, en particular el BHB [[37], [38]].
Cuando un individuo ayuna o restringe la ingesta calórica, el cuerpo inicialmente utiliza el glucógeno almacenado como su principal fuente de energía. A medida que se agotan las reservas de glucógeno, generalmente dentro de las 24 horas, el cuerpo comienza a adaptarse aumentando la oxidación de los ácidos grasos. Esta transición es crucial, ya que conduce a que el hígado convierta los ácidos grasos en cuerpos cetónicos, incluido el acetoacetato, la acetona y el beta-hidroxibutirato [[36], [39]–[41]].
Se ha demostrado que el ayuno posee propiedades anticancerígenas, principalmente al alterar el panorama metabólico que respalda el crecimiento tumoral [[42]]. Uno de los mecanismos por los cuales el ayuno ejerce sus efectos anticancerígenos es a través de la reducción de los niveles de insulina. La insulina es un potente factor de crecimiento que puede estimular la proliferación de las células cancerosas. Los niveles más bajos de insulina, resultantes del ayuno, disminuyen la señalización anabólica que alimenta el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas [[43]].
Además, el ayuno reduce la disponibilidad de glucosa y otros nutrientes que son esenciales para el metabolismo de las células cancerosas [[44]–[46]]. Muchos cánceres se caracterizan por una alta dependencia de la glucólisis para la producción de energía, conocido como el efecto de Warburg, donde las células cancerosas metabolizan preferentemente la glucosa incluso en presencia de oxígeno. Al privar a las células cancerosas de glucosa y nutrientes a través del ayuno, estas intervenciones pueden inducir estrés metabólico en los tumores, lo que podría conducir a una reducción de las tasas de crecimiento y un aumento de la apoptosis (muerte celular programada) [[47], [48]].
La investigación ha indicado que varias formas de ayuno, incluido el ayuno intermitente o el ayuno prolongado, pueden inhibir el crecimiento tumoral en varios tipos de modelos de cáncer. Por ejemplo, los estudios que involucran modelos animales han demostrado que el ayuno inhibe la progresión de los tumores en cáncer de mama, próstata y colon, lo que sugiere un amplio espectro de posibles aplicaciones [[49]].
Además, el ayuno puede mejorar la eficacia de ciertas terapias contra el cáncer, como la quimioterapia y la radioterapia. La base de este enfoque radica en la capacidad del ayuno para condicionar a las células normales para que sean más resistentes a los efectos citotóxicos de los tratamientos contra el cáncer, al tiempo que sensibiliza a las células cancerosas a estas terapias [[50], [51]].
En resumen, el ayuno y la restricción calórica son estrategias potentes para aumentar la producción endógena de BHB a través de un cambio metabólico de la glucosa a la oxidación de grasas. Las implicaciones de estas intervenciones dietéticas se extienden más allá de la salud metabólica, influyendo en la dinámica del cáncer al reducir los niveles de insulina y la disponibilidad de nutrientes para los tumores. A medida que la investigación continúa desarrollándose, el ayuno puede convertirse en una estrategia de tratamiento complementaria significativa en el cuidado del cáncer, que ofrece un medio de bajo costo y accesible para mejorar los resultados terapéuticos y mejorar el pronóstico del paciente.
Numerosos agentes farmacológicos pueden influir en las concentraciones de BHB, ya sea promoviendo la cetogénesis o imitando los efectos del BHB. Por ejemplo, los medicamentos que activan el receptor alfa proliferador de peroxisomas (PPAR), como el fenofibrato [[52]], que se prescribe comúnmente para disminuir los niveles de triglicéridos, pueden mejorar la oxidación de ácidos grasos, lo que lleva a un aumento en la síntesis de BHB. Además, los compuestos que inhiben la glucólisis, como la 2-desoxiglucosa (2-DG) [[53]], pueden crear un estado de estrés metabólico que promueve la utilización de cuerpos cetónicos, incluido el BHB. Si bien estos agentes farmacológicos ofrecen un enfoque dirigido para modular el metabolismo, su función en el CCRC aún está bajo investigación [[54], [55]]. Podría existir una preocupación significativa con respecto al potencial de estos agentes para estimular el crecimiento tumoral al proporcionar a las células cancerosas sustratos energéticos alternativos [[56]]. Esto subraya la necesidad de una mayor investigación sobre las complejas interacciones entre estos agentes farmacológicos, el BHB y el metabolismo tumoral.
Flexibilidad metabólica en las células de cáncer colorrectal
La capacidad de las células cancerosas para alterar sus procesos metabólicos en respuesta a los cambios en las condiciones ambientales, en particular la presencia de varios sustratos energéticos, es esencial para su supervivencia y avance [[57]]. Esta adaptabilidad metabólica permite que estas células cambien entre diferentes fuentes de energía, como la glucosa, los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos, según la disponibilidad [[58]]. Existe evidencia de que el BHB puede utilizarse como combustible en otros cánceres, como las células cancerosas de mama y condrosarcoma [[22], [59]]. Esta flexibilidad podría facilitar la supervivencia de las células de cáncer colorrectal también en una amplia gama de entornos, mejorando su resistencia y promoviendo el desarrollo tumoral. La línea celular HCT-119 exhibe una mayor tendencia a la reprogramación metabólica debido a las mutaciones genéticas, incluidas las del gen KRAS [[60]–[65]]. Esta línea celular tiene la capacidad de utilizar varios sustratos energéticos alternativos, como las cetonas, en contraste con otras líneas, como SW480 y HT-29, que demuestran una mayor dependencia de la vía glucolítica y una capacidad disminuida para la oxidación de cetonas [[66]–[68]]. Esta distinción señala diferencias significativas en la adaptabilidad metabólica entre estas líneas celulares. Al aprovechar eficazmente los sustratos disponibles, estas células pueden satisfacer sus necesidades energéticas, incluso en condiciones de estrés metabólico o competencia por los nutrientes (no publicado).
El efecto de Warburg y más allá
El efecto de Warburg se refiere a un fenómeno que se encuentra en las células cancerosas, en el que dependen preferentemente de la glucólisis para producir trifosfato de adenosina (ATP), incluso cuando hay un suministro adecuado de oxígeno que normalmente respaldaría la fosforilación oxidativa [[69]]. Este cambio destaca un cambio fundamental en la forma en que las células cancerosas obtienen su energía en comparación con las células normales, que participan predominantemente en el metabolismo oxidativo en condiciones ricas en oxígeno. La glucólisis es una vía metabólica que transforma la glucosa en piruvato al generar ATP. En el contexto del efecto de Warburg, las células cancerosas continúan favoreciendo esta vía en presencia de oxígeno, lo que de otro modo permitiría una producción de ATP más eficiente a través de los procesos oxidativos mitocondriales [[3], [70]].
La dependencia de la glucólisis permite una generación rápida de ATP, lo cual es crucial para la rápida división y el crecimiento de las células cancerosas. Además de la producción de energía, la glucólisis produce importantes intermediarios que actúan como precursores de biomoléculas esenciales como aminoácidos, nucleótidos y lípidos. Estos compuestos son vitales para sintetizar nuevos componentes celulares necesarios para el crecimiento y la proliferación [[71]]. Además, el microambiente tumoral a menudo experimenta bajos niveles de oxígeno. El término "hipoxia" denota una deficiencia de oxígeno dentro de los tejidos tumorales o áreas circundantes. Este fenómeno ocurre con frecuencia debido a la proliferación acelerada de las células cancerosas, lo que impone una tensión en el sistema vascular, principalmente debido al aumento de los requisitos de energía y la rápida división celular [[72]]. Además, la irregularidad de la arquitectura vascular dentro de los tumores y la compresión de los vasos sanguíneos por las células tumorales contribuyen al desarrollo de condiciones hipóxicas [[73], [74]]. En respuesta, las células cancerosas dependen cada vez más de la glucólisis, donde la conversión de piruvato a lactato permite la producción continua de ATP sin la necesidad de oxígeno [[75], [76]].
La investigación reciente subraya que, si bien el efecto de Warburg es importante, no es la única estrategia metabólica utilizada por las células cancerosas. Las células de CCRC demuestran flexibilidad metabólica, lo que les permite cambiar a fuentes de energía alternativas cuando la glucosa es escasa. En condiciones de disponibilidad limitada de glucosa, las células cancerosas pueden adaptarse metabolizando ácidos grasos o aminoácidos [[77], [78]].
Las células cancerosas pueden oxidar los ácidos grasos para producir ATP a través de un proceso conocido como beta-oxidación. Esta vía metabólica es particularmente eficaz para suministrar energía cuando la glucólisis se ve comprometida. Además, durante períodos de bajo contenido de glucosa, como el ayuno o después de dietas cetogénicas, las células cancerosas pueden convertir los cuerpos cetónicos en energía utilizable. Los cuerpos cetónicos se sintetizan en el hígado a partir de ácidos grasos durante una ingesta prolongada de carbohidratos [[44], [79]–[81]].
La capacidad de las células cancerosas para utilizar estos sustratos alternativos tiene implicaciones significativas para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a modificar el metabolismo del cáncer (Fig. 2). Las dietas cetogénicas, por ejemplo, reducen intencionalmente el consumo de glucosa al tiempo que aumentan la ingesta de grasas, lo que conduce a niveles más altos de cetonas en el organismo [[82]]. Este cambio deliberado en los sustratos metabólicos podría impedir potencialmente el crecimiento de tumores dependientes de la glucosa al privarlos de su principal fuente de energía. Una comprensión exhaustiva de las adaptaciones metabólicas en las células cancerosas ayuda a diseñar intervenciones terapéuticas que aprovechen estas vías. Al inhibir el metabolismo de la glucosa y promover el uso de ácidos grasos o cetonas, podría ser posible ralentizar el crecimiento tumoral o mejorar la eficacia de los tratamientos oncológicos existentes [[83]]. En resumen, el efecto Warburg es fundamental para comprender el metabolismo de las células cancerosas, y destaca la preferencia por la glucólisis. Sin embargo, la flexibilidad metabólica observada permite que las células cancerosas se adapten a diversas condiciones nutricionales, lo que es fundamental para desarrollar estrategias eficaces para modificar el metabolismo del cáncer.
Utilización del beta-hidroxibutirato por las células del cáncer colorrectal
Se ha observado que las células del cáncer colorrectal (CCR) expresan diversas enzimas que ayudan en la captación y utilización del BHB como fuente de energía alternativa. Un grupo clave de proteínas implicadas en este proceso son los transportadores de monocarboxilatos (MCT). Estos transportadores son cruciales para facilitar el transporte de cuerpos cetónicos, incluido el BHB, a través de las membranas celulares. La investigación ha demostrado que los MCT a menudo están sobreexpresados en las células cancerosas, lo que les permite absorber eficazmente el BHB de su entorno [[84], [85]].
Una vez que el BHB es captado por la célula cancerosa, se convierte nuevamente en acetil-CoA por la enzima 3-hidroxibutirato deshidrogenasa 1 (BDH1) [[86]]. Esta conversión es importante porque la acetil-CoA es un metabolito vital que alimenta el ciclo del ácido tricarboxílico (ATC), también conocido como ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico. El ATC es una vía metabólica fundamental esencial para la respiración celular, que permite la producción de ATP, que sirve como principal fuente de energía para la célula. Al convertir el BHB en acetil-CoA, las células del CCR pueden satisfacer sus necesidades energéticas y biosintéticas incluso en condiciones en las que la glucosa es limitada [[59]]. El alfa-cetoglutarato (α-KG) es un ácido orgánico que actúa como un intermediario metabólico clave dentro del ciclo de Krebs, también conocido como ciclo del ácido cítrico. Este compuesto es esencial para la producción de energía celular y el metabolismo de diversas sustancias en el organismo. Más concretamente, el α-KG es vital para las vías metabólicas asociadas con las proteínas, los lípidos y los carbohidratos. La investigación indica que el α-ketoglutarato puede impedir la proliferación tumoral al regular el ciclo del ácido cítrico y mitigar los procesos metabólicos anormales en condiciones normóxicas. Numerosos estudios han demostrado que la suplementación con α-KG puede dar lugar a una reducción del crecimiento tumoral en modelos experimentales de CCR.
No obstante, los efectos anticancerígenos del α-KG y el BHB podrían verse anulados en ciertos contextos cancerosos debido a vías metabólicas o mutaciones específicas, como las mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa (IDH) [[87]–[91]].
Esta capacidad plantea un desafío para las estrategias terapéuticas diseñadas para combatir el CCR restringiendo la disponibilidad de glucosa, como las dietas cetogénicas y otras intervenciones dietéticas. La capacidad de las células del CCR para utilizar eficazmente el BHB reduce la eficacia de estas estrategias dietéticas y destaca la flexibilidad metabólica de las células cancerosas. Particularmente durante los períodos de estrés metabólico inducido por las dietas cetogénicas o el ayuno, la presencia de BHB en el torrente sanguíneo puede mejorar la supervivencia y la proliferación de las células del CCR [[26]] (no publicado). En esta situación, en la que la intención es privar a las células cancerosas de glucosa, el BHB funciona como una fuente de energía alternativa, lo que permite que estas células mantengan su crecimiento y viabilidad. Esta adaptabilidad metabólica puede fortalecer la resistencia de las células del CCR, haciéndolas más resistentes a las terapias que tienen como objetivo reducir los niveles de glucosa. Además, la diversidad metabólica que exhiben las células del CCR enfatiza la intrincada naturaleza del metabolismo del cáncer y sugiere que las estrategias de modificación del metabolismo energético deberían ser más complejas.
Se ha comprobado que la expresión de la acetil-coenzima A acetiltransferasa 1 (ACAT1) está elevada en los tejidos del CCR humano emparejados. El β-hidroxibutirato puede promover la tumorigénesis al modular la ACAT1, lo que a su vez conduce a la acetilación de la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) aguas abajo. El silenciamiento genético de ACAT1 inhibe significativamente la progresión del CCR e inhibe los efectos del β-hidroxibutirato, tanto in vitro como in vivo [[26]]. La acetilación de IDH1 K224, una enzima clave en el ATC, se ha relacionado con una disminución de la producción de α-KG y la activación del eje HIF1-SRC, lo que en última instancia promueve la proliferación y la metástasis del CCR [[13]].
Otro estudio demostró que el beta-hidroxibutirato mejora el crecimiento, el movimiento y las características de las células madre en un subconjunto de células SW480 tratadas con 5FU, centrándose en la adaptabilidad metabólica en el cáncer de colon. El BHB elevó la viabilidad tanto de las células SW480 como de las tratadas con 5FU. Los resultados indicaron una reducción notable de la tasa de acidificación extracelular (ECAR) y un aumento de la tasa de consumo de oxígeno (OCR) en ambos grupos después de la administración de BHB, lo que destaca una preferencia por la fosforilación oxidativa sobre la glucólisis. Además, el tratamiento con BHB condujo a una regulación al alza de los genes asociados con los rasgos de las células madre y el desarrollo mitocondrial, al tiempo que se reguló a la baja los genes relacionados con la vía glucolítica y la diferenciación celular en las células expuestas al 5FU. La capacidad de autorrenovación y la capacidad migratoria en las células tratadas con BHB mostraron una mejora significativa [[23]].
Los futuros enfoques terapéuticos pueden necesitar centrarse no solo en la privación de glucosa, sino también en una comprensión exhaustiva de las vías metabólicas que explotan las células cancerosas. Obtener esta comprensión podría facilitar el desarrollo de estrategias más eficaces para inhibir el crecimiento del CCR y mejorar los resultados del tratamiento, posiblemente mediante la focalización de múltiples vías metabólicas simultáneamente en lugar de depender de una única intervención dietética. Por lo tanto, las implicaciones de la utilización del BHB por las células del CCR son significativas, lo que indica la necesidad de enfoques de tratamiento innovadores para el cáncer colorrectal que tengan en cuenta estas adaptaciones metabólicas.
Un estudio reciente ha identificado dos subtipos moleculares basados en el metabolismo relacionados con el tratamiento cetogénico del cáncer de colon, incluido el subtipo glucolítico (glucólisis+/cetólisis-) y el subtipo cetolítico (glucólisis+/cetólisis+). Estos subtipos exhiben perfiles enzimáticos metabólicos distintos y disfunciones mitocondriales, así como diferentes respuestas a las intervenciones basadas en cetonas, tanto in vitro como in vivo.
Este estudio demostró que el subtipo glucolítico puede convertirse en el subtipo cetolítico en tumores con mutaciones de p53 cuando se restringe la glucosa, lo que conduce a la resistencia a la terapia cetogénica. Esta resistencia se asocia con la regulación al alza de las enzimas cetolíticas, como la 3-oxoácido CoA-transferasa 1 (OXCT1), impulsada por el p53 mutante. Un activador alostérico del p53 mutante inhibe con éxito la expresión molecular alterada y el metabolismo reprogramado, lo que a su vez suprime el crecimiento tumoral (Fig. 3).
Los resultados subrayan la importancia de la subtipificación metabólica para optimizar la terapia cetogénica para el cáncer de colon y revelan que el p53 mutante es un objetivo potencial para mejorar la eficacia de los cotratamientos mediante estrategias de letalidad sintética [[92]].
El efecto Warburg y más allá
El efecto Warburg se refiere a un fenómeno que se encuentra en las células cancerosas, en el que dependen preferentemente de la glucólisis para producir trifosfato de adenosina (ATP), incluso cuando hay un suministro adecuado de oxígeno que normalmente apoyaría la fosforilación oxidativa [[69]]. Este cambio destaca un cambio fundamental en la forma en que las células cancerosas obtienen su energía en comparación con las células normales, que participan predominantemente en el metabolismo oxidativo en condiciones con abundante oxígeno. La glucólisis es una vía metabólica que transforma la glucosa en piruvato al tiempo que genera ATP. En el contexto del efecto Warburg, las células cancerosas continúan favoreciendo esta vía en presencia de oxígeno, lo que de otro modo permitiría una producción de ATP más eficiente a través de los procesos oxidativos mitocondriales [[3], [70]].
La dependencia de la glucólisis permite una generación rápida de ATP, lo cual es crucial para la rápida división y el crecimiento de las células cancerosas. Además de la producción de energía, la glucólisis produce importantes intermediarios que actúan como precursores de biomoléculas esenciales como aminoácidos, nucleótidos y lípidos. Estos compuestos son vitales para sintetizar nuevos componentes celulares necesarios para el crecimiento y la proliferación [[71]]. Además, el microentorno tumoral experimenta con frecuencia niveles bajos de oxígeno. El término "hipoxia" denota una deficiencia de oxígeno dentro de los tejidos tumorales o áreas circundantes. Este fenómeno ocurre con frecuencia debido a la proliferación acelerada de las células cancerosas, lo que impone una tensión en el sistema vascular, principalmente debido al aumento de los requisitos de energía y la rápida división celular [[72]]. Además, la irregularidad de la arquitectura vascular dentro de los tumores y la compresión de los vasos sanguíneos por las células tumorales contribuyen al desarrollo de condiciones hipóxicas [[73], [74]]. En respuesta, las células cancerosas dependen cada vez más de la glucólisis, donde la conversión de piruvato en lactato permite la continuación de la producción de ATP sin la necesidad de oxígeno [[75], [76]].
La investigación reciente subraya que, si bien el efecto Warburg es importante, no es la única estrategia metabólica utilizada por las células cancerosas. Las células del CCR demuestran flexibilidad metabólica, lo que les permite cambiar a fuentes de energía alternativas cuando la glucosa es escasa. En condiciones de disponibilidad limitada de glucosa, las células cancerosas pueden adaptarse metabolizando ácidos grasos o aminoácidos [[77], [78]].
Las células cancerosas pueden oxidar los ácidos grasos para producir ATP a través de un proceso conocido como beta-oxidación. Esta vía metabólica es particularmente eficaz para suministrar energía cuando la glucólisis se ve comprometida. Además, durante los períodos de baja glucosa, como el ayuno o después de las dietas cetogénicas, las células cancerosas pueden convertir los cuerpos cetónicos en energía utilizable. Los cuerpos cetónicos se sintetizan en el hígado a partir de los ácidos grasos durante la ingesta prolongada de carbohidratos [[44], [79]–[81]].
La capacidad de las células cancerosas para utilizar estos sustratos alternativos tiene implicaciones significativas para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a modificar el metabolismo del cáncer (Fig. 2). Las dietas cetogénicas, por ejemplo, reducen intencionalmente el consumo de glucosa al tiempo que aumentan la ingesta de grasas, lo que conduce a niveles más altos de cetonas en el organismo [[82]]. Este cambio deliberado en los sustratos metabólicos podría impedir potencialmente el crecimiento de tumores dependientes de la glucosa al privarlos de su principal fuente de energía. Una comprensión exhaustiva de las adaptaciones metabólicas en las células cancerosas ayuda a diseñar intervenciones terapéuticas que aprovechen estas vías. Al inhibir el metabolismo de la glucosa y promover el uso de ácidos grasos o cetonas, podría ser posible ralentizar el crecimiento tumoral o mejorar la eficacia de los tratamientos oncológicos existentes [[83]]. En resumen, el efecto Warburg es fundamental para comprender el metabolismo de las células cancerosas, y destaca la preferencia por la glucólisis. Sin embargo, la flexibilidad metabólica observada permite que las células cancerosas se adapten a diversas condiciones nutricionales, lo que es fundamental para desarrollar estrategias eficaces para modificar el metabolismo del cáncer.
Utilización del beta-hidroxibutirato por las células del cáncer colorrectal
Se ha observado que las células de CRC expresan diversas enzimas que ayudan en la captación y utilización del BHB como fuente alternativa de energía. Un grupo clave de proteínas implicadas en este proceso son los transportadores de monocarboxilatos (MCT). Estos transportadores son cruciales para facilitar el transporte de cuerpos cetónicos, incluido el BHB, a través de las membranas celulares. La investigación ha demostrado que los MCT a menudo están sobreexpresados en las células cancerosas, lo que les permite absorber eficazmente el BHB de su entorno [[84], [85]].
Una vez que el BHB es captado por la célula cancerosa, se convierte nuevamente en acetil-CoA por la enzima 3-hidroxibutirato deshidrogenasa 1 (BDH1) [[86]]. Esta conversión es importante porque el acetil-CoA es un metabolito vital que se incorpora al ciclo del ácido tricarboxílico (ATC), también conocido como ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico. El ATC es una vía metabólica fundamental esencial para la respiración celular, que permite la producción de ATP, que sirve como la principal fuente de energía para la célula. Al convertir el BHB en acetil-CoA, las células de CRC pueden satisfacer sus demandas de energía y biosíntesis incluso en condiciones en las que el glucosa es limitada [[59]]. El alfa-cetoglutarato (α-CG) es un ácido orgánico que actúa como un intermediario metabólico clave dentro del ciclo de Krebs, también conocido como ciclo del ácido cítrico. Este compuesto es esencial para la producción de energía celular y el metabolismo de diversas sustancias en el organismo. Más concretamente, el α-CG es vital para las vías metabólicas asociadas con las proteínas, los lípidos y los carbohidratos. La investigación indica que el α-cetoglutarato puede impedir la proliferación tumoral al regular el ciclo del ácido cítrico y mitigar los procesos metabólicos anormales en condiciones normóxicas. Numerosos estudios han demostrado que la suplementación con α-CG puede resultar en una reducción del crecimiento tumoral en modelos experimentales de CRC.
No obstante, los efectos anticancerígenos del α-CG y el BHB podrían verse anulados en ciertos contextos cancerosos debido a vías metabólicas o mutaciones específicas, como las mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa (IDH) [[87]–[91]].
Esta capacidad plantea un desafío para las estrategias terapéuticas diseñadas para combatir la CRC restringiendo la disponibilidad de glucosa, como las dietas cetogénicas y otras intervenciones dietéticas. La capacidad de las células de CRC para utilizar eficazmente el BHB reduce la eficacia de estas estrategias dietéticas y destaca la flexibilidad metabólica de las células cancerosas. Particularmente durante los períodos de estrés metabólico inducido por dietas cetogénicas o ayuno, la presencia de BHB en el torrente sanguíneo puede mejorar la supervivencia y la proliferación de las células de CRC [[26]] (no publicado). En esta situación, en la que la intención es privar a las células cancerosas de glucosa, el BHB funciona como una fuente de energía alternativa, lo que permite que estas células mantengan su crecimiento y viabilidad. Esta adaptabilidad metabólica puede fortalecer la resistencia de las células de CRC, haciéndolas más resistentes a las terapias que tienen como objetivo reducir los niveles de glucosa. Además, la diversidad metabólica que exhiben las células de CRC enfatiza la intrincada naturaleza del metabolismo del cáncer y sugiere que las estrategias que se dirigen al metabolismo energético deberían ser más complejas.
Se ha comprobado que la expresión de la acetil-coenzima A acetiltransferasa 1 (ACAT1) está elevada en los tejidos de CRC humanos emparejados. El β-hidroxibutirato puede promover la tumorigénesis al modular la ACAT1, lo que a su vez conduce a la acetilación de la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) aguas abajo. El silenciamiento genético de ACAT1 inhibe significativamente la progresión de la CRC e inhibe los efectos del β-hidroxibutirato, tanto in vitro como in vivo [[26]]. La acetilación de IDH1 K224, una enzima clave en el ATC, se ha relacionado con una disminución de la producción de α-CG y la activación del eje HIF1-SRC, lo que en última instancia promueve la proliferación y la metástasis de la CRC [[13]].
Otro estudio demostró que el β-hidroxibutirato mejora el crecimiento, el movimiento y las características de las células madre en un subconjunto de células SW480 tratadas con 5FU, centrándose en la adaptabilidad metabólica en el cáncer de colon. El BHB elevó la viabilidad tanto de las células SW480 como de las tratadas con 5FU. Los resultados indicaron una reducción notable en la tasa de acidificación extracelular (ECAR) y un aumento en la tasa de consumo de oxígeno (OCR) en ambos grupos después de la administración de BHB, lo que destaca una preferencia por la fosforilación oxidativa sobre la glucólisis. Además, el tratamiento con BHB condujo a una sobreexpresión de los genes asociados con los rasgos de las células madre y el desarrollo mitocondrial, al tiempo que se redujo la expresión de los genes relacionados con la vía glucolítica y la diferenciación celular en las células expuestas al 5FU. La capacidad de autorrenovación y la capacidad migratoria en las células tratadas con BHB mostraron una mejora significativa [[23]].
Las futuras estrategias terapéuticas pueden necesitar centrarse no solo en la privación de glucosa, sino también en una comprensión exhaustiva de las vías metabólicas que las células cancerosas explotan. Obtener esta comprensión podría facilitar el desarrollo de estrategias más eficaces para inhibir el crecimiento de la CRC y mejorar los resultados del tratamiento, posiblemente mediante la focalización de múltiples vías metabólicas simultáneamente en lugar de depender de una única intervención dietética. Por lo tanto, las implicaciones de la utilización del BHB por parte de las células de CRC son significativas, lo que indica la necesidad de enfoques de tratamiento innovadores para el cáncer colorrectal que tengan en cuenta estas adaptaciones metabólicas.
Un estudio reciente ha identificado dos subtipos moleculares basados en el metabolismo vinculados al tratamiento cetogénico del cáncer de colon, incluido el subtipo glucolítico (glucólisis+/cetólisis-) y el subtipo cetolítico (glucólisis+/cetólisis+). Estos subtipos exhiben perfiles enzimáticos metabólicos distintos y disfunciones mitocondriales, así como diferentes respuestas a las intervenciones basadas en cetonas, tanto in vitro como in vivo.
Este estudio demostró que el subtipo glucolítico se puede convertir en el subtipo cetolítico en tumores con mutaciones de p53 cuando se restringe la glucosa, lo que conduce a la resistencia a la terapia cetogénica. Esta resistencia se asocia con la sobreexpresión de las enzimas cetolíticas, como la 3-oxoácido CoA-transferasa 1 (OXCT1), impulsada por el p53 mutante. Un activador alostérico del p53 mutante inhibe con éxito la expresión molecular alterada y el metabolismo reprogramado, lo que a su vez suprime el crecimiento tumoral (Fig. 3).
Los resultados subrayan la importancia de la subtipificación metabólica para optimizar la terapia cetogénica para el cáncer de colon y revelan que el p53 mutante es un objetivo potencial para mejorar la eficacia de los cotratamientos a través de estrategias de letalidad sintética [[92]].
Supresión de la CRC por el BHB
También existen varios estudios que proponen que el BHB podría suprimir la progresión de la CRC. El cribado dietético realizado en modelos animales autóctonos de CRC revela que las dietas cetogénicas confieren un efecto inhibidor del tumor significativo [[80], [81], [93]–[96]]. Este efecto se ve paralelizado por el cuerpo cetónico BHB, que demuestra la capacidad de reducir la proliferación de las células de las criptas cólicas y suprimir eficazmente el crecimiento tumoral intestinal. El mecanismo por el cual el BHB ejerce sus efectos implica la interacción con el receptor de superficie Hcar2, lo que conduce a la inducción del regulador transcripcional Hopx. Esta interacción da como resultado alteraciones en la expresión génica, lo que posteriormente inhibe la proliferación celular dentro del entorno cólico [[97]]. Las propiedades anticancerígenas del BHB se exploraron en el contexto de un modelo de colitis asociada al cáncer colorrectal (CAC) inducido por azoximetano (AOM)/sulfato de dextrano sódico (DSS) y su derivado de órgano tumoral asociado. Se descubrió que la suplementación exógena con BHB alivia la carga tumoral y reduce la angiogénesis en el modelo CAC. Además, la evaluación transcriptómica indicó que el BHB redujo significativamente la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA) dentro del tejido tumoral CAC. Los estudios in vitro demostraron que el BHB disminuyó los niveles de VEGFA en las células CT26 tratadas con hipoxia al dirigirse al factor de transcripción inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1). Se observó que la eliminación de HIF-1 anuló en gran medida los efectos inhibitorios del BHB sobre la formación de tumores CAC. Además, se observó una correlación entre los niveles más bajos de enzimas relacionadas con la cetogénesis en los tejidos tumorales y los peores resultados de supervivencia en los pacientes con cáncer de colon [[98]].
El potencial del BHB para contrarrestar la resistencia al oxaliplatino (Oxa) en la CRC y sus mecanismos subyacentes se investigó en otro estudio. Se evaluaron los efectos del BHB sobre las células CRC-Oxa in vitro, centrándose en la proliferación celular, la apoptosis, la invasión, la migración y la transición epitelio-mesenquimal (EMT). Además, se utilizaron modelos de ratón para estudiar el impacto del BHB en el crecimiento y la metástasis del tumor. El estudio incluyó a ocho respondedores a Oxa y siete no respondedores, midiendo el BHB sérico y los niveles de modificaciones específicas de histonas (H3K79me, H3K27ac, H3K14ac) en los tejidos. Las investigaciones incluyeron la eliminación del gen DOT1L y el tratamiento con GNE-049 para determinar el papel del BHB en la reversión de la resistencia a la CRC-Oxa a través de la desmetilación de H3K79 y la desacetilación de H3K27. Los hallazgos indicaron que el tratamiento con BHB redujo la proliferación, la migración, la invasión y la EMT de las células CRC-Oxa, al tiempo que suprimió el crecimiento y la metástasis del tumor en los ratones. El análisis clínico vinculó la disminución de los niveles de BHB sérico con la resistencia a los fármacos en los pacientes. Además, se observaron correlaciones negativas entre los niveles de BHB y las modificaciones de histonas, lo que sugiere que la inhibición de H3K79me puede interrumpir los objetivos funcionales del BHB, reduciendo su eficacia [[99]].
Se ha informado que la administración de BHB exógeno puede mitigar significativamente la gravedad de la colitis experimental aguda. Esta atenuación se evidenció mediante índices de actividad de la enfermedad más bajos, acortamiento de la longitud del colon y mejora de las puntuaciones histológicas. Además, hubo una disminución notable en la pérdida de criptas y el daño epitelial. El tratamiento con BHB condujo a un aumento marcado en la expresión cólica de los genes asociados con los macrófagos M2, como IL-4Ra, IL-10, arginasa 1 (Arg-1) y proteína similar a la quitinasa 3, tras la exposición al sulfato de dextrano sódico (DSS). Esta observación indica una pronunciada desviación hacia la polarización de los macrófagos M2 in vivo. Además, los estudios in vitro demostraron que el BHB facilitó directamente la fosforilación de STAT6 y aumentó la expresión de genes específicos de los macrófagos M2 en los macrófagos estimulados con IL-4 [[100]] (Fig. 4).
Factores genéticos en la progresión e inhibición del cáncer colorrectal y su interacción con el beta-hidroxibutirato
La progresión del cáncer colorrectal está influenciada por una compleja interacción de mutaciones genéticas y cambios epigenéticos que afectan a las vías de señalización esenciales relacionadas con el crecimiento, la supervivencia y el metabolismo celular. El perfil genético de la CRC es vital para determinar cómo responden las células tumorales a los enfoques metabólicos, como la dieta cetogénica. Como se destacó anteriormente, las mutaciones en genes como APC (adenomatosis poliposis coli), KRAS y TP53 pueden afectar significativamente las características metabólicas de las células de CRC y su capacidad para utilizar el BHB. Obtener información sobre el marco genético de la CRC y cómo interactúa con los componentes metabólicos, como el BHB, es vital para crear enfoques terapéuticos eficaces (Tabla 1).
Gen APC y señalización de Wnt
La vía de señalización de Wnt es crucial para el desarrollo y el mantenimiento de los tejidos del colon. Las mutaciones en el gen APC, que se observan con frecuencia en el cáncer colorrectal, conducen a la acumulación de β-catenina en el núcleo, donde activa los genes diana de Wnt que están involucrados en la proliferación celular [[101]]. Esta activación anormal de la vía de Wnt juega un papel importante en la iniciación y la progresión del cáncer colorrectal al promover la división y el crecimiento celular descontrolados [[102]].
El BHB puede afectar la vía de señalización de Wnt a través de su impacto en la acetilación de histonas y la expresión génica. Específicamente, el BHB funciona como un inhibidor de HDAC, lo que resulta en la hiperacetilación de histonas y cambios en la expresión de los genes diana de Wnt [[103]]. En algunas situaciones, las propiedades inhibidoras de HDAC del BHB se han relacionado con resultados supresores de tumores, como la promoción de la diferenciación y la apoptosis en las células cancerosas [[23]]. Sin embargo, la interacción entre el BHB y la señalización de Wnt en el cáncer colorrectal es compleja y puede variar según el contexto genético específico del tumor. En las células de cáncer colorrectal que portan mutaciones en APC, la influencia del BHB en la señalización de Wnt puede depender del contexto. En ciertos casos, los efectos inhibidores de HDAC del BHB podrían potenciar la señalización de Wnt al aumentar aún más la expresión de los genes diana oncogénicos de Wnt, acelerando así la progresión del tumor [[104], [105]]. Por otro lado, el BHB también podría promover la expresión de genes que fomentan la diferenciación y la apoptosis, contrarrestando las consecuencias de las mutaciones en APC. En última instancia, el efecto general probablemente dependerá del paisaje epigenético específico del tumor y la presencia de alteraciones genéticas adicionales [[23]].
KRAS y la señalización MAPK/ERK
El gen KRAS codifica una pequeña GTPasa que sirve como un regulador crucial de la vía de señalización MAPK/ERK, que desempeña un papel importante en la regulación del crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular [[106]]. Aproximadamente el 30-40% de los cánceres colorrectales presentan mutaciones en KRAS, que se asocian con un mal pronóstico y resistencia a ciertas terapias dirigidas, como los inhibidores de EGFR [[107]].
Las células de cáncer colorrectal con mutaciones en KRAS muestran perfiles metabólicos alterados, que incluyen una mayor glucólisis y una mayor dependencia de fuentes de energía alternativas. La investigación indica que las mutaciones en KRAS pueden proporcionar una ventaja metabólica, lo que permite a las células cancerosas utilizar los cuerpos cetónicos como el BHB de manera más eficaz. Esta adaptabilidad metabólica podría permitir que las células de CRC con mutaciones en KRAS prosperen en entornos con bajo contenido de glucosa, como los inducidos por dietas cetogénicas o el ayuno [[108]–[110]].
El BHB puede interactuar con la vía MAPK/ERK modulando el estrés oxidativo y la función mitocondrial [[111]]. Por ejemplo, se ha demostrado que el BHB disminuye la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y mejora la eficiencia mitocondrial, lo que podría promover la supervivencia de las células con mutaciones en KRAS bajo estrés metabólico. Además, la inhibición de HDAC mediada por BHB podría cambiar la expresión de los genes asociados con la vía MAPK/ERK, lo que afectaría aún más el comportamiento del tumor [[112], [113]]. Por lo tanto, es esencial comprender los efectos específicos del BHB en las células de CRC con mutaciones en KRAS para evaluar los posibles riesgos y beneficios de las dietas cetogénicas y otros métodos que aumentan los niveles de BHB.
TP53 y la apoptosis
El gen TP53 codifica la proteína p53, un supresor tumoral crítico que desempeña un papel vital en la regulación del ciclo celular, la reparación del ADN y la apoptosis. Las mutaciones en TP53 se encuentran en aproximadamente el 50% de los cánceres colorrectales y se asocian con un aumento de la inestabilidad genómica y la resistencia a la muerte celular programada [[114]].
Se ha demostrado que el BHB afecta las vías apoptóticas en las células cancerosas, y sus efectos pueden diferir según el estado de p53. En las células de cáncer colorrectal que carecen de p53 funcional, el BHB puede inhibir la apoptosis al servir como una fuente de energía alternativa, promoviendo así la supervivencia celular durante el estrés metabólico. Esto podría permitir que estas células de CRC deficientes en p53 eviten la muerte celular, lo que en última instancia contribuiría al crecimiento del tumor [[92]].
Por el contrario, la capacidad del BHB para inhibir las HDAC podría alterar la expresión de los genes diana de p53, posiblemente restaurando ciertas funciones de p53 o activando vías apoptóticas alternativas. Por ejemplo, la hiperacetilación de histonas inducida por el BHB puede mejorar la expresión de los genes proapoptóticos, lo que provocaría la muerte celular en algunas células de cáncer colorrectal [[97]]. Sin embargo, en presencia de mutaciones o pérdida de p53, estos efectos pueden no ser suficientes para superar la ventaja general de supervivencia que el BHB proporciona a las células cancerosas.
Gen APC y señalización de Wnt
La vía de señalización de Wnt es crucial para el desarrollo y el mantenimiento de los tejidos del cáncer colorrectal. Las mutaciones en el gen APC, que se observan con frecuencia en el cáncer colorrectal, conducen a la acumulación de β-catenina en el núcleo, donde activa los genes diana de Wnt que están involucrados en la proliferación celular [[101]]. Esta activación anormal de la vía de Wnt desempeña un papel importante en la iniciación y la progresión del cáncer colorrectal al promover la división y el crecimiento celular descontrolados [[102]].
El BHB puede afectar la vía de señalización de Wnt a través de su impacto en la acetilación de histonas y la expresión génica. Específicamente, el BHB funciona como un inhibidor de HDAC, lo que resulta en la hiperacetilación de histonas y cambios en la expresión de los genes diana de Wnt [[103]]. En algunas situaciones, las propiedades inhibidoras de HDAC del BHB se han relacionado con resultados supresores de tumores, como la promoción de la diferenciación y la apoptosis en las células cancerosas [[23]]. Sin embargo, la interacción entre el BHB y la señalización de Wnt en el cáncer colorrectal es compleja y puede variar según el contexto genético específico del tumor. En las células de cáncer colorrectal que portan mutaciones en APC, la influencia del BHB en la señalización de Wnt puede depender del contexto. En ciertos casos, los efectos inhibidores de HDAC del BHB podrían potenciar la señalización de Wnt al aumentar aún más la expresión de los genes diana oncogénicos de Wnt, acelerando así la progresión del tumor [[104], [105]]. Por otro lado, el BHB también podría promover la expresión de genes que fomentan la diferenciación y la apoptosis, contrarrestando las consecuencias de las mutaciones en APC. En última instancia, el efecto general probablemente dependerá del paisaje epigenético específico del tumor y la presencia de alteraciones genéticas adicionales [[23]].
KRAS y la señalización MAPK/ERK
El gen KRAS codifica una pequeña GTPasa que sirve como un regulador crucial de la vía de señalización MAPK/ERK, que desempeña un papel importante en la regulación del crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular [[106]]. Aproximadamente el 30-40% de los cánceres colorrectales presentan mutaciones en KRAS, que se asocian con un mal pronóstico y resistencia a ciertas terapias dirigidas, como los inhibidores de EGFR [[107]].
Las células de cáncer colorrectal con mutaciones en KRAS muestran perfiles metabólicos alterados, que incluyen una mayor glucólisis y una mayor dependencia de fuentes de energía alternativas. La investigación indica que las mutaciones en KRAS pueden proporcionar una ventaja metabólica, lo que permite a las células cancerosas utilizar los cuerpos cetónicos como el BHB de manera más eficaz. Esta adaptabilidad metabólica podría permitir que las células de CRC con mutaciones en KRAS prosperen en entornos con bajo contenido de glucosa, como los inducidos por dietas cetogénicas o el ayuno [[108]–[110]].
El BHB puede interactuar con la vía MAPK/ERK modulando el estrés oxidativo y la función mitocondrial [[111]]. Por ejemplo, se ha demostrado que el BHB disminuye la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y mejora la eficiencia mitocondrial, lo que podría promover la supervivencia de las células con mutaciones en KRAS bajo estrés metabólico. Además, la inhibición de HDAC mediada por BHB podría cambiar la expresión de los genes asociados con la vía MAPK/ERK, lo que afectaría aún más el comportamiento del tumor [[112], [113]]. Por lo tanto, es esencial comprender los efectos específicos del BHB en las células de CRC con mutaciones en KRAS para evaluar los posibles riesgos y beneficios de las dietas cetogénicas y otros métodos que aumentan los niveles de BHB.
TP53 y la apoptosis
El gen TP53 codifica la proteína p53, un supresor tumoral crítico que desempeña un papel vital en la regulación del ciclo celular, la reparación del ADN y la apoptosis. Las mutaciones en TP53 se encuentran en aproximadamente el 50% de los cánceres colorrectales y se asocian con un aumento de la inestabilidad genómica y la resistencia a la muerte celular programada [[114]].
Se ha demostrado que el BHB afecta las vías apoptóticas en las células cancerosas, y sus efectos pueden diferir según el estado de p53. En las células de cáncer colorrectal que carecen de p53 funcional, el BHB puede inhibir la apoptosis al servir como una fuente de energía alternativa, promoviendo así la supervivencia celular durante el estrés metabólico. Esto podría permitir que estas células de CRC deficientes en p53 eviten la muerte celular, lo que en última instancia contribuiría al crecimiento del tumor [[92]].
Por el contrario, la capacidad del BHB para inhibir las HDAC podría alterar la expresión de los genes diana de p53, posiblemente restaurando ciertas funciones de p53 o activando vías apoptóticas alternativas. Por ejemplo, la hiperacetilación de histonas inducida por el BHB puede mejorar la expresión de los genes proapoptóticos, lo que provocaría la muerte celular en algunas células de cáncer colorrectal [[97]]. Sin embargo, en presencia de mutaciones o pérdida de p53, estos efectos pueden no ser suficientes para superar la ventaja general de supervivencia que el BHB proporciona a las células cancerosas.
Interacción del β-hidroxibutirato con el microambiente tumoral
El microambiente tumoral (TME) es crucial para dar forma a la respuesta de las células de CRC a las terapias metabólicas. Consiste en diversos tipos de células, incluidas las células inmunitarias, los fibroblastos y las células endoteliales, además de los componentes de la matriz extracelular y varias moléculas de señalización. Las interacciones entre estos componentes influyen significativamente en el crecimiento, la metástasis y las respuestas terapéuticas del tumor [[13], [98]]. El BHB ha surgido como un regulador metabólico importante en el microambiente tumoral, que potencialmente suprime el cáncer colorrectal a través de varios mecanismos [[115]]. Aquí, analizamos cómo el BHB influye en el microambiente tumoral en el contexto del cáncer colorrectal, centrándonos en la inhibición de la angiogénesis, la modulación de los neutrófilos asociados al tumor y la promoción de la polarización de los macrófagos M2.
El BHB desempeña un papel crucial en la restricción de la tumorigénesis asociada a la colitis al inhibir la angiogénesis impulsada por el factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1). HIF-1 es un factor de transcripción que, cuando se activa, promueve la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA), que impulsa la formación de vasos sanguíneos para suministrar nutrientes a los tumores. El BHB reduce la expresión de HIF-1 en las células de cáncer colorrectal, lo que a su vez reduce los niveles de VEGFA. Esta acción limita la capacidad del tumor para desarrollar un suministro de sangre, restringiendo su crecimiento y progresión [[98]].
Se ha demostrado que la dieta cetogénica, que conduce a niveles elevados de BHB, modula la polarización de los neutrófilos asociados al tumor (TAN) a través de la vía de señalización AMOT-YAP/TAZ. Los neutrófilos en el microambiente tumoral pueden exhibir funciones tanto pro-tumorales como anti-tumorales, según su estado de polarización. El BHB derivado de la dieta cetogénica promueve un cambio en los TAN hacia un fenotipo que inhibe la progresión del tumor. Al orquestar esta polarización, el BHB reduce el reclutamiento y la activación de los neutrófilos que podrían apoyar el crecimiento y la metástasis del tumor, creando un entorno menos favorable para el desarrollo del cáncer [[116]]. Otro efecto significativo del BHB es su capacidad para promover la polarización de los macrófagos M2 a través de la vía de señalización dependiente de STAT6. Los macrófagos M2 se asocian típicamente con la reparación de tejidos y la resolución de la inflamación, en contraste con los macrófagos M1 proinflamatorios. El cambio hacia la polarización M2 inducido por el BHB no solo promueve la reparación de tejidos, sino que también ayuda a suprimir la inflamación que puede facilitar el crecimiento del tumor. La mayor presencia de macrófagos M2 dentro del microambiente tumoral se correlaciona con mejores resultados en el cáncer colorrectal, ya que estas células pueden fomentar una respuesta inmunitaria anti-tumoral e inhibir la inflamación pro-tumoral [[100]].
El BHB puede influir en el microambiente tumoral (TME) de otras maneras, lo que podría llevar a la ineficacia de la dieta cetogénica en el CCRC. Por ejemplo, el BHB puede modular las funciones de las células inmunitarias dentro del TME, lo que podría alterar la respuesta inmunitaria antitumoral del organismo. Además, el papel del BHB en la inhibición de la HDAC y sus efectos sobre la expresión génica pueden afectar el comportamiento de las células estromales, lo que provocaría cambios en el TME que podrían promover la progresión tumoral [[13], [117]]. Además, la presencia de BHB en el TME podría servir como una fuente de energía alternativa no solo para las células cancerosas, sino también para otras células estromales [[117], [118]]. Esta disponibilidad podría fomentar un entorno favorable para el crecimiento y la supervivencia del tumor, lo que contrarrestaría los objetivos terapéuticos de la dieta cetogénica.
Conclusiones
El BHB es un arma de doble filo en el ámbito del cáncer colorrectal. Aunque puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas en algunos tipos de cáncer, su papel en el cáncer colorrectal es más complejo debido a la adaptabilidad metabólica de las células del CCRC y su capacidad para utilizar el BHB como una fuente de energía alternativa. La ineficacia de las dietas cetogénicas en ciertos casos de CCRC subraya la importancia de obtener una comprensión más profunda de cómo el BHB interactúa con el metabolismo tumoral y los factores genéticos.
El CCRC se caracteriza por una amplia variedad de mutaciones genéticas y cambios epigenéticos que promueven la progresión tumoral y dan forma al comportamiento metabólico de las células cancerosas. Comprender cómo estos elementos genéticos interactúan con el BHB es vital para formular estrategias de tratamiento más eficaces. Al estratificar a los pacientes según sus perfiles genéticos y características metabólicas, puede ser posible identificar a aquellos que tienen más probabilidades de beneficiarse de las dietas cetogénicas u otras intervenciones que eleven los niveles de BHB.
Además, la relación entre el BHB y el TME añade mayor complejidad a la tarea de aplicar terapias metabólicas en el cáncer colorrectal. Los estudios futuros deberían centrarse en desentrañar las intrincadas conexiones entre el BHB, el metabolismo tumoral, el TME y el marco genético del CCRC. Esta comprensión podría facilitar el desarrollo de enfoques terapéuticos personalizados y eficaces que tengan en cuenta el perfil metabólico y genético específico del tumor de cada paciente.
En conclusión, si bien el BHB presenta un potencial como herramienta terapéutica en ciertos contextos, su función en el cáncer colorrectal requiere una evaluación cuidadosa e investigación adicional. Al sintetizar el conocimiento de la genética, el metabolismo y el TME, podemos mejorar nuestra comprensión de los posibles beneficios y desventajas del BHB en el tratamiento del cáncer colorrectal y diseñar estrategias terapéuticas más específicas y eficaces.
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