La mutación de KRAS es un biomarcador destacado en el cáncer colorrectal (CCR) y se asocia con resistencia a la terapia anti-EGFR en la enfermedad metastásica.
Sin embargo, su valor pronóstico en los diferentes estadios y su asociación con la supervivencia dentro de las vías de tratamiento más comunes no están completamente definidos en grandes cohortes del mundo real. Realizamos un estudio de cohortes retrospectivo utilizando la Base de Datos Nacional del Cáncer, identificando a 52.534 pacientes con CCR diagnosticados entre 2010 y 2021 con el estado de mutación de KRAS documentado. Se analizaron variables demográficas, clinicopatológicas y de tratamiento. La supervivencia global (OS) se evaluó utilizando los métodos de Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox multivariante, realizados en general y estratificados por estadio AJCC.
Los análisis exploratorios evaluaron la asociación del estado de KRAS con la OS dentro de las vías de tratamiento específicas para cada estadio. Los tumores con mutación de KRAS representaron el 39,9% de la cohorte y fueron más frecuentemente de localización derecha y metastásicos en el momento del diagnóstico, y con menor frecuencia estaban pobremente diferenciados. La mutación de KRAS se asoció de forma independiente con una peor OS en la cohorte general (HR 1,12). Las asociaciones específicas para cada estadio fueron modestas, pero estadísticamente significativas en el estadio II (HR 1,14), estadio III (HR 1,16) y estadio IV (HR 1,07).
En los análisis exploratorios de las vías de tratamiento, la mutación de KRAS se asoció con una peor OS en varios regímenes comunes (por ejemplo, cirugía + quimioterapia en el estadio III y estadio IV). La mutación de KRAS predice de forma independiente una peor supervivencia en el CCR, particularmente en los estadios más tempranos, e influye en los resultados bajo múltiples regímenes terapéuticos.
Estos hallazgos subrayan la importancia de las pruebas de KRAS para optimizar las estrategias de tratamiento individualizadas y guiar las nuevas intervenciones dirigidas al CCR con mutación de KRAS.
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado y la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer [[1]]. Esta enfermedad es heterogénea y se caracteriza por numerosas alteraciones genéticas y múltiples vías carcinogénicas [[2]]. Se reconocen tres vías principales en la progresión del epitelio colorrectal normal a adenocarcinoma: inestabilidad cromosómica (IC), inestabilidad de microsatélites (MSI) y el fenotipo de metilación de la isla CpG (CIMP) [[3]]. En conjunto, estas vías involucran aproximadamente 90 mutaciones distintas identificadas hasta la fecha en el CCR [[4]]. Esta extensa heterogeneidad genética subyace a las diversas características tumorales y los resultados clínicos observados entre los pacientes, incluso dentro del mismo estadio TNM [[5]]. Muchas de estas mutaciones influyen significativamente en el pronóstico y la respuesta al tratamiento [[6]–[8]].
Uno de los biomarcadores más críticos en el CCR es el gen homólogo del sarcoma viral de rata de Kristen (KRAS), que está mutado en aproximadamente el 30–50% de los casos, principalmente en los codones 12 y 13 [[9], [10]]. KRAS, un miembro de la familia de protooncogenes RAS, codifica una proteína de unión a GTP/GDP que, cuando está mutada, impulsa la metástasis tumoral y confiere resistencia a ciertas terapias [[11], [12]]. El estado de mutación de KRAS es un biomarcador predictivo bien establecido para la terapia anti-EGFR y se ha asociado con el pronóstico en el CCR, particularmente en etapas avanzadas [[13]–[16]]. En un estudio reciente, Yuan et al. informaron una supervivencia sustancialmente peor entre los pacientes con CCR que presentaban mutaciones en KRAS [[16]]. Además, las mutaciones de KRAS se correlacionan de forma independiente con la respuesta al tratamiento en el CCR [[17]–[19]]. Un metaanálisis de Therkildsen et al. destaca que el CCR metastásico con mutación en KRAS es un factor predictivo de peores resultados en pacientes que reciben terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [[17]].
A pesar de estos hallazgos, la importancia pronóstica del estado de mutación de KRAS en los diferentes estadios del CCR sigue siendo controvertida, con resultados inconsistentes informados en la literatura [[20]–[25]]. El Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) ha enfatizado la integración de características moleculares junto con la estadificación TNM para mejorar la precisión pronóstica y respaldar la estratificación de riesgos individualizada [[26]]. En consecuencia, este estudio utiliza una base de datos nacional para evaluar la asociación entre el estado de mutación de KRAS y la supervivencia general en los diferentes estadios del CCR y para explorar su relación con la supervivencia en las vías de tratamiento comúnmente utilizadas.
Métodos
En este estudio de cohorte retrospectivo, los datos se obtuvieron del Archivo de Usuarios Participantes de la Base de Datos Nacional del Cáncer (NCDB) (PUF 2021), una base de datos integral de oncología clínica que abarca datos demográficos de los pacientes, características tumorales, intervenciones terapéuticas y resultados de más de 1500 centros de tratamiento del cáncer en los Estados Unidos [[27]]. El estado de mutación de KRAS se incorporó a la NCDB como un factor específico del sitio para el cáncer de colon a partir de 2010 y posteriormente se armonizó dentro de los marcos actualizados de estadificación y recopilación de datos en los manuales posteriores del AJCC. Dado que toda la información del paciente se anonimizó por completo, no se requirió la aprobación del Comité de Ética de la Investigación (IRB).
La población del estudio comprendió a pacientes de ≥ 20 años diagnosticados con CCR entre 2010 y 2021 que presentaban un estadio de la enfermedad documentado y un estado de mutación de KRAS documentado (tipo salvaje frente a mutado). Los diagnósticos se identificaron utilizando los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades para la Oncología (ICD-O). Se excluyeron los pacientes con múltiples tumores primarios, grado tumoral faltante o datos incompletos sobre raza/etnia, duración del seguimiento, estado metastásico o información del tratamiento. Dado que las pruebas de KRAS no se realizan de forma uniforme en todos los pacientes con CCR y se obtienen con mayor frecuencia en poblaciones en estadio avanzado o elegibles para el tratamiento, restringir los análisis a los pacientes con estado de KRAS documentado puede introducir un sesgo de selección y limitar la generalización a la población más amplia de CCR de la NCDB.
Las variables de interés incluyeron factores demográficos (por ejemplo, sexo, edad, raza/etnia) y características relacionadas con el tumor, como el sitio del tumor primario, el tamaño del tumor, el grado, el estado metastásico, la invasión linfovascular y el índice de comorbilidad de Charlson-Deyo. Las variables de tratamiento incluyeron cirugía, quimioterapia, inmunoterapia y radioterapia.
Las variables categóricas se resumieron como frecuencias y porcentajes y se compararon utilizando la prueba de chi-cuadrado de Pearson. La supervivencia general (OS) fue el resultado primario y se definió como el tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte o el último seguimiento. La OS se estimó utilizando el método de Kaplan-Meier, y las diferencias se evaluaron utilizando la prueba de rango logarítmico. Se utilizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariable para evaluar la asociación entre el estado de mutación de KRAS y la OS en la cohorte general y dentro de los subgrupos estratificados por estadio, con razones de riesgo (HR) e intervalos de confianza del 95% (IC) informados.
Los análisis exploratorios examinaron además la asociación entre el estado de mutación de KRAS y la OS en las diferentes vías de tratamiento específicas del estadio. Para estos análisis, se ajustaron modelos de Cox estratificados por estadio dentro de las combinaciones de tratamiento cuando el tamaño de la muestra lo permitió; las estimaciones de los subgrupos pequeños se interpretaron con cautela debido a la potencia limitada y la posible inestabilidad. Las variables estadísticamente significativas en los análisis univariados se incluyeron en los modelos multivariados. Todos los análisis se realizaron utilizando IBM SPSS Statistics, versión 30.0 (IBM Corp., Armonk, NY), y se consideraron estadísticamente significativos los valores de p de dos colas < 0,05.
Resultados
La consulta inicial de la NCDB identificó a 1.796.049 pacientes diagnosticados con CCR entre 2004 y 2021. Después de aplicar los criterios de inclusión y exclusión, la cohorte analítica final consistió en 52.534 pacientes diagnosticados entre 2010 y 2021, de los cuales el 60,1% presentaba KRAS de tipo salvaje y el 39,9% presentaba mutaciones en KRAS (Fig. 1). La distribución del estado de mutación de KRAS difería entre los diferentes estadios de la enfermedad: se observó KRAS de tipo salvaje en el 67,2% de los casos de estadio 0/I, el 63,7% del estadio II, el 61,9% del estadio III y el 55,2% del estadio IV, siendo las proporciones restantes reflejo de KRAS mutado.
En comparación con los pacientes que presentaban KRAS de tipo salvaje, aquellos con KRAS mutado incluyeron una mayor proporción de mujeres e individuos negros no hispanos. La mutación de KRAS se asoció con un sitio primario derecho (55,3% frente a 46,1%; P < 0,001) y una mayor proporción de enfermedad en estadio IV en la presentación (43,9% frente a 35,8%; P < 0,001). Los pacientes con tumores con mutación en KRAS presentaban tumores más grandes y una mayor incidencia de metástasis a distancia, mientras que las tasas de invasión linfovascular fueron similares entre los grupos. El tratamiento quirúrgico fue casi universal en toda la cohorte. Los pacientes con tumores con mutación en KRAS tenían más probabilidades de recibir quimioterapia e inmunoterapia, mientras que el uso de radioterapia no difería significativamente entre los grupos. No se observaron diferencias clínicamente significativas en la edad o las puntuaciones de comorbilidad de Charlson-Deyo (Tabla 1).
El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier reveló una asociación significativa entre el estado de mutación de KRAS y la supervivencia general en el CCR. Los pacientes con tumores de KRAS de tipo salvaje presentaban una supervivencia general a los 5 años superior en comparación con aquellos que presentaban mutaciones en KRAS (52,2% frente a 43,8%; P < 0,001). Cuando se estratificó por estadio de la enfermedad, los tumores de KRAS de tipo salvaje se asociaron con una mejor supervivencia general en el estadio 0/I (82,4% frente a 80,1%; P = 0,014), estadio II (74,0% frente a 69,1%; P = 0,002), estadio III (59,7% frente a 54,6%; P < 0,001) y estadio IV (25,7% frente a 20,6%; P < 0,001). Aunque la supervivencia disminuyó con el avance del estadio independientemente del estado de KRAS, los tumores con mutación en KRAS demostraron consistentemente peores resultados (Fig. 2).
En los análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariable, la mutación de KRAS se asoció de forma independiente con una peor supervivencia general en los diferentes estadios del CCR. En la cohorte completa (estadios 0–IV), los tumores con mutación en KRAS se asociaron con un riesgo 12% mayor de mortalidad en comparación con la enfermedad de tipo salvaje (P < 0,001). La magnitud de esta asociación varió según el estadio. La mutación de KRAS se asoció significativamente con un mayor riesgo de mortalidad en el estadio II (HR = 1,14; P < 0,001), estadio III (HR = 1,16; P < 0,001) y enfermedad en estadio IV (HR = 1,07; P < 0,001). Cabe destacar que el aumento relativo en el riesgo de mortalidad fue menos pronunciado en el estadio IV en comparación con la enfermedad en estadio II–III (Tabla 2).
En los análisis de vías de tratamiento específicas del estadio, la mutación de KRAS se asoció con una peor supervivencia general en varias combinaciones de tratamiento comunes, aunque los tamaños del efecto variaron. En la enfermedad en estadio II, la mutación de KRAS se asoció con un aumento modesto en la mortalidad entre los pacientes tratados con cirugía sola (HR = 1,11; P = 0,029) y cirugía más quimioterapia (HR = 1,21; P = 0,033). Se observaron tamaños de efecto más grandes en el pequeño subgrupo que recibió cirugía y radioterapia (HR = 4,56; P = 0,010). Sin embargo, estas estimaciones se basaron en tamaños de muestra limitados y deben interpretarse con cautela. En la enfermedad en estadio III, la mutación de KRAS predijo consistentemente una peor supervivencia entre los pacientes que recibieron cirugía más quimioterapia (HR = 1,15; P < 0,001) y cirugía más quimiorradiación (HR = 1,31; P < 0,001), con estimaciones grandes pero imprecisas similares en los subgrupos de cirugía más radiación. En la enfermedad en estadio IV, la mutación de KRAS se asoció con una peor supervivencia entre los pacientes tratados con cirugía más quimioterapia (HR = 1,07; P = 0,005) y cirugía más quimioterapia más inmunoterapia (HR = 1,15; P < 0,001) (Tabla 3).
Discusión
En esta cohorte de la NCDB con estado de KRAS documentado, la mutación de KRAS se asoció de forma independiente con una peor supervivencia general y mostró asociaciones diferenciales con la supervivencia en varias vías de tratamiento comunes. Dentro de nuestra cohorte, el 39,9% de los pacientes presentaba tumores con mutación en KRAS, una tasa que es consistente con otros estudios amplios [[16], [20]]. Los cánceres colorrectales con mutación en KRAS exhiben un perfil clínico-patológico distinto, caracterizado por un grado más bajo, una mayor propensión metastásica y una fuerte predilección por el origen tumoral derecho, lo que es consistente con informes anteriores [[28]–[31]]. Gonsalves et al. demostraron que los tumores con mutación en KRAS tienen un 27% menos de probabilidades de ser pobremente diferenciados, mientras que Gunal et al. informaron que los cánceres de colon derechos tienen un 150% más de probabilidades de albergar mutaciones en KRAS [[28], [29]]. En conjunto, estas características subrayan el comportamiento biológico único de los tumores con mutación en KRAS en comparación con sus contrapartes de tipo salvaje.
Nuestros hallazgos se alinean con múltiples estudios anteriores que demuestran que el estado de mutación de KRAS es un factor pronóstico independiente en el CCR [[23], [25], [32]]. Su impacto pronóstico negativo está bien establecido en la enfermedad en estadio IV, lo que es consistente con nuestros resultados [[15], [33], [34]]. Sin embargo, la influencia de la mutación de KRAS en el CCR en estadio temprano ha seguido siendo controvertida. Varios estudios han informado que no existe una asociación significativa entre el estado de KRAS y la supervivencia en el CCR en estadio II–III [[21], [22], [35]]. En nuestro análisis, la mutación de KRAS no fue pronóstica en la enfermedad en estadio 0/I, pero se asoció con un aumento modesto (14–16%) en el riesgo de mortalidad en el CCR en estadio II–III, lo que es consistente con la evidencia reciente [[13], [14], [25]]. Un metaanálisis de Formica et al. informó un riesgo de mortalidad un 27% mayor en los tumores con mutación en KRAS en estadio II–III en comparación con las contrapartes de tipo salvaje, mientras que Zhang et al. encontraron aumentos en el riesgo de mortalidad del 32% en el CCR en estadio I–II y del 18% en el CCR en estadio III–IV [[14], [25]]. En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que el efecto pronóstico del estado de mutación de KRAS disminuye en los estadios más avanzados de la enfermedad, lo que refleja los hallazgos de Zhang et al. [[25]]. Atribuimos este fenómeno a los eventos moleculares adicionales y la mayor heterogeneidad del CCR en estadio avanzado, lo que reduce el impacto individual del estado de mutación de KRAS [[36], [37]]. Según nuestro conocimiento, este es uno de los análisis más amplios de la NCDB que evalúa el estado de KRAS en relación con la supervivencia global en los diferentes estadios y esquemas de tratamiento. Sin embargo, dado que la NCDB no registra la respuesta objetiva al tratamiento, la recurrencia o la progresión, estos hallazgos deben interpretarse como asociaciones con la supervivencia global, en lugar de medidas directas de la respuesta al tratamiento. En consecuencia, nuestros resultados sugieren diferentes resultados de supervivencia según el estado de KRAS en los diferentes esquemas de tratamiento, en lugar de pruebas definitivas de resistencia o sensibilidad al tratamiento.
Nuestros resultados están parcialmente respaldados por Deng et al., quienes evaluaron el efecto de la mutación de KRAS en la quimioterapia adyuvante en 433 pacientes con CRC. Informaron que los tumores de estadio II-III con mutación de KRAS se asociaron con peores resultados después de la cirugía sola, mientras que no se observó ninguna diferencia significativa entre los pacientes tratados con cirugía más quimioterapia [[38]]. De manera similar, Ogino et al. encontraron que el estado de mutación de KRAS no influyó sustancialmente en la supervivencia global en pacientes con cáncer de colon en estadio III tratados con 5-fluorouracilo/leucovorina o una combinación de irinotecán, 5-fluorouracilo y leucovorina [[35]]. Gavin et al. también informaron que el estado de mutación de KRAS no predice la respuesta al oxaliplatino en el cáncer de colon en estadio II-III [[18]].
Observamos grandes estimaciones de efecto en pequeños subgrupos que incluían radioterapia; sin embargo, estos estratos incluían muy pocos pacientes y arrojaron estimaciones imprecisas con amplios intervalos de confianza. Por lo tanto, interpretamos estos hallazgos como generadores de hipótesis y no como pruebas definitivas de una radiosensibilidad diferencial en el CRC con mutación de KRAS. Si bien los datos preclínicos sugieren que el KRAS oncogénico puede contribuir a la resistencia a la radioterapia a través de mecanismos como la activación del eje NRF2-53BP1 y la mejora de la reparación por recombinación no homóloga, se requieren estudios clínicos dedicados con parámetros de radioterapia detallados para validar estos mecanismos en los pacientes [[39]].
Aunque la terapia anti-EGFR ha demostrado beneficios para la supervivencia en pacientes con estadio IV con KRAS de tipo salvaje, dos ensayos clínicos han demostrado que no hay un beneficio significativo para la supervivencia al agregar cetuximab en el cáncer de colon en estadio III [[40]–[42]]. Esta discrepancia puede estar relacionada con la asociación entre la alta expresión de EGFR y un estadio T más avanzado, una mayor afectación de los ganglios linfáticos y una peor diferenciación, lo que puede atenuar el beneficio de la terapia anti-EGFR en la enfermedad en estadio más temprano [[43], [44]].
En la enfermedad en estadio IV, nuestros hallazgos muestran que la mutación de KRAS se asocia con peores resultados en pacientes tratados con cirugía y quimioterapia o cirugía, quimioterapia e inmunoterapia. Varios estudios han destacado el beneficio para la supervivencia de agregar la terapia anti-EGFR a la quimioterapia en el CRC con KRAS de tipo salvaje, mientras que este beneficio no se extiende a los tumores con mutación de KRAS [[42], [45], [46]]. Un metaanálisis de Qiu et al. confirmó además que el estado de mutación de KRAS predice de forma independiente la respuesta al tratamiento con terapia anti-EGFR en el CRC metastásico [[47]]. Además, se ha demostrado que el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), es eficaz tanto en el CRC con KRAS de tipo salvaje como en el CRC con mutación de KRAS, aunque un metaanálisis ha demostrado que los pacientes con KRAS de tipo salvaje obtienen un mayor beneficio para la supervivencia que sus contrapartes con mutación de KRAS [[48], [49]].
Este estudio tiene varias limitaciones importantes. En primer lugar, el estado de KRAS en la NCDB no se analiza de forma uniforme en todos los pacientes con CRC y está más disponible en las poblaciones en estadio avanzado o elegibles para el tratamiento. En consecuencia, restringir los análisis a los pacientes con un estado de KRAS documentado puede introducir un sesgo de selección y puede limitar la generalización a la población más amplia de CRC de la NCDB, especialmente en la enfermedad en estadio más temprano. En segundo lugar, KRAS se analizó como una variable binaria sin detalles a nivel de codón o exón (por ejemplo, G12C, G12D, G13D), lo que puede tener implicaciones pronósticas distintas. En tercer lugar, la información del tratamiento en la NCDB PUF se limita a amplias categorías y carece de detalles clave, incluido el régimen de quimioterapia, los agentes biológicos (por ejemplo, anti-EGFR/anti-VEGF), la dosis, la duración del tratamiento, la dosis/los campos de radioterapia, la secuenciación y la integridad de la terapia sistémica; por lo tanto, los análisis de los "esquemas de tratamiento" deben interpretarse como asociaciones en lugar de estimaciones del efecto del tratamiento. En cuarto lugar, varios estratos de tratamiento, especialmente los grupos que incluyen radioterapia e inmunoterapia, tuvieron tamaños de muestra pequeños, lo que generó estimaciones de la razón de riesgos inestables y amplios intervalos de confianza; estos resultados se consideran mejor como exploratorios. En quinto lugar, el diseño observacional está sujeto a una confusión residual y un sesgo de selección del tratamiento que no se pueden abordar por completo con el ajuste multivariable. Por último, la NCDB registra la supervivencia global, pero no la supervivencia específica del cáncer, la recurrencia, la progresión o la causa de la muerte.
Conclusión
En esta gran cohorte de la NCDB con un estado de KRAS documentado, la mutación de KRAS se asoció con una modesta disminución de la supervivencia global en los diferentes estadios de CRC, y la asociación relativa más fuerte se observó en la enfermedad en estadio II-III. Los tumores con mutación de KRAS también demostraron características clínico-patológicas distintas, incluido un mayor porcentaje de presentación metastásica. Dado que la prueba de KRAS no se realiza de forma uniforme y las variables de tratamiento de la NCDB carecen de granularidad a nivel de régimen y agente, estos hallazgos deben interpretarse como asociaciones pronósticas en lugar de pruebas de una respuesta terapéutica diferencial. Se justifica la realización de estudios futuros que utilicen conjuntos de datos prospectivos y molecularmente detallados para aclarar cómo las variantes de KRAS refinan la estratificación del riesgo y guían la selección del tratamiento.
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