Mapeo guiado por perturbación de los estados celulares del cáncer colorrectal hacia mecanismos causales

El atlas de células del cáncer colorrectal (CRC) ha refinado los mapas descriptivos de los ecosistemas tumorales, sin embargo, la integración entre muestras a menudo oculta la variación específica del paciente relevante para la enfermedad y permanece en gran medida correlativa, limitando el entendimiento de las mecánicas y transiciones de estado que impulsan la progresión y la respuesta al tratamiento. Aquí, desarrollamos un marco de aprendizaje continuo para construir un atlas comparativo de células CRC que abarca más de 300 pacientes y 1,5 millones de células, preservando la variación interpaciente mientras se alinean los contextos saludables y malignos. Resolvemos estados celulares no canónicos malignos distintos, incluyendo un estado endodérmico enriquecido en CRC microsatélite estable, mutante de KRAS con características de plasticidad oncofetal. Los estados celulares se reproducen en organoides derivados del paciente, estableciendo un modelo manejable de reprogramación.

Al vincular el atlas observacional al gran atlas de perturbaciones utilizando representaciones relativas, mapeamos las perturbaciones que impulsan a las células hacia extremos fenotípicos definidos. Conectamos los estados celulares con respuestas terapéuticas, mostrando que la inhibición del MAPK induce un cambio hacia una disminución de la fenotipo proliferativo y converge hacia un estado plástico, endodérmico. Juntos, este marco va más allá de los atlas estáticos para permitir el modelado mecánico de la regulación del estado celular e inferencia causal hacia terapias dirigidas al estado celular.