Revisión sistemática y metaanálisis de estudios que evalúan la cinética del ADN tumoral circulante en el cáncer colorrectal metastásico.

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en el mundo, con 1,9 millones de nuevos casos anuales, y aproximadamente la mitad de los pacientes desarrollan enfermedad metastásica [CCR metastásico (mCCR)].^[1], ^[2], ^[3] La mayoría de los pacientes con mCCR presentan enfermedad diseminada sin potencial curativo.^[4] La terapia sistémica antitumoral sigue siendo la piedra angular del tratamiento en el CCR diseminado, con el objetivo de prolongar la supervivencia y preservar la calidad de vida.

Actualmente, la eficacia del tratamiento se evalúa principalmente mediante la valoración clínica y los exámenes radiológicos utilizando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST).^[5] Los RECIST se basan en la medición de los cambios en los diámetros de las lesiones diana mediante tomografía computarizada o resonancia magnética. Aunque los RECIST se aplican ampliamente tanto en la práctica clínica como en la investigación, tienen varias limitaciones importantes. En primer lugar, las evaluaciones se realizan normalmente cada 8 a 12 semanas, lo que impide el seguimiento en tiempo real de la respuesta al tratamiento o la progresión de la enfermedad. En segundo lugar, se requieren cambios sustanciales en el volumen tumoral antes de que se consideren significativos en las imágenes, lo que retrasa el reconocimiento de la eficacia del tratamiento o la actividad de la enfermedad que no se refleja inmediatamente en los cambios de volumen medibles. En tercer lugar, las nuevas modalidades de tratamiento han introducido patrones de respuesta, como la pseudoprogresión durante la inmunoterapia, que desafían la interpretación convencional basada en imágenes. En consonancia con estas limitaciones, se ha demostrado que la respuesta definida por los RECIST es un marcador sustitutivo subóptimo de la supervivencia global (SG).^[6]

Dadas estas deficiencias, se han explorado los biomarcadores basados en sangre como estrategias de monitorización complementarias o alternativas. En el mCCR, el antígeno carcinoembrionario (CEA) sigue siendo el marcador más utilizado, pero su limitada sensibilidad, especificidad e incapacidad para captar las respuestas dinámicas al tratamiento en tiempo real restringen su utilidad.^[7], ^[8], ^[9], ^[10]

Estas limitaciones combinadas subrayan la urgente necesidad de herramientas mejoradas para el seguimiento del tratamiento. Estas herramientas podrían permitir la interrupción temprana de la terapia ineficaz y la iniciación oportuna de estrategias alternativas, reduciendo así la toxicidad innecesaria y mejorando en última instancia la supervivencia.

Las células tumorales liberan pequeños fragmentos de ADN en el torrente sanguíneo. Por lo tanto, el ADN tumoral circulante (ctADN) es accesible mediante una simple muestra de sangre, y después del aislamiento del plasma, la cantidad de ctADN se puede medir mediante diferentes métodos analíticos, por ejemplo, la PCR de gota digital (ddPCR) y la secuenciación de nueva generación. Con una vida media de eliminación de solo unas pocas horas, la cinética del ctADN proporciona una instantánea casi en tiempo real de la biología tumoral.^[11], ^[12], ^[13] La cinética del ctADN parece ser un prometedor marcador sustitutivo de la SG y una valiosa alternativa para el seguimiento del tratamiento.^[14]

Varios estudios han sugerido que la cinética del ctADN tiene un fuerte valor pronóstico durante el tratamiento paliativo sistémico del mCCR, aunque la heterogeneidad en el diseño y la metodología del estudio ha limitado la implementación clínica hasta la fecha.^[15] A pesar del creciente interés, la cinética del ctADN aún no se ha incorporado a la práctica clínica de rutina ni se ha probado en ensayos aleatorizados prospectivos.

Esta revisión sistemática y metaanálisis tiene como objetivo sintetizar la evidencia actual sobre el valor pronóstico de la cinética del ctADN en el mCCR y aclarar su posible papel en el seguimiento del tratamiento y la toma de decisiones clínicas.

Materiales y métodos

Criterios de elegibilidad

Los criterios de elegibilidad incluyen los siguientes: (i) estudios en humanos sobre pacientes con adenocarcinoma colorrectal metastásico, (ii) estudios que informen sobre el valor del ADN tumoral circulante específico en plasma o suero, y (iii) estudios que involucren a pacientes que reciben tratamiento paliativo sistémico antitumoral en los que la cinética del ctADN se asoció con un punto final de supervivencia y/o un punto final de respuesta.

Fuentes de información y estrategia de búsqueda sistemática

Se buscaron en las bases de datos PubMed, Embase y Cochrane Central Register of Controlled Trials hasta el 12 de septiembre de 2025 para identificar los estudios relevantes. No limitamos nuestra búsqueda por idioma, año de publicación o tipo de publicación. Las estrategias y cadenas de búsqueda específicas se publicaron previamente.^[15] Los estudios se gestionaron utilizando Covidence.^[16]

Evaluación y selección de estudios

Dos investigadores evaluaron de forma independiente todos los estudios en cada etapa del proceso de revisión, incluida la selección, la evaluación de la elegibilidad y la inclusión final. La selección inicial se basó en los títulos y los resúmenes, seguida de una revisión del texto completo de los estudios potencialmente relevantes. Las discrepancias se resolvieron mediante debate hasta que se llegó a un consenso. Los elementos de datos clave se extrajeron y se tabularon por dos revisores. Se utilizó un formulario de extracción de datos estandarizado para garantizar la coherencia en la recopilación de datos. La información extraída incluyó las características del estudio (autor, año de publicación, diseño), el tamaño de la población de pacientes, los detalles del tratamiento (línea y tipo), el marcador de ctADN y el método analítico utilizado, los valores de corte evaluados, la tasa de detección de ctADN en la línea de base, la respuesta al tratamiento y las razones de riesgo (HR) para la supervivencia libre de progresión (SLP) y la SG con los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC) y los valores de P.

Resumen y síntesis de los resultados

Se evaluó el valor pronóstico de la cinética del ctADN en los estudios incluidos. La cinética del ctADN se refiere a los cambios observados desde la línea de base hasta un punto temporal durante el tratamiento, según lo informado en los estudios individuales. Los datos principales de los estudios incluidos se resumieron en tablas, incluida la evaluación de la asociación entre la cinética del ctADN y los resultados clínicos (Figura 1). Para los metaanálisis, se extrajeron las HR univariadas para la SLP y la SG según lo informado en los estudios individuales y se presentaron en gráficos de bosque. Las HR reflejaron comparaciones basadas en los valores de corte específicos del estudio para la dicotomización. Los cambios en el ctADN durante el tratamiento se denominan cinética del ctADN favorable o desfavorable, según lo definido en los estudios individuales. Tanto en las tablas como en los gráficos de bosque, los estudios se ordenaron cronológicamente por la fecha de publicación inicial.

En los estudios que informaron sobre múltiples resultados para el mismo resultado clínico, por ejemplo, utilizando diferentes marcadores o valores de corte de ctADN, se incluyeron todos los resultados si se derivaron de cohortes de estudio distintas. Si varios resultados se originaron en la misma cohorte de estudio, se incluyó el análisis con los datos más completos (HR, IC del 95%, valor de P y tamaño de la muestra). En los casos en que la integridad de los datos fuera igual, se priorizó el resultado que abarcara la población de pacientes más grande. Estos criterios también se aplicaron al seleccionar los datos para su inclusión en los metaanálisis.

Análisis estadísticos

Los estudios que proporcionaron HR con los correspondientes IC del 95% de los análisis de supervivencia univariados fueron elegibles para su inclusión en los metaanálisis que estimaron la asociación entre el ctADN y los resultados clínicos, específicamente la SLP y la SG. Cuando varios estudios evaluaron definiciones comparables del valor de corte del ctADN, se realizaron metaanálisis separados para permitir la comparación entre las categorías de valor de corte.

La heterogeneidad clínica y metodológica se evaluó en función de las diferencias en el diseño del estudio, las poblaciones de pacientes, los puntos temporales de muestreo de sangre, el método analítico del ctADN, los marcadores de ctADN y los valores de corte. Los resultados específicos del estudio se visualizaron en gráficos de bosque.

La heterogeneidad estadística se evaluó mediante la inspección visual de los gráficos de bosque y se cuantificó mediante la estadística de inconsistencia (I2), y los valores superiores al 50% y al 70% se consideraron indicativos de heterogeneidad moderada y alta, respectivamente.^[17] En línea con el objetivo de resumir la literatura existente, se informaron las estimaciones agrupadas a menos que la heterogeneidad clínica o metodológica observada superara las expectativas basadas en los criterios de elegibilidad predefinidos. Para tener en cuenta la variabilidad, se aplicó un modelo de efectos aleatorios.^[18] En paralelo, una síntesis descriptiva estructurada resumió los hallazgos de todos los estudios incluidos.

Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software Stata versión 19.5 (StataCorp, College Station, TX). Se consideró que un valor de P bilateral