El adenocarcinoma de colon (COAD) es una malignidad heterogénea cuya complejidad molecular limita el tratamiento efectivo. Las clasificaciones basadas en transcriptomas capturan solo parte de esta diversidad. Para refinar la estratificación del COAD, integramos datos genómicos, epigenómicos y transcriptómicos de 297 pacientes del Proyecto Genoma del Cáncer. Diez algoritmos de agrupamiento complementarios se combinaron a través de un marco consenso para garantizar el descubrimiento robusto e imparcial de subtipos.
Los subtipos moleculares resultantes fueron caracterizados por alteraciones genómicas, vías de señalización, características del microambiente tumoral y respuestas terapéuticas predichas. Como resultado, se identificaron cuatro subtipos moleculares reproducibles (CS1-CS4). CS1 mostró una rica organización de la matriz extracelular y firmas de transición epitelio-mesenquimal, sugiriendo un potencial invasivo. CS2 exhibió similitud transcriptómica con los respondientes a PD-1, indicando un posible beneficio del bloqueo de puntos de control inmunitarios.
CS3 representó un subtipo impulsado por mutaciones con alteraciones frecuentes en APC, TP53 y KRAS y amplias ganancias numéricas. CS4 mostró la mayor infiltración inmune, carga mutacional tumoral elevada y sensibilidad mejorada a la 5-fluorouracilo y cetuximab. La validación en cuatro cohortes independientes confirmó la reproducibilidad de estos subtipos. Este marco integrativo multi-ómico refina la taxonomía molecular del COAD, revelando subgrupos inmunológicamente activos y terapéuticamente distintos.
La clasificación no solo conecta la regulación genómica, epigenómica y transcriptómica, sino que también proporciona un mapa práctico para la oncología precisa al vincular características moleculares a estrategias de tratamiento potenciales.
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