Respuesta molecular completa al protocolo RIN (regorafenib, ipilimumab y nivolumab) en un paciente con cáncer rectal avanzado recurrente metastásico de reparación de error de coincidencia competente/estable microsatélite (pMMR/MSS).

En la última década, el panorama del tratamiento del cáncer colorrectal localmente avanzado (CCL) ha evolucionado sustancialmente, con un énfasis creciente en estrategias terapéuticas personalizadas y multimodales. El tratamiento estándar solía incluir quimiorradioterapia (QRT) neoadyuvante seguida de resección quirúrgica; sin embargo, la recurrencia y la resistencia a la terapia siguen siendo desafíos importantes. Entre los subtipos moleculares, los tumores con reparación del desajuste deficiente (pMMR) o estables en microsatélites (MSS) representan la mayoría de los cánceres rectales y son notoriamente resistentes a los inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs),^[1], lo que limita el papel de la inmunoterapia en esta población.

Estudios recientes han explorado estrategias de combinación para superar esta resistencia, incluyendo el bloqueo del punto de control inmunitario con inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ) y enfoques de re-irradiación, mostrando resultados prometedores en cohortes pequeñas.^[2] Estos regímenes tienen como objetivo modular el microambiente tumoral y mejorar la respuesta inmune.^[3]

Aquí, presentamos un caso de cáncer colorrectal recurrente pMMR/MSS con metástasis pélvicas y ganglionares, pero sin metástasis hepáticas (NLM), que demostró una notable respuesta clínica y radiológica a una nueva terapia de combinación que comprende regorafenib, ipilimumab y nivolumab (protocolo RIN), junto con hipofraccionamiento paliativo con irradiación modulada en intensidad. Este caso destaca una posible vía terapéutica para un subgrupo de pacientes con cáncer colorrectal NLM que tradicionalmente se consideran refractarios a la inmunoterapia.

Caso Clínico

Este informe se adhiere a la guía CARE (Informe de Caso) según lo establecido por la Red EQUATOR^[4] (ver Archivo Suplementario 1).

Una mujer de 50 años de ascendencia de Medio Oriente se presentó con adenocarcinoma metastásico recurrente avanzado. Una revisión de su historial médico reveló que no presentaba comorbilidades significativas, y sus antecedentes familiares fueron negativos para malignidad. En el momento de su diagnóstico inicial en 2021, se encontró que la paciente tenía un adenocarcinoma moderadamente diferenciado del recto, ubicado aproximadamente a 5 cm del borde anal. La imagenología de estadificación integral, incluyendo una tomografía computarizada (TC) con contraste de tórax, abdomen y pelvis, confirmó una enfermedad localmente avanzada sin metástasis distantes, consistente con un estadio clínico IIIC (cT4bN2M0) según la 8ª edición de la AJCC. El tumor invadió la fascia mesorrectal y las estructuras pélvicas adyacentes. La evaluación histopatológica reveló una diferenciación glandular moderada, y la inmunohistoquímica confirmó pMMR y estabilidad de microsatélites (MSS). Se informó que las pruebas de mutación de RAS y BRAF fueron negativas. Posteriormente, la paciente recibió quimiorradiación neoadyuvante (25 Gy de radioterapia pélvica en cinco fracciones) seguida de seis ciclos de XELOX neoadyuvante (capecitabina y oxaliplatino). Después de la finalización de la terapia, se sometió a una resección ultra-baja anterior por vía laparoscópica con coloanastomosis, que implicó la resección de aproximadamente 15 cm del colon y el recto distales. El procedimiento logró una resección R0, con márgenes circunferenciales y distales claros confirmados en el examen histopatológico, y no se identificó tumor residual en los márgenes. Logró una remisión completa durante 1 año. Catorce meses después de la cirugía, la imagenología de TC de seguimiento reveló una masa mesorrectal izquierda recurrente que medía 9 × 7,3 cm, invadiendo el cuello uterino, la vagina, los músculos pélvicos, la reflexión peritoneal y los bucles ileales adyacentes. Se le negó una nueva cirugía en su país de origen y posteriormente viajó a los Estados Unidos para recibir un mayor tratamiento. El caso de la paciente fue revisado en una junta multidisciplinaria de tumores después de la confirmación de la recurrencia de la enfermedad. Esta revisión influyó en la decisión de proceder con un enfoque de tratamiento basado en la inmunoterapia. Además, la paciente se sometió a una evaluación nutricional y fue atendida por un especialista en nutrición durante la terapia posterior para facilitar la tolerancia al tratamiento y una atención clínica integral.^[5] Se inició la quimioterapia con FOLFOXIRI (5-fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino e irinotecán); sin embargo, el tratamiento se complicó con fascitis necrotizante del perineo y la extremidad inferior, lo que requirió un extenso desbridamiento y un largo camino hacia la recuperación después de meses de cuidados intensivos, estancias hospitalarias y múltiples desbridamientos. Después de la recuperación, la paciente fue remitida a nuestra práctica, donde se inició el tratamiento con el protocolo RIN, que comprende regorafenib en combinación con ipilimumab a baja dosis (1 mg/kg) y nivolumab (3 mg/kg), comúnmente denominado IPI-1/NIVO-3, fuera de indicación, ya que no se consideró que fuera una candidata adecuada para otros regímenes de quimioterapia. La paciente toleró bien el régimen y no experimentó eventos adversos relacionados con el tratamiento. Además, se administraron cinco fracciones de radioterapia modulada en intensidad (IMRT) para el control local de los síntomas, incluyendo el dolor y el sangrado. Un resumen conciso de la línea de tiempo clínica se presenta en la Figura 1.

La respuesta a la terapia se evaluó midiendo el ADN tumoral circulante (ctDNA) y los niveles de antígeno carcinoembrionario (CEA), que se volvieron indetectables después de 10 meses de tratamiento continuo, como se muestra en las Figuras 2 y 3.

Como se muestra en las Figuras 4 y 5, el PET de la paciente reveló una marcada respuesta radiológica después de la terapia. Este caso es distintivo como un tumor pMMR/MSS, que generalmente se considera refractario a la inmunoterapia. Chen et al.^[1] informaron sobre una serie que respondió favorablemente a un régimen de combinación de inmunoterapia y anti-VEGF.

Discusión

Tanto en hombres como en mujeres, el cáncer de recto es responsable del 3,9% de todos los diagnósticos de cáncer y del 3,2% de las muertes relacionadas con el cáncer.^[6] Los cánceres rectales representan aproximadamente el 30%-35% de todos los cánceres colorrectales, y aproximadamente la mitad de ellos se diagnostican en una etapa localmente avanzada.

Mejorar el pronóstico de los pacientes con CCL y CRC metastásico (mCRC) sigue siendo un problema importante y difícil. El pronóstico de los pacientes con mCRC es malo, con una tasa de supervivencia a 5 años de menos del 15%.^[7] Durante aproximadamente dos décadas, el estándar de atención (SOC) para los pacientes con CCL ha sido la quimiorradioterapia a curso largo neoadyuvante o la radioterapia a curso corto, seguida de cirugía: resección total del mesorrecto con o sin quimioterapia adyuvante. Sin embargo, este método convencional tiene varias desventajas, incluyendo una baja tasa de respuesta patológica completa (pCR) (10%-25%), una alta tasa de metástasis (30%-35%) y un cumplimiento muy inconsistente de la quimioterapia adyuvante (25%-75%).^[8] Más recientemente, la terapia neoadyuvante total (TNT) comenzó a ganar impulso, ya que intentó administrar quimioterapia sistémica y QRT neoadyuvante antes de la cirugía. Se ha demostrado que la TNT se asocia con un mejor cumplimiento, una menor toxicidad y una menor necesidad de cirugía (esperar y observar), como lo indican numerosos estudios. El grupo TNT también exhibió una mayor tasa de pCR en comparación con el grupo de quimioterapia adyuvante (36% frente a 21%).^[9] Sin embargo, todavía hay margen para mejorar la eficacia y la seguridad de la TNT con múltiples ensayos que se basan en esta base. El fluorouracilo en combinación con platino, irinotecán o ambos es el régimen de quimioterapia doble o triple de primera línea recomendado con o sin un agente biológico para un paciente con mCRC. Las terapias de primera línea recomendadas para un pequeño subconjunto de pacientes (3%-5%) con mCRC cuyos tumores son deficientes en la reparación del desajuste/inestables en microsatélites (dMMR/MSI-Alto) incluyen ICIs con inhibidores anti-PD-1 con o sin inhibidores anti-CTLA-4. Estos medicamentos han demostrado una eficacia excepcional, con tasas de respuesta que superan el 65% y una supervivencia libre de progresión (SLP) mediana que supera los 16,5 meses, incluyendo controles duraderos y prolongados e incluso curas. Sin embargo, la mayoría de los pacientes (>95%) con mCRC tienen tumores que son (pMMR/MSS), que son resistentes a los ICIs debido a aspectos del microambiente tumoral que no están asociados con respuestas inmunes antitumorales citotóxicas. Las opciones de terapia de rescate para los pacientes con tumores pMMR/MSS se limitan a regorafenib (multi-ITQ), trifluridina/trifluridina (TAS-102) con o sin bevacizumab y, más recientemente, fruquintinib, que tienen una eficacia y toxicidad subóptimas.^[10]

Por lo tanto, existe una necesidad clínica significativa de avanzar en nuevos enfoques de tratamiento, particularmente aquellos que se dirigen al microambiente tumoral para inducir respuestas inmunes citotóxicas contra los tumores, con el objetivo de mejorar la eficacia de los ICIs en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con estado pMMR/MSS.

Varios ensayos en etapa inicial no tuvieron éxito en la identificación de una combinación eficaz de ICIs para el cáncer colorrectal metastásico pMMR/MSS.^[11][][]–^[14] Estos hallazgos son muy indicativos del hecho de que las propiedades inmunomoduladoras del microambiente tumoral generalmente no se mejoran mediante la inhibición específica de una sola vía. En consecuencia, las múltiples capas de evasión inmune requieren la inhibición de múltiples vías de señalización.

El ensayo Imblaze370, que comparó cobimetinib, un inhibidor de MEK, más atezolizumab con regorafenib en mCRC pMMR/MSS refractario, fue uno de los ensayos más grandes y tempranos para evaluar una combinación de ICI y ITQ.^[15] El estudio no observó ningún beneficio o superioridad en la supervivencia de cobimetinib más atezolizumab sobre regorafenib.

El ensayo REGONIVO, fase I/II inicial, también denominado EPOC1603, se diseñó para evaluar la eficacia de nivolumab más regorafenib en pacientes con CRC metastásico pMMR/MSS. A pesar de los resultados prometedores de los ensayos iniciales, el éxito no se replicó en estudios posteriores. El punto final primario de la fase II del ensayo no se logró. La SLP mediana de 11,9 meses en pacientes sin afectación hepática (NLM) y de 1,8 meses en aquellos con metástasis hepáticas^[2] confirmó la falta de efecto de esta combinación en pacientes con metástasis hepáticas. Los pacientes con metástasis hepáticas no mostraron ninguna respuesta, mientras que aquellos sin metástasis hepáticas (NLM) tuvieron una tasa de respuesta general (ORR) del 21,7%.^[16]

Otro estudio, el ensayo REGOMUNE, evaluó la eficacia de regorafenib en combinación con avelumab en un ensayo de fase II de un solo brazo. Sin embargo, demostró solo una eficacia modesta, con tasas de respuesta objetiva de menos del 1%.^[17]

El estudio MAYA publicado en 2021 demostró el papel de sensibilización inmune del temozolomida en mCRC MSS u O6-metilguanina ADN metiltransferasa silenciada. El ensayo tuvo éxito en el logro de su punto final primario y demostró ser una estrategia de tratamiento innovadora que merece un mayor desarrollo.^[18]

Recientemente, en un ensayo de fase III, el estudio lenvatinib más pembrolizumab (LEAP-017), que combinó regímenes de ICI y ITQ, no logró el punto final primario de supervivencia general (SG), lo que indica que no fue eficaz.^[19]

A pesar de los diferentes agentes inmunoterapéuticos utilizados, los análisis de eficacia de CAMILLA revelaron una ORR de casi el 30% y una tasa de control de la enfermedad del 86,2% (25/29), con una SLP mediana de 4,4 meses y una supervivencia general (SG) mediana de 9,1 meses. Los resultados del ensayo CAMILLA fueron ligeramente superiores. Se utilizó durvalumab más cabozantinib como terapia de tercera línea para pacientes con mCRC pMMR. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con los hallazgos preclínicos, que demostraron que el cabozantinib en combinación con anti-PD1 inhibió el crecimiento tumoral y aumentó la expresión del ligando CD4+ de las células T HLA-DR en las células tumorales.^[20] Los análisis de eficacia de CAMILLA demostraron una tasa de control de la enfermedad del 86,2% (25/29), una ORR de casi el 30%, una SLP mediana de 4,4 meses y una SG mediana de 9,1 meses.^[21]

El protocolo RIN evaluó regorafenib, ipilimumab y nivolumab (RIN) como una terapia de combinación para el tratamiento del mCRC MSS resistente a la quimioterapia. En resumen, RIN (80/1/240) demostró una actividad significativa en pacientes con mCRC MSS sin metástasis hepáticas. Los datos indican que una dosis inicial de regorafenib de 80 mg es crucial para iniciar la respuesta inmune a RIN (Tabla 1).^[22]

La mayoría de los ensayos clínicos que combinan inmunoterapia e ITQ en mCRC MSS no han mostrado resultados significativos.^[23] El protocolo RIN ha demostrado una actividad prometedora en el cáncer colorrectal refractario MSS o pMMR. En múltiples estudios publicados por Fakih y sus colegas^[22],^[24], la tasa de respuesta objetiva fue de aproximadamente el 27%, con una mediana de SCP de 4 meses y una mediana de SO de 20 meses en pacientes con un tratamiento previo extenso. El presente caso se basa en estos hallazgos y exhibió una respuesta más profunda y duradera, con una eliminación completa del ctDNA y el CEA en un plazo de 6 meses desde el inicio de la terapia y una remisión molecular sostenida más allá de los 12 meses. Este resultado supera la magnitud y la duración de las respuestas que se suelen informar en cohortes anteriores de RIN, lo que sugiere una sensibilidad biológica excepcional a este régimen. En conjunto, estos hallazgos respaldan aún más el potencial de la modulación inmune multimodal para superar la resistencia a la inmunoterapia en el cáncer colorrectal pMMR/MSS, especialmente en pacientes sin metástasis hepáticas.

Este informe de caso destaca numerosas ventajas. Describe una respuesta clínica y molecular profunda y duradera al régimen RIN en un paciente con cáncer colorrectal recurrente pMMR/MSS que ha recibido un tratamiento previo extenso en la práctica clínica real. Esta población de pacientes tiene un número limitado de opciones de tratamiento eficaces. La evaluación longitudinal de la respuesta al tratamiento y la aportación de pruebas complementarias a la evaluación radiográfica se facilitaron mediante el uso de biomarcadores seriados, como el CEA y el ctDNA. Es imprescindible reconocer las limitaciones significativas. Lo más importante es que el presente artículo es un informe de un solo caso, los hallazgos son limitados y no pueden determinar la eficacia comparativa ni la causalidad. Además, no se puede determinar la contribución relativa de cada componente del régimen combinado, y la ausencia de un grupo de control restringe la interpretación. Se implementaron evaluaciones clínicas periódicas, un seguimiento analítico seriado, incluido el CEA y el ctDNA, y estudios de imagen transversales periódicos para facilitar el seguimiento. La paciente ha mostrado una remisión molecular duradera sin signos de empeoramiento de la enfermedad en los exámenes clínicos o en las pruebas de imagen durante más de 12 meses, lo que apoya la eficacia de este método en pacientes cuidadosamente seleccionados. No hubo evidencia de progresión de la enfermedad clínica o radiográfica durante el período de seguimiento de más de 12 meses, lo que corrobora la viabilidad de este enfoque en pacientes cuidadosamente seleccionados. Posteriormente, la paciente completó un total de 2 años de bloqueo de PD-1 y regorafenib a baja dosis en su país de origen, y continuó sin mostrar signos de enfermedad hasta el último seguimiento informado. Es importante informar sobre estos casos poco frecuentes en la práctica clínica real, ya que, en conjunto, podrían ayudar a obtener información y proporcionar experiencia clínica en estas situaciones difíciles.

Conclusión

Esta paciente con adenocarcinoma rectal recurrente avanzado demostró una respuesta notable y duradera a la terapia combinada con el protocolo RIN. En un plazo de 6 meses desde el inicio del tratamiento, tanto los niveles de ctDNA como los de CEA se volvieron indetectables, lo que se acompañó de una marcada reducción en el intervalo de la enfermedad que capta FDG en la imagen PET. La eliminación concurrente de ctDNA y CEA apoya una respuesta molecular completa, lo que coincide con la evidencia emergente de que la remisión basada en biomarcadores puede preceder o producirse independientemente de la resolución radiológica.^[23],^[25] Hasta donde sabemos, no se ha informado previamente de una respuesta tan rápida, profunda y duradera en una paciente con cáncer colorrectal pMMR/MSS, un subgrupo históricamente resistente a la inmunoterapia, o al menos se basa en los casos de respuesta excepcional que se están informando en estos estudios.^[26] Este caso destaca el potencial de la modulación inmune multimodal estratégica para restaurar la sensibilidad al bloqueo de puntos de control y proporciona una base para explorar combinaciones terapéuticas similares en futuros estudios clínicos y traslacionales. Se justifica una mayor investigación para definir los biomarcadores predictivos de la respuesta más allá de la ausencia de metástasis hepáticas (NLM) y refinar la selección de pacientes para este prometedor enfoque terapéutico. Regímenes combinados más eficaces, como el ensayo de zanzalintinib y atezolizumb (STELLAR-303), así como nuevas generaciones de inhibidores de CTLA-4 como botensilimab, vilastobart y muzastotug, están mostrando más promesa para los pacientes con cáncer colorrectal MSS, en particular aquellos que no tienen metástasis hepáticas (NLM).