Trastorno subclínico de la biología de los telómeros en pacientes con cáncer heterocigotos para la variante fundadora RTEL1 R1264H.

RTEL1 R1264H es una variante fundadora con una frecuencia de portadores del 0,3%-1,0% en la población judía asquenazí. Mientras que RTEL1 R1264H bialélica causa una forma grave de trastorno de la biología de los telómeros (TBD) que se presenta en la infancia, el significado clínico del estado de portador monoalélico ha permanecido incierto, limitando el asesoramiento y la gestión eficaces. En este trabajo describimos las características clínicas, la longitud de los telómeros y los perfiles somáticos tumorales de pacientes con cáncer que presentaban heterocigosis para RTEL1 R1264H, con el fin de evaluar la evidencia de TBD subclínico en esta población. Entre los 39.337 individuos que se sometieron al análisis de la línea germinal de RTEL1 mediante MSK-IMPACT, se encontró incidentalmente que 32 (0,08%) eran heterocigotos para RTEL1 R1264H.

Tres individuos (9%) cumplían los criterios diagnósticos de TBD basados en características clínicas compatibles y acortamiento de telómeros, y dos individuos adicionales (6%) tenían historias sospechosas de TBD pero no disponían de datos de longitud de telómeros. Notablemente, 7 individuos (22%) experimentaron toxicidades severas o fatales relacionadas con la terapia, a pesar de que muchos carecían de otras características clínicas de una TBD.

Estos hallazgos apoyan que RTEL1 R1264H puede actuar de forma autosómica dominante y conferir riesgo de TBD, aunque con baja penetrancia, y puede aumentar la susceptibilidad a complicaciones relacionadas con el tratamiento.