La integración transcriptómica revela una paradoja inflamatoria--proliferativa conservada en la resistencia adquirida al bloqueo de los puntos de control inmunitarios

La resistencia adquirida al bloqueo de los puntos de control inmunitarios (BCI) se reconoce cada vez más como un proceso adaptativo activo.

Sin embargo, los estudios previos se han centrado normalmente en modelos tumorales individuales, lo que limita la capacidad de distinguir los mecanismos conservados de las observaciones específicas del modelo. En este trabajo integramos cuatro conjuntos de datos transcriptómicos independientes sobre la resistencia adquirida al BCI, que abarcan biopsias humanas de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), tumores colorrectales murinos CT26, tumores murinos de CPNM derivados de organoides y células de cáncer de mama EMT6. Se realizó un análisis de expresión diferencial en cada conjunto de datos, seguido de un enfoque de consenso basado en la intersección para identificar programas reproducibles asociados a la resistencia. Contrariamente al paradigma convencional del tumor frío, los tumores con resistencia adquirida mantuvieron sistemáticamente la respuesta al interferón gamma y la señalización inmunitaria innata, activando al mismo tiempo los programas del ciclo celular y las firmas de señalización KRAS constitutivas en los cuatro modelos.

Denominamos a esto una aparente paradoja inflamatoria--proliferativa: la persistencia de firmas inflamatorias impulsadas por IFN-{gamma}, canónicamente asociadas con la inmunidad antitumoral productiva, en tumores que han escapado al control inmunitario. En particular, este programa se mantuvo en modelos de líneas celulares y organoides inmunodeplecionados, lo que apoya un componente asociado a las células tumorales que se mantiene independientemente del microambiente inmunitario inmediato. La inferencia de la actividad de los factores de transcripción identificó una espina dorsal reguladora conservada que vincula los reguladores asociados al interferón ( STAT2, IRF2 ) con los impulsores de la proliferación ( E2F4, TFDP1 ) y la supresión de los factores que especifican el linaje ( HNF4A, EGR1 ). El análisis de la red integrada resolvió estas señales en tres módulos de refuerzo, a saber, el crecimiento hiperproliferativo, la adaptación inflamatoria activa y la pérdida de identidad de linaje.

Esta arquitectura proporciona un marco a nivel de sistemas para priorizar estrategias combinadas que aborden simultáneamente ejes de resistencia interconectados.