La selección de alto rendimiento identifica NT-1 que actúa sinérgicamente con MRTX1133 contra el cáncer colorrectal con KRAS(G12D) resistente adquirido.

El cáncer colorrectal metastásico (mCRC) sigue siendo un importante desafío clínico, con una tasa de supervivencia a 5 años del 10%. Aproximadamente el 40% de los CRCs presentan mutaciones en el gen KRAS, lo que se traduce en una respuesta deficiente a la terapia estándar. Esto subraya la necesidad crucial de nuevas terapias dirigidas a KRAS y que superen la creciente barrera de la resistencia. Para abordar estos desafíos críticos, realizamos un cribado de alto rendimiento para identificar moléculas pequeñas que actúen de forma sinérgica con el inhibidor de KRASG12D, MRTX1133, contra el CRC. Mediante el cribado de una biblioteca de 2.652 inhibidores de quinasas, descubrimos que el osimertinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de EGFR, y sus análogos, actúan de forma muy sinérgica con MRTX1133 contra células parentales y células resistentes a MRTX1133. El compuesto principal del cribado, NT-1, es un análogo químico del osimertinib. NT-1 actuó de forma muy sinérgica con MRTX1133 para suprimir la señalización de EGFR/MAPK e inducir la apoptosis en un modelo de organoides derivados del paciente con CRC resistente a MRTX1133. Presentamos nuevas combinaciones de moléculas pequeñas con el potencial de superar las limitaciones de los inhibidores de KRAS y con aplicaciones clínicas directas.

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10 de octubre de 2022 Disponibilidad de los datos

Los conjuntos de datos generados y analizados durante el presente estudio están disponibles en el preprint (https://doi.org/10.1101/2025.06.27.662039). Todos los datos originales se proporcionarán a solicitud justificada. Para los materiales biológicos, deberá establecerse un acuerdo de transferencia de materiales antes de la transferencia. Referencias: Siegel, R. L. et al. Estadísticas del cáncer. CA Cancer J. Clin. 74, 12–14 (2024). Google Scholar
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Autores: Natalie Thielen, Ning Wei, Emiko Nagai, Michele Houston, Leonard H. Augenlicht, Alice E. Shin, Joel T. Gabre, Anil K. Rustgi, Grace Ha, Lindsay M. LaFave, Edward Chu, Seiya Kitamura, Chaoyuan Kuang.
Consultar las publicaciones de los autores. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Contribuciones:
Conceptualización: N.T., S.K., C.K.; Metodología: S.K., C.K.; Investigación: N.T., N.W., E.N., S.K., C.K.; Visualización: N.T., S.K., C.K.; Adquisición de financiación: E.C., S.K., C.K.; Materiales y reactivos: N.W., M.H., L.H.A., A.E.S., J.T.G., A.K.R., G.H., L.M.L., E.C., S.K., C.K.; Administración del proyecto: S.K., C.K.; Supervisión: S.K., C.K.; Redacción – borrador original: N.T., S.K., C.K.; Redacción – revisión y edición: todos los autores.
Autores corresponsales:
Ning Wei, Seiya Kitamura o Chaoyuan Kuang.
Declaraciones éticas
Conflictos de intereses
N.T., S.K., N.W., E.N. y C.K. poseen una solicitud de patente para las combinaciones de compuestos descritas en este artículo (Solicitud Provisional de EE. UU. No. 63/746,435). C.K. tiene las siguientes divulgaciones: Teiko (consultor), Seattle Genetics (consejo asesor), Loki (colaboración/financiación), BMS (consejo asesor), Guardant Health (consejo asesor), Exelixis (consejo asesor), Nuvectis Pharma (consultor). Los autores restantes no tienen divulgaciones adicionales. Los autores declaran no tener conflictos de intereses financieros. Información adicional
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Acerca de este artículo
Citar este artículo: Thielen, N., Wei, N., Nagai, E. et al. El cribado de alto rendimiento identifica NT-1, que actúa de forma sinérgica con MRTX1133 contra el cáncer colorrectal con resistencia adquirida KRASG12D. npj Precis. Onc. (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01384-3
Descargar cita
Recibido: 01 de septiembre de 2025
Aceptado: 14 de marzo de 2026
Publicado: 08 de abril de 2026
DOI: https://doi.org/10.1038/s41698-026-01384-3