Irinotecan con trifluridina/tipiracil y bevacizumab para cáncer colorrectal metastásico en segunda línea: un estudio multicéntrico de fase II.

El cáncer colorrectal (CCR) representa un importante y creciente desafío para la salud pública a nivel mundial, siendo el tercer tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado y la segunda causa principal de mortalidad por cáncer en todo el mundo.^[1] Esta tendencia es particularmente evidente en China, donde tanto la incidencia como las tasas de mortalidad por CCR han aumentado notablemente en la última década, situándose ahora en segundo y cuarto lugar, respectivamente.^[2] Los tratamientos para pacientes con CCR metastásico (mCCR) incluyen la intervención quirúrgica, la radioterapia, la quimioterapia, los agentes dirigidos, la inmunoterapia y los enfoques multimodales. Para la gran mayoría de los casos de mCCR irresecable que son microsatélite estables (MSS), la piedra angular del tratamiento sigue siendo la quimioterapia integrada con terapias dirigidas.^[3],^[4] Los esquemas de quimioterapia de primera y segunda línea suelen incluir agentes basados en fluoropirimidinas administrados en combinación con oxaliplatino, irinotecán o ambos.^[5] La adición de fármacos biológicos dirigidos, como agentes antiangiogénicos como bevacizumab o, para tumores que presentan RAS de tipo salvaje, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab o panitumumab), puede mejorar aún más los resultados y prolongar la supervivencia.^[6] Otras opciones de precisión incluyen la terapia dirigida al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) para mCCR con amplificación de HER2 y los inhibidores de los puntos de control inmunitario, que están aprobados para el subconjunto de tumores que presentan una alta inestabilidad de microsatélites.^[7],^[8] A pesar de estos avances y mejoras en la detección temprana, que han reducido modestamente la mortalidad, la carga global del CCR persiste, y el pronóstico para mCCR sigue siendo desfavorable, con una tasa de supervivencia a cinco años de aproximadamente el 12%.^[9],^[10] Por lo tanto, el desarrollo de nuevas y más eficaces estrategias de tratamiento sigue siendo una prioridad clínica apremiante.

TAS-102 es un fármaco citotóxico administrado por vía oral que combina trifluorotimidina con tipiracil, un potente inhibidor de la timidina fosforilasa.^[11] Su acción antitumoral opera a través de un mecanismo distinto al de otros agentes citotóxicos convencionales, y los estudios preclínicos han validado su eficacia incluso contra neoplasias resistentes al 5-fluorouracilo (5-FU).^[12] Los ensayos clínicos, incluidos los estudios clave RECOURSE y TERRA, han demostrado posteriormente que la monoterapia con TAS-102 puede prolongar la supervivencia de los pacientes con mCCR refractario.^[13],^[14] No obstante, el impacto terapéutico de TAS-102 como agente único sigue siendo modesto, y a menudo no logra satisfacer las exigentes necesidades de la práctica clínica. En consecuencia, existe una necesidad crítica de desarrollar estrategias de combinación eficaces que incorporen TAS-102, con el objetivo de mejorar las tasas de respuesta y mejorar significativamente los resultados de supervivencia en esta población de pacientes difícil de tratar.

Las investigaciones preclínicas que utilizan modelos in vitro e in vivo han demostrado que la combinación de TAS-102 con irinotecán o bevacizumab produce una mayor actividad antitumoral contra las líneas celulares de CCR y los xenoinjertos humanos de CCR, lo que sugiere una interacción sinérgica.^[15]–^[17] Esta evidencia fundamental fue posteriormente respaldada por el gran ensayo de fase III SUNLIGHT, que estableció la superioridad de TAS-102 combinado con bevacizumab en comparación con TAS-102 solo para pacientes con mCCR refractario.^[18] Posteriormente, el régimen de TAS-102 con bevacizumab recibió la aprobación para la terapia de segunda línea en mCCR. En la práctica clínica estándar, el irinotecán sirve como el fármaco de segunda línea fundamental para los pacientes con mCCR cuyos síntomas progresan después de la quimioterapia de primera línea basada en oxaliplatino. Basándonos en este conjunto de investigaciones, planteamos la hipótesis de que un régimen de triple combinación que comprenda TAS-102, irinotecán y bevacizumab podría representar una estrategia terapéutica viable y potencialmente más eficaz para mCCR, con un perfil de toxicidad que podría no implicar efectos adversos superpuestos sustanciales. Nuestro equipo completó previamente un ensayo clínico exploratorio de fase II diseñado para evaluar la actividad antitumoral y el perfil de seguridad del régimen que combina irinotecán, TAS-102 y bevacizumab en pacientes con mCCR cuyos síntomas habían progresado después de las terapias estándar de primera y segunda línea.^[19] La población incluida comprendía pacientes con mCCR que no habían recibido tratamiento previo con irinotecán o que habían experimentado progresión de la enfermedad mientras recibían tratamiento de mantenimiento con un régimen que contenía irinotecán. Según los resultados publicados, esta terapia de combinación logró una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 25,8% y una tasa de control de la enfermedad (DCR) del 93,5%. La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 9,2 meses (intervalo de confianza del 95% [IC], 6,285–12,115). Basándose en estos resultados, el análisis preliminar sugirió que el régimen de irinotecán, TAS-102 y bevacizumab ofrece una eficacia antitumoral prometedora junto con un perfil de toxicidad aceptable para los pacientes con mCCR en el tratamiento de tercera línea o posterior.

Basándonos en estos hallazgos, postulamos que esta nueva terapia de triple combinación podría ofrecer una eficacia superior en comparación con las opciones de segunda línea establecidas para los pacientes con mCCR después de la progresión tras el tratamiento de primera línea con fluoropirimidina más oxaliplatino. La evidencia preliminar que respalda la viabilidad de este régimen en el entorno de segunda línea proviene de dos estudios independientes realizados por equipos de investigación en los Estados Unidos y Japón.^[20],^[21]

Basándonos en los resultados de nuestro ensayo de escalada de dosis de fase I, que estableció la dosis recomendada de fase II (RP2D) para el régimen de triple combinación de irinotecán, TAS-102 y bevacizumab, iniciamos posteriormente este estudio multicéntrico de fase II.^[22] El objetivo principal de este ensayo fue evaluar la eficacia terapéutica y el perfil de seguridad de esta combinación en pacientes con mCCR cuyos síntomas habían progresado después del tratamiento estándar de primera línea.

Resultados

Características de los pacientes

Desde octubre de 2023 hasta agosto de 2024, se reclutaron un total de 60 pacientes en los cuatro centros participantes. Todos los pacientes incluidos recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio. La mediana de edad fue de 58,5 años (rango, 29–75 años). El cáncer colorrectal izquierdo fue dominante (73,3%). La afectación metastásica se limitó a un solo órgano en 25 pacientes (41,7%), mientras que 35 pacientes (58,3%) presentaban metástasis en dos o más sitios. Entre los 48 pacientes que se sometieron a un perfilaje molecular basal, se identificaron mutaciones de RAS o BRAF en 29. Concretamente, se identificaron mutaciones de RAS en 27 pacientes y mutaciones de BRAF en 2 pacientes. El estado de inestabilidad de microsatélites se evaluó en 37 pacientes, y solo uno presentaba deficiencia del sistema de reparación de errores o alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H). En cuanto a los antecedentes quirúrgicos, 37 pacientes (61,7%) se habían sometido a resección del tumor primario, abarcando tanto procedimientos curativos como paliativos. Todos los participantes habían recibido previamente tratamiento con fluoropirimidinas y oxaliplatino. En el entorno de primera línea, se documentó el uso previo de bevacizumab en el 48,3% de los pacientes, y el 28,3% había recibido terapia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR (cetuximab). Cabe destacar que tres pacientes también habían recibido inhibidores de los puntos de control inmunitario combinados con quimioterapia y agentes dirigidos como parte de su tratamiento inicial. Se proporciona un resumen completo de los datos demográficos y las características clínicas basales en la Tabla 1.

Eficacia

En el punto de corte de los datos (31 de diciembre de 2024), la mediana de la duración del seguimiento fue de 13,3 meses (IC del 95%, 11,07–15,53). En ese momento, 40 pacientes (66,7%) seguían vivos. Los 60 pacientes incluidos se sometieron a al menos una evaluación tumoral posterior a la línea de base y, por lo tanto, se incluyeron en el análisis de eficacia. En cuanto a la exposición al tratamiento, el número medio de ciclos administrados fue de 6 (rango, 3–20). La ORR fue del 18,3%, que comprendía dos respuestas completas (CR) y nueve respuestas parciales (PR); este resultado no cumplió el criterio de valoración primario predefinido. La DCR fue del 83,3%. Entre los 39 pacientes con enfermedad estable (SD) como su mejor respuesta, 28 mostraron algún grado de reducción tumoral. La profundidad media de la respuesta (DpR) fue del 8,24% (desviación estándar ± 30,55%). Los datos de eficacia detallados se presentan en la Tabla 2, y el cambio porcentual máximo en la carga tumoral desde la línea de base para cada paciente se muestra en un diagrama de cascada (Fig. 1). La mediana de la PFS fue de 6,6 meses (IC del 95%, 4,39–8,81; Tabla 2 y Fig. 2a). Para la OS, los datos de dos pacientes se censuraron. La tasa de OS a 1 año fue del 77,6%, y la mediana de OS fue de 17,3 meses (IC del 95%, 13,55–21,05; Tabla 2 y Fig. 2b).

Seguridad

Los 60 pacientes incluidos se incluyeron en la evaluación de seguridad. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) de cualquier grado y de grado 3/4 se notificaron en el 100% (60/60) y el 55% (33/60) de los pacientes, respectivamente. El perfil de toxicidad observado fue predominantemente hematológico y gastrointestinal, lo que es coherente con los efectos secundarios conocidos de los agentes constituyentes, irinotecán y TAS-102. Los TRAE más frecuentes de cualquier grado fueron náuseas (100%), neutropenia (86,7%) y anemia (83,3%). La neutropenia (48,3%), la neutropenia febril (8,3%) y la diarrea (6,7%) constituyeron los eventos de grado 3/4 más comunes. Cabe destacar que cinco pacientes desarrollaron neutropenia febril, todos los cuales requirieron intervención terapéutica con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). La mayoría de los eventos adversos resultaron ser reversibles y clínicamente manejables mediante cuidados de apoyo, modificaciones de la dosis o interrupciones temporales del tratamiento. Concretamente, se redujo la dosis en 17 pacientes debido a toxicidades graves. Un paciente interrumpió el protocolo del estudio debido a vómitos de grado 3. No se notificó ninguna muerte relacionada con el tratamiento. Se proporciona un resumen de los TRAE en la Tabla 3.

Análisis exploratorios

Para explorar posibles biomarcadores pronósticos, se realizaron análisis exploratorios de los factores asociados con la ORR, la PFS y la OS. La relación entre las variables clínicas y la ORR se evaluó mediante análisis univariado seguido de regresión logística multivariante. El análisis univariado sugirió que la resección previa del tumor primario se asoció con una mayor probabilidad de lograr una CR o PR, mientras que un nivel elevado de CA19-9 basal (≥37 U/mL) se correlacionó con una menor probabilidad de respuesta (Fig. 3a). Las variables con un valor de p univariado < 0,1 se incluyeron en el modelo multivariante, que no identificó ni la resección del tumor primario ni el nivel de CA19-9 basal como un predictor independiente de la respuesta tumoral (p > 0,05; Fig. 3b).

Los análisis de subgrupos de la PFS y la OS no revelaron diferencias estadísticamente significativas basadas en la edad, el sexo, el estado funcional, la localización del tumor primario, el número de sitios metastásicos o los niveles basales de CEA/CA19-9. Cabe destacar que la eficacia del tratamiento se mantuvo en los subgrupos con mutaciones de RAS/BRAF y en los pacientes que presentaban metástasis hepáticas. Se observó una tendencia no significativa hacia una mejora de la OS (19,3 frente a 16,2 meses; p = 0,155) y la PFS (8,1 frente a 5,05 meses; p = 0,143) para los pacientes con tumores primarios izquierdos frente a derechos (Fig. S1). En cuanto a las intervenciones previas, los pacientes que se habían sometido a resección del tumor primario mostraron resultados significativamente mejores. Su mediana de OS (21,9 meses) y PFS (8,9 meses) fueron significativamente más largas que las de los pacientes sin resección previa (16,2 y 5,2 meses, respectivamente; Fig. S2a y b). Por el contrario, el tratamiento previo con bevacizumab o cetuximab no demostró un impacto significativo en la OS o la PFS (Fig. S2c–f).

Características de los pacientes

SPANISH TRANSLATION:

Desde octubre de 2023 hasta agosto de 2024, se reclutaron un total de 60 pacientes en los cuatro centros participantes. Todos los pacientes incluidos recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio. La edad media fue de 58,5 años (rango, 29–75 años). El cáncer colorrectal izquierdo fue el más frecuente (73,3%). En 25 pacientes (41,7%), la afectación metastásica se limitó a un solo órgano, mientras que 35 pacientes (58,3%) presentaban metástasis en dos o más sitios. De los 48 pacientes que se sometieron a un perfilado molecular basal, se identificaron mutaciones de RAS o BRAF en 29. Específicamente, se identificaron mutaciones de RAS en 27 pacientes y mutaciones de BRAF en 2 pacientes. El estado de inestabilidad de microsatélites se evaluó en 37 pacientes, y solo uno presentaba deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento o alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H). En cuanto a los antecedentes quirúrgicos, 37 pacientes (61,7%) se habían sometido a resección del tumor primario, incluyendo tanto procedimientos curativos como paliativos. Todos los participantes habían recibido previamente tratamiento con fluoropirimidinas y oxaliplatino. En el entorno de primera línea, se documentó el uso previo de bevacizumab en el 48,3% de los pacientes, y el 28,3% había recibido terapia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR (cetuximab). Cabe destacar que a tres pacientes también se les administraron inhibidores de puntos de control inmunitarios combinados con quimioterapia y agentes dirigidos como parte de su tratamiento inicial. Un resumen completo de las características demográficas y clínicas basales se proporciona en la Tabla 1.

Eficacia

En el punto de corte de los datos (31 de diciembre de 2024), la duración media del seguimiento fue de 13,3 meses (IC del 95%, 11,07–15,53). En ese momento, 40 pacientes (66,7%) seguían vivos. Los 60 pacientes incluidos se sometieron a al menos una evaluación tumoral posterior a la línea de base y, por lo tanto, se incluyeron en el análisis de eficacia. En cuanto a la exposición al tratamiento, el número medio de ciclos administrados fue de 6 (rango, 3–20). La ORR fue del 18,3%, que comprendía dos respuestas completas (CR) y nueve respuestas parciales (PR); este resultado no cumplió con el criterio principal predefinido. La DCR fue del 83,3%. De los 39 pacientes con enfermedad estable (SD) como su mejor respuesta, 28 mostraron algún grado de reducción tumoral. La profundidad media de la respuesta (DpR) fue del 8,24% (desviación estándar ± 30,55%). Los datos detallados de eficacia se presentan en la Tabla 2, y el cambio porcentual máximo en la carga tumoral desde la línea de base para cada paciente se muestra en un gráfico de cascada (Fig. 1). La PFS media fue de 6,6 meses (IC del 95%, 4,39–8,81; Tabla 2 y Fig. 2a). Para la OS, los datos de dos pacientes se censuraron. La tasa de OS a 1 año fue del 77,6% y la OS media fue de 17,3 meses (IC del 95%, 13,55–21,05; Tabla 2 y Fig. 2b).

Seguridad

Los 60 pacientes incluidos se incluyeron en la evaluación de seguridad. Se informaron TRAE de cualquier grado y de gravedad 3/4 en el 100% (60/60) y el 55% (33/60) de los pacientes, respectivamente. El perfil de toxicidad observado fue predominantemente hematológico y gastrointestinal, lo que es consistente con los efectos secundarios conocidos de los agentes constituyentes, irinotecán y TAS-102. Las TRAE más frecuentes de cualquier grado fueron náuseas (100%), neutropenia (86,7%) y anemia (83,3%). La neutropenia (48,3%), la neutropenia febril (8,3%) y la diarrea (6,7%) constituyeron los eventos de grado 3/4 más comunes. Cabe destacar que cinco pacientes desarrollaron neutropenia febril, todos los cuales requirieron intervención terapéutica con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). La mayoría de los eventos adversos resultaron ser reversibles y clínicamente manejables mediante cuidados de apoyo, modificaciones de la dosis o interrupciones temporales del tratamiento. Específicamente, se implementó una reducción de la dosis en 17 pacientes debido a toxicidades graves. Un paciente interrumpió el protocolo del estudio debido a vómitos de grado 3. No se informó de ninguna muerte relacionada con el tratamiento. Un resumen de las TRAE se proporciona en la Tabla 3.

Análisis exploratorios

Para explorar posibles biomarcadores pronósticos, se realizaron análisis exploratorios de los factores asociados con la ORR, la PFS y la OS. La relación entre las variables clínicas y la ORR se evaluó utilizando una regresión logística univariante seguida de una regresión logística multivariante. El análisis univariante sugirió que la resección previa del tumor primario se asoció con una mayor probabilidad de lograr una CR o PR, mientras que un nivel elevado de CA19-9 sérico basal (≥37 U/mL) se correlacionó con una menor probabilidad de respuesta (Fig. 3a). Las variables con un valor de p univariante < 0,1 se incluyeron en el modelo multivariante, que no identificó ni la resección del tumor primario ni el nivel de CA19-9 basal como un predictor independiente de la respuesta tumoral (p > 0,05; Fig. 3b).

Los análisis de subgrupos de PFS y OS no revelaron diferencias estadísticamente significativas basadas en la edad, el sexo, el estado funcional, la ubicación del tumor primario, el número de sitios metastásicos o los niveles basales de CEA/CA19-9. Cabe destacar que la eficacia del tratamiento se mantuvo en los subgrupos con mutaciones de RAS/BRAF y en los pacientes que presentaban metástasis hepáticas. Se observó una tendencia no significativa hacia una mejora de la OS (19,3 frente a 16,2 meses; p = 0,155) y la PFS (8,1 frente a 5,05 meses; p = 0,143) para los pacientes con tumores primarios izquierdos frente a derechos (Figura suplementaria 1). En cuanto a las intervenciones previas, los pacientes que se habían sometido a resección del tumor primario mostraron resultados significativamente mejores. Su OS media (21,9 meses) y su PFS media (8,9 meses) fueron significativamente más largas que las de los pacientes sin resección previa (16,2 y 5,2 meses, respectivamente; Figura suplementaria 2a y b). Por el contrario, el tratamiento previo con bevacizumab o cetuximab no demostró un impacto significativo en la OS o la PFS (Figura suplementaria 2c–f).

Discusión

A pesar de los recientes avances en el tratamiento del cáncer colorrectal, el tratamiento de segunda línea existente para el cCRm aún no puede satisfacer las demandas clínicas. Este ensayo multicéntrico prospectivo de fase II evaluó preliminarmente la eficacia y el perfil de seguridad de un régimen que combina TAS-102, irinotecán y bevacizumab en el entorno de segunda línea para el cCRm. Basándonos en nuestros conocimientos actuales, esta investigación representa el primer estudio clínico en China que evalúa esta combinación específica de tres fármacos como una opción terapéutica de segunda línea para el cCRm.

SN-38, el metabolito activo del irinotecán, actúa sinérgicamente con la trifluridina, el componente citotóxico principal de TAS-102, para inducir daño al ADN y detener el ciclo celular en la fase G2/M.^[17] Esta sinergia mecanicista apoya la combinación de TAS-102 e irinotecán como una nueva estrategia terapéutica para el cCRm. Además, se sabe que la integración de bevacizumab en los regímenes de quimioterapia mejora los resultados clínicos en el cCRm al inhibir la angiogénesis. Basándonos en esta premisa, nuestro equipo investigó previamente la combinación triple de irinotecán, TAS-102 y bevacizumab en pacientes con cCRm muy pretratados. Los resultados informados de ese estudio, incluido un ORR del 25,8% y una PFS media de 9,2 meses, fueron comparativamente favorables con las opciones estándar existentes en el entorno de tercera línea.^[19]

Históricamente, los regímenes de quimioterapia de segunda línea basados en irinotecán han demostrado una eficacia modesta en el cCRm, con ORR informados entre el 4% y el 12,5% en estudios anteriores.^[23]–^[25] La incorporación de agentes dirigidos, en particular aquellos que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), ha mejorado los resultados cuando se combinan con la quimioterapia citotóxica. Los datos de múltiples ensayos de fase II/III indican que el tratamiento de segunda línea con FOLFIRI (leucovorina, fluorouracilo e irinotecán) más un inhibidor de VEGF, como bevacizumab, ramucirumab o aflibercept, produce una PFS media de 5,7 a 7,2 meses y una OS de 11,2 a 18,1 meses.^[23]–^[27] El ORR correspondiente en estos estudios osciló entre el 5% y el 24,2%.^[23]–^[27] En el presente ensayo de fase II, evaluamos la combinación de irinotecán, TAS-102 y bevacizumab como una opción de segunda línea para el cCRm. Los resultados mostraron una PFS media de 6,6 meses, una OS media de 17,3 meses y un ORR del 18,3%, que son consistentes con los resultados observados en los estudios de control históricos. Sin embargo, el estudio no cumplió con su criterio principal predefinido de un ORR del 30%. Por lo tanto, basándose en el criterio estadístico preespecificado, este ensayo no demostró superioridad y se considera un estudio negativo.

Se realizó un análisis de subgrupos para identificar qué grupo de pacientes se beneficiaría de este nuevo régimen de estudio. El análisis de regresión logística multivariante sugirió que ninguna variable fue un predictor independiente de la respuesta tumoral. En términos de beneficio para la supervivencia, los pacientes con resección previa del tumor primario, ya sea resección radical o resección paliativa, tuvieron una OS media y una PFS media significativamente más largas. El genotipo RAS/BRAF y la ubicación del tumor primario no afectaron significativamente la PFS o la OS, lo que fue consistente con los hallazgos de un estudio clínico similar de los Estados Unidos: el estudio TABAsCO.^[20] El estudio TABAsCO también indicó que los pacientes con cCRm sin antecedentes de tratamiento con bevacizumab experimentaron una PFS media significativamente más larga (13,7 frente a 6,4 meses, p = 0,046) que los pacientes que habían recibido previamente tratamiento con bevacizumab.^[20] En nuestro estudio, sin embargo, la administración previa de bevacizumab o cetuximab no afectó significativamente la PFS o la OS de los pacientes con cCRm.

Actualmente, esta nueva combinación también se ha explorado en otros países, como Japón y los Estados Unidos. Dos estudios de fase I separados realizados en Japón evaluaron este régimen de triple fármaco como un tratamiento de segunda línea para el cCRm.^[21],^[28] Estos ensayos informaron de ORR del 22,2% y del 21%, respectivamente. La OS media correspondiente fue de 15,6 y 16,0 meses, mientras que la PFS media fue de 2,3 y 5,7 meses. Además, un ensayo multicéntrico de fase II (TABAsCO, NCT04109924) realizado en centros de los Estados Unidos informó de un ORR del 14,3%, con una PFS media de 7,9 meses y una OS media de 16,5 meses.^[20] En conjunto, estos resultados de eficacia son en gran medida consistentes con los hallazgos de nuestro presente estudio. Sin embargo, cabe destacar que la OS media observada en nuestra investigación parece ser más favorable en comparación con estos conjuntos de datos internacionales.

Como se mencionó anteriormente, nuestro equipo evaluó esta combinación en un entorno más avanzado (tercera línea o posterior) para el cCRm refractario, donde tanto la tasa de respuesta como la PFS media fueron más favorables que los resultados observados en el presente estudio de segunda línea.^[19] Varias razones podrían explicar este fenómeno. Primero, en la cohorte de línea posterior, el 94,3% de los pacientes habían recibido previamente exposición a irinotecán y progresaron durante la terapia de mantenimiento, lo que sugiere una sensibilidad tumoral retenida al tratamiento basado en irinotecán. El presente estudio incluyó a pacientes que no habían recibido irinotecán, cuya sensibilidad inherente a este agente es inicialmente desconocida. Por lo tanto, la mayor eficacia en el entorno de línea posterior puede deberse en parte a una población preseleccionada con sensibilidad demostrada a la quimioterapia con irinotecán. Además, la ubicación del tumor primario es un factor pronóstico reconocido, y el CRC derecho generalmente se asocia con peores resultados que la enfermedad izquierda.^[29],^[30] El presente estudio tuvo una mayor proporción de pacientes con tumores derechos (26,7%) en comparación con la cohorte de línea posterior anterior (20,0%), lo que puede haber contribuido a las métricas de eficacia comparativamente más bajas. Cabe destacar que la cohorte en este estudio de segunda línea también exhibió una menor respuesta tumoral al tratamiento de primera línea (ORR 17,6%) en relación con los informes históricos (ORR 40–58%) para los pacientes con cCRm que reciben quimioterapia doble más bevacizumab en primera línea.^[31]–^[33] Esto sugiere que la población presente puede haber tenido una biología tumoral más agresiva y una progresión de la enfermedad más rápida, lo que podría explicar los resultados de eficacia inferiores en comparación con los pacientes que recibieron este régimen en un entorno de línea posterior.

La dosis RP2D para este régimen de triple combinación, establecida en nuestro estudio previo de fase I de escalada de dosis, se confirmó como tolerable y asociada a un perfil de seguridad manejable en pacientes con mCRC.^[22] La dosis seleccionada de TAS-102, 30 mg/m², representa un equilibrio destinado a maximizar la eficacia antitumoral al tiempo que se limita la toxicidad. Como se anticipó, las toxicidades predominantes fueron hematológicas y gastrointestinales. Las reacciones adversas más comunes de grado 3-4 observadas incluyeron neutropenia, neutropenia febril, náuseas y anemia. La mayoría de estos eventos fueron reversibles y no se atribuyeron muertes al tratamiento. Estos hallazgos confirman el perfil de seguridad aceptable del régimen y la ausencia de toxicidades inesperadas. Este patrón de seguridad es consistente con el informado para otros regímenes basados en irinotecán.^[20],^[21],^[23]–^[28],^[34],^[35] Los datos históricos indican amplios rangos para las toxicidades hematológicas: la neutropenia de cualquier grado y de grado 3-4 se produjo en el 46-100% y el 11-100% de los pacientes, respectivamente, mientras que las tasas correspondientes para la trombocitopenia fueron del 10,7-70% y del 0-10%, respectivamente. La incidencia de toxicidades hematológicas en nuestro estudio se encuentra dentro de estos intervalos informados. Cabe destacar, sin embargo, que las tasas de diarrea, tanto para cualquier grado como para grado 3 o superior, fueron menores en nuestra cohorte que los rangos documentados históricamente (32,1-99,2% y 0-83,4%, respectivamente).

Se deben reconocer varias limitaciones de este estudio. En primer lugar, la naturaleza de un solo brazo del estudio limita la capacidad de comparar directamente la eficacia de este régimen con los tratamientos estándar de segunda línea actuales. En segundo lugar, no se realizó rutinariamente la genotipificación de UGT1A1, y todos los pacientes recibieron una dosis inicial uniforme de irinotecán; en consecuencia, no se pudo evaluar la posible asociación entre los polimorfismos genéticos de UGT1A1 y las toxicidades inducidas por irinotecán. En tercer lugar, los análisis de subgrupos se realizaron de forma post hoc y, por lo tanto, son de naturaleza exploratoria, sirviendo para generar hipótesis en lugar de proporcionar evidencia confirmatoria. En cuarto lugar, los datos de supervivencia global (OS) aún no son definitivos, ya que solo se ha registrado el 33,3% de los eventos y la duración mediana del seguimiento es más corta que la mediana de OS. Esto sugiere que la estimación actual de OS puede ser conservadora, y se requiere un seguimiento prolongado para una evaluación definitiva. Además, la heterogeneidad en los tratamientos previos, en particular la variada exposición previa a bevacizumab, puede actuar como un factor de confusión, ya que el uso inicial de bevacizumab en una línea de tratamiento posterior podría aumentar su efecto terapéutico. Aunque un análisis de subgrupos preespecificado no identificó un impacto significativo, la posibilidad de una confusión residual no puede descartarse por completo. Finalmente, como estudio no aleatorizado, nuestros resultados no pueden establecer si el uso secuencial de la terapia basada en irinotecán seguido de trifluridina/tipiracil más bevacizumab ofrece un equilibrio de eficacia-toxicidad superior en comparación con las secuencias terapéuticas establecidas. Por lo tanto, estos resultados deben interpretarse como generadores de hipótesis, lo que subraya la necesidad de validación en ensayos clínicos aleatorizados prospectivos que involucren poblaciones de pacientes más homogéneas.

En resumen, esta investigación de fase II demuestra que la combinación de TAS-102, irinotecán y bevacizumab es factible y presenta un perfil de seguridad aceptable para pacientes con mCRC cuya enfermedad ha progresado después de la terapia de primera línea basada en fluoropirimidina y oxaliplatino. En el futuro, se podrían realizar ensayos clínicos aleatorizados para obtener datos más fiables que guíen la práctica clínica.

Materiales y métodos

Diseño del estudio

Este ensayo de fase II, de un solo brazo y abierto, se llevó a cabo en varios centros, incluidos el Hospital Oncológico, la Academia China de Ciencias Médicas, el Hospital Oncológico Sanhuan, el Primer Hospital del Pueblo de Huai’an y el Hospital Central de Yuncheng. El objetivo principal fue investigar la actividad antitumoral y la seguridad de un régimen que combina irinotecán, TAS-102 y bevacizumab en pacientes con mCRC no resecable. Los participantes elegibles habían experimentado una progresión de la enfermedad con la terapia de primera línea o habían presentado una recurrencia dentro de los seis meses posteriores a la finalización del tratamiento adyuvante que contenía fluoropirimidina (5-fluorouracilo o capecitabina) y oxaliplatino. Se aplicó la dosis RP2D, establecida en nuestro estudio previo de fase I de escalada de dosis. Cada ciclo de 14 días consistió en irinotecán intravenoso (150 mg/m² el día 1), bevacizumab intravenoso (5 mg/kg el día 1) y TAS-102 oral (30 mg/m² dos veces al día los días 1-5). Los pacientes recibieron terapia de inducción durante un máximo de 12 ciclos, seguida de tratamiento de mantenimiento con TAS-102 y bevacizumab hasta la progresión de la enfermedad, eventos adversos inaceptables o la interrupción del paciente. Se permitieron modificaciones de la dosis o retrasos en el tratamiento en casos de toxicidad significativa, definida como eventos no hematológicos de grado 3 o superior o eventos hematológicos de grado 4.

El protocolo del ensayo fue aprobado por los respectivos Comités de Ética Institucional de todos los centros participantes y se llevó a cabo en cumplimiento de los principios de la Declaración de Helsinki y las directrices de Buenas Prácticas Clínicas. Antes de la inscripción, se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov con el identificador NCT06202001.

Pacientes

Se reclutaron pacientes diagnosticados con mCRC en los cuatro centros desde octubre de 2023 hasta agosto de 2024. Los criterios de elegibilidad para los participantes fueron los siguientes: (1) adenocarcinoma confirmado histológicamente que se origina en el colon o el recto; (2) un diagnóstico clínico de cáncer colorrectal metastásico establecido mediante tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética (RM), de acuerdo con el sistema de estadificación AJCC de la 8ª edición; (3) al menos una lesión objetivo medible según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) (versión 1.1); (4) un índice de estado funcional de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 o 1; (5) haber recibido previamente un régimen de quimioterapia basada en oxaliplatino de primera línea; (6) no haber recibido tratamiento previo con irinotecán; (7) edad entre 18 y 75 años; y (8) función hematológica, hepática y renal adecuada. Los principales criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) antecedentes conocidos de hipersensibilidad a cualquier componente de los fármacos del estudio (irinotecán, TAS-102 o bevacizumab); (2) sangrado gastrointestinal activo significativo; (3) cualquier procedimiento quirúrgico importante o terapia antitumoral sistémica dentro de las cuatro semanas previas a la inscripción, excluyendo la biopsia diagnóstica; (4) una neoplasia maligna concurrente activa distinta de mCRC; (5) afecciones médicas concomitantes graves o no controladas; (6) embarazo o lactancia; y (7) cualquier otra circunstancia que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.

Objetivos del estudio

El objetivo primario de este ensayo fue la ORR, que se refiere a la proporción de pacientes cuya mejor respuesta general, evaluada según RECIST versión 1.1, fue una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR). Los objetivos secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia global (OS) y la seguridad. La PFS se calculó como el intervalo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la primera aparición documentada de la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. La OS se definió como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de fallecimiento. Para los pacientes que estaban vivos en el momento del análisis o que se perdieron en el seguimiento, los datos de supervivencia se censuraron en la fecha de su última evaluación clínica confirmada. La seguridad se evaluó mediante el registro de la incidencia y la gravedad de los eventos adversos (EA), que se clasificaron según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos (CTCAE), versión 5.0.

Evaluación de la eficacia y la seguridad

La imagen tumoral para la evaluación de la respuesta se realizó al inicio (dentro de los 14 días previos al inicio de la terapia) y posteriormente a intervalos de aproximadamente cada seis semanas (correspondientes a cada tres ciclos de tratamiento). Se realizaron evaluaciones adicionales antes si surgía una sospecha clínica de progresión de la enfermedad. Las evaluaciones utilizaron tomografía computarizada (TC) o, cuando estuviera clínicamente indicado, otras modalidades de imagen adecuadas, como resonancia magnética (RM), tomografía por emisión de positrones combinada con TC (PET-TC) o gammagrafías óseas. La respuesta tumoral fue determinada por los investigadores de acuerdo con RECIST, versión 1.1. Los pacientes se consideraron evaluables para la eficacia del tratamiento si habían completado al menos un ciclo de tratamiento completo y se habían sometido a al menos una evaluación radiográfica posterior al inicio. Todos los pacientes que recibieron una o más dosis de cualquier fármaco del estudio constituyeron la población de seguridad para los análisis de toxicidad. Los EA se controlaron durante todo el estudio y su gravedad se clasificó utilizando el CTCAE, versión 5.0.

Análisis estadístico

Este ensayo exploratorio de fase II se diseñó para detectar una mejora en la ORR. Basándose en datos históricos que indican una ORR de aproximadamente el 15% para las terapias relevantes, el estudio tuvo como objetivo lograr una ORR aumentada del 30% con el régimen de investigación. Teniendo en cuenta una tasa de abandono estimada del 10%, se determinó un tamaño de muestra objetivo de 58 pacientes para proporcionar una potencia estadística del 80% con un nivel alfa bilateral de 0,05. Este cálculo se realizó utilizando el software Power Analysis for Sample Size (PASS), versión 15.

Las variables continuas se resumen como valores medianos con sus correspondientes rangos, mientras que las variables categóricas se presentan como recuentos y porcentajes. Los puntos finales de tiempo hasta el evento, específicamente la PFS y la OS, se evaluaron utilizando el método de Kaplan-Meier. Los resultados se expresan como tiempos de supervivencia medianos con intervalos de confianza del 95%, y las distribuciones de supervivencia se representaron mediante curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. Las diferencias en la PFS y la OS entre los subgrupos se compararon utilizando la prueba de log-rank. El análisis multivariado de los factores asociados con la ORR se realizó utilizando modelos de regresión logística. La significación estadística se definió como un valor de p bilateral < 0,05. Todos los análisis se realizaron utilizando el software SPSS (versión 29.0; IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.) y GraphPad Prism (versión 10; GraphPad Software, Inc.).

Diseño del estudio

Este ensayo de fase II, de un solo brazo y abierto, se llevó a cabo en varios centros, incluidos el Hospital Oncológico, la Academia China de Ciencias Médicas, el Hospital Oncológico Sanhuan, el Primer Hospital del Pueblo de Huai’an y el Hospital Central de Yuncheng. El objetivo principal fue investigar la actividad antitumoral y la seguridad de un régimen que combina irinotecán, TAS-102 y bevacizumab en pacientes con mCRC no resecable. Los participantes elegibles habían experimentado una progresión de la enfermedad con la terapia de primera línea o habían presentado una recurrencia dentro de los seis meses posteriores a la finalización del tratamiento adyuvante que contenía fluoropirimidina (5-fluorouracilo o capecitabina) y oxaliplatino. Se aplicó la dosis RP2D, establecida en nuestro estudio previo de fase I de escalada de dosis. Cada ciclo de 14 días consistió en irinotecán intravenoso (150 mg/m² el día 1), bevacizumab intravenoso (5 mg/kg el día 1) y TAS-102 oral (30 mg/m² dos veces al día los días 1-5). Los pacientes recibieron terapia de inducción durante un máximo de 12 ciclos, seguida de tratamiento de mantenimiento con TAS-102 y bevacizumab hasta la progresión de la enfermedad, eventos adversos inaceptables o la interrupción del paciente. Se permitieron modificaciones de la dosis o retrasos en el tratamiento en casos de toxicidad significativa, definida como eventos no hematológicos de grado 3 o superior o eventos hematológicos de grado 4.

El protocolo del ensayo fue aprobado por los respectivos Comités de Ética Institucional de todos los centros participantes y se llevó a cabo en cumplimiento de los principios de la Declaración de Helsinki y las directrices de Buenas Prácticas Clínicas. Antes de la inscripción, se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov con el identificador NCT06202001.

Pacientes

Se reclutaron pacientes diagnosticados con mCRC en los cuatro centros desde octubre de 2023 hasta agosto de 2024. Los criterios de elegibilidad para los participantes fueron los siguientes: (1) adenocarcinoma confirmado histológicamente que se origina en el colon o el recto; (2) diagnóstico clínico de cáncer colorrectal metastásico establecido mediante tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética (RM), de acuerdo con el sistema de estadificación AJCC, 8ª edición; (3) al menos una lesión diana medible, según se define en las guías de Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) (versión 1.1); (4) un índice de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1; (5) haber recibido previamente un régimen de quimioterapia de primera línea basado en oxaliplatino; (6) no haber recibido tratamiento previo con irinotecán; (7) edad entre 18 y 75 años; y (8) función hematológica, hepática y renal adecuada. Los principales criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) antecedentes conocidos de hipersensibilidad a cualquier componente de los fármacos del estudio (irinotecán, TAS-102 o bevacizumab); (2) sangrado gastrointestinal activo significativo; (3) cualquier procedimiento quirúrgico importante o terapia antitumoral sistémica dentro de las cuatro semanas previas a la inclusión, excluyendo la biopsia diagnóstica; (4) una neoplasia maligna activa concurrente distinta de mCRC; (5) afecciones médicas comórbidas graves o no controladas; (6) embarazo o lactancia; y (7) cualquier otra circunstancia que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.

Objetivos del estudio

El objetivo primario de este ensayo fue la ORR, que se refiere a la proporción de pacientes cuya mejor respuesta general, evaluada según RECIST versión 1.1, fue una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP). Los objetivos secundarios incluyeron la PFS, la supervivencia global (OS) y la seguridad. La PFS se calculó como el intervalo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la primera aparición documentada de la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. La OS se definió como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte. Para los pacientes que estaban vivos en el momento del análisis o que se perdieron en el seguimiento, los datos de supervivencia se censuraron en la fecha de su última evaluación clínica confirmada. La seguridad se evaluó registrando la incidencia y la gravedad de los eventos adversos (EA), que se clasificaron según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE), versión 5.0.

Evaluación de la eficacia y la seguridad

La exploración tumoral para la evaluación de la respuesta se realizó al inicio (dentro de los 14 días previos al inicio de la terapia) y posteriormente a intervalos de aproximadamente cada seis semanas (correspondientes a cada tres ciclos de tratamiento). Se realizaron evaluaciones adicionales antes si surgía una sospecha clínica de progresión de la enfermedad. Las evaluaciones utilizaron tomografía computarizada (TC) o, cuando estaba clínicamente indicado, otras modalidades de imagen adecuadas, como resonancia magnética (RM), tomografía por emisión de positrones combinada con TC (PET-TC) o gammagrafías óseas. La respuesta tumoral fue determinada por los investigadores de acuerdo con RECIST, versión 1.1. Se consideró que los pacientes eran evaluables para la eficacia del tratamiento si habían completado un mínimo de un ciclo de tratamiento completo y se les había realizado al menos una evaluación radiográfica posterior al inicio. Todos los pacientes que recibieron una o más dosis de cualquier fármaco del estudio constituyeron la población de seguridad para los análisis de toxicidad. Los EA se controlaron a lo largo del estudio, y su gravedad se clasificó utilizando el CTCAE, versión 5.0.

Análisis estadístico

Este ensayo exploratorio de fase II se diseñó para detectar una mejora en la ORR. Basándose en datos históricos que indican una ORR de aproximadamente el 15% para las terapias relevantes, el estudio tuvo como objetivo lograr una ORR aumentada del 30% con el régimen de investigación. Teniendo en cuenta una tasa de abandono estimada del 10%, se determinó un tamaño de muestra objetivo de 58 pacientes para proporcionar una potencia estadística del 80% con un nivel alfa bilateral de 0,05. Este cálculo se realizó utilizando el software Power Analysis for Sample Size (PASS), versión 15.

Las variables continuas se resumen como valores medianos con sus rangos correspondientes, mientras que las variables categóricas se presentan como recuentos y porcentajes. Los objetivos de tiempo hasta el evento, específicamente la PFS y la OS, se evaluaron utilizando el método de Kaplan-Meier. Los resultados se expresan como tiempos de supervivencia medianos con intervalos de confianza del 95%, y las distribuciones de supervivencia se representaron mediante curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. Las diferencias en la PFS y la OS entre los subgrupos se compararon utilizando la prueba de log-rank. Se realizó un análisis multivariante de los factores asociados con la ORR utilizando modelos de regresión logística. La significación estadística se definió como un p bilateral < 0,05. Todos los análisis se realizaron utilizando el software SPSS (versión 29.0; IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.) y GraphPad Prism (versión 10; GraphPad Software, Inc.).