Descubrimiento de un inhibidor potente y biodisponible por vía oral de SOS1 con eficacia antitumoral en cánceres colorectales mutantes de KRAS.

Como factor de intercambio de nucleótidos de guanina clave, SOS1 es un objetivo terapéutico atractivo para el cáncer colorrectal impulsado por KRAS. En este estudio, basándonos en la estructura de cocristal de SOS1 en complejo con BI-68BS, desarrollamos un trazador fluorescente de alta afinidad TRR2 (KD = 0,134 ?M) y establecimos un ensayo robusto de polarización de fluorescencia para la caracterización de inhibidores de SOS1. La optimización posterior basada en la estructura resultó en una serie de inhibidores de SOS1, entre los cuales SL43 emergió como el candidato más prometedor. SL43 demostró una afinidad de unión superior a SOS1 (KD = 0,16 ?M), disrumpió potentemente la interacción SOS1-KRASG12C (IC50 = 13,0 nM) e inhibió ampliamente el intercambio de nucleótidos mediado por SOS1 en múltiples mutantes KRAS (G12C, G12V y G12D; IC50 = 13,4-29,1 nM).

Biológicamente, SL43 exhibió una actividad antiproliferativa potente y selectiva contra células de cáncer colorrectal mutantes en KRAS (IC50 = 0,028-0,238 ?M), logrando una selectividad superior a 100 veces sobre células KRAS tipo salvaje. En ratones Balb/c, SL43 mostró un perfil favorable con una vida media moderada (T1/2 = 4,6 h) y alta biodisponibilidad oral (F = 56,8%). En un modelo de xenoinjerto HCT116, la administración oral de SL43 (20 y 40 mg/kg) también suprimió significativamente el crecimiento tumoral (TGI = 57,2% y 74,9%, respectivamente), superando a MRTX0902 (60 mg/kg, TGI = 47,1%) sin toxicidad sistémica observable.

En conclusión, SL43 representa un inhibidor de SOS1 potente y con biodisponibilidad oral que suprime efectivamente la señalización de KRAS y ejerce una fuerte eficacia antitumoral, destacando su potencial como un candidato prometedor para el cáncer colorrectal mutante en KRAS.