El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad por cáncer en todo el mundo, con casi una cuarta parte de los pacientes presentando enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) desempeña un papel central en la patogenia del CCR a través de la activación de las vías de señalización RAS/RAF/MAPK y PI3K/AKT/mTOR aguas abajo, y se ha convertido en un objetivo terapéutico importante. Los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, cetuximab y panitumumab, han demostrado beneficio en la supervivencia en pacientes seleccionados, particularmente en aquellos con tumores de lado izquierdo y RAS de tipo salvaje.
Sin embargo, la resistencia primaria y adquirida limitan su eficacia, lo que subraya la necesidad de biomarcadores predictivos y nuevas estrategias. Esta revisión sintetiza el conocimiento actual sobre la biología de EGFR, la integración terapéutica y el desarrollo de biomarcadores, incluidas las mutaciones de RAS y BRAF, el estado de MSI, la amplificación de HER2, los ligandos de EGFR (AREG/EREG), los subtipos moleculares de consenso y las aplicaciones de biopsia líquida. También discutimos los mecanismos de resistencia como la reactivación de vías, mutaciones de receptores y transición epitelial-mesenquimal, junto con enfoques emergentes, incluidos regímenes de combinación, rechallenge guiado por ADNct y inhibidores específicos del genotipo. En conjunto, estos conocimientos destacan el panorama evolutivo de la oncología de precisión en el CCR y la importancia de la estratificación molecular para optimizar la terapia dirigida a EGFR y superar la resistencia.
El cáncer colorrectal (CCR) ocupa el tercer lugar en incidencia, con 1,9 millones de nuevos casos, y el tercer lugar en mortalidad durante el año 2022, y alrededor del 24% de los casos presentan enfermedad metastásica de novo [[1],[2],[3]]. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) desempeña un papel central en la promoción del crecimiento tumoral, la supervivencia y la proliferación celular a través de vías de señalización descendentes, como las vías RAS/RAF/MEK/MAPK y PI3K/AKT/mTOR, y, por lo tanto, ha surgido como un objetivo terapéutico [[4]]. Los ensayos CRYSTAL y PRIME son los primeros ensayos aleatorizados que demuestran la eficacia de los anticuerpos anti-EGFR, cetuximab y panitumumab, en el tratamiento del CCR metastásico (mCCR) y han conducido a mejores resultados en términos de supervivencia [[5],[6]]. Sin embargo, el beneficio clínico se limita a un subconjunto de pacientes con mCCR: el uso en primera línea en cánceres de colon derecho se ha asociado con peores resultados, y los tumores que albergan mutaciones en RAS presentan resistencia primaria. La eficacia clínica se observa principalmente en pacientes con tumores de lado izquierdo y RAS de tipo salvaje (WT), pero las respuestas a menudo son de corta duración debido al desarrollo de resistencia secundaria (adquirida) [[5],[6],[7]].
La identificación de biomarcadores predictivos de respuesta o resistencia es fundamental para optimizar el uso de las terapias dirigidas a EGFR. Dado que la presencia de mutaciones en RAS es el predictor más establecido de falta de respuesta, su análisis de rutina es esencial antes de iniciar la terapia [[8],[9],[10]]. Otros biomarcadores, como las mutaciones en BRAF y otras firmas genómicas o proteómicas, se están investigando para estratificar a los pacientes de manera más precisa y predecir los resultados [[11]]. En consecuencia, se necesitan estrategias para superar la resistencia.
En esta revisión, proporcionaremos una descripción general de la biología y la señalización de EGFR en el CCR, destacando los mecanismos moleculares que impulsan la proliferación y la supervivencia tumoral, resumiremos el panorama actual de las terapias anti-EGFR y analizaremos los biomarcadores predictivos y los mecanismos de resistencia, junto con las estrategias emergentes destinadas a superar la resistencia.
2. Biología y señalización de EGFR en el CCR
2.1. La biología
EGFR es una glicoproteína transmembrana que participa en la proliferación, diferenciación y supervivencia celular [[12]]. En 1960, se descubrió que la unión de EGF a su receptor estimula significativamente la proliferación de las células epidérmicas [[13]]. La señalización aberrante de EGFR se asoció fuertemente con el desarrollo de múltiples cánceres, incluido el cáncer de pulmón no microcítico, el CCR, el cáncer de páncreas, el glioblastoma multiforme y el cáncer gástrico [[14]].
EGFR, comúnmente conocido como HER1 o ErbB1, pertenece a la familia de receptores ErbB, que también incluye HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4) [[15]]. Estos receptores desempeñan un papel fundamental en la regulación de la proliferación celular y el mantenimiento de las funciones celulares a través de cascadas de fosforilación y señalización bioquímica [[15]]. Cualquier desregulación en estos receptores de proteínas transmembrana puede conducir a una proliferación celular incontrolada, tumorigénesis e incluso metástasis [[14]].
En el CCR, EGFR se sobreexpresa con frecuencia, lo que se ha documentado en el 30-90% de los casos avanzados, y se asocia con un mal pronóstico y resultados inferiores [[12],[16],[17]].
Se han identificado siete ligandos de EGFR, que incluyen EGF, factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α), anfirregulina (AREG), epiregulina (EREG), betacelulina, EGF de unión a heparina y epigen [[18]]. Entre estos, AREG y EREG son particularmente relevantes en la biología del CCR y la predicción de la respuesta terapéutica [[19]].
2.2. Vías de señalización de EGFR en el CCR
2.2.1. Vía RAS/RAF/MAPK/ERK
La vía RAS/RAF/MAPK/ERK desempeña un papel crucial en la supervivencia y el desarrollo de las células tumorales, y ERK influye en la proliferación, invasión, metástasis, degradación de la matriz extracelular y angiogénesis del tumor [[20]]. La unión del ligando a EGFR activa su tirosina quinasa intracelular, que luego fosforila el receptor. El EGFR fosforilado se une a GRB2, que también se une a SOS, lo que conduce a la formación de un complejo [[21],[22]]. Este complejo facilita el intercambio de GDP por GTP en RAS, activando las quinasas RAF (incluida BRAF). RAF luego fosforila MEK, que a su vez fosforila ERK, amplificando la señal e impulsando los programas de transcripción que promueven la oncogénesis [[23]]. RAF, MEK y ERK son quinasas de proteínas serina/treonina-selectivas. Forman una cascada que conduce a una amplificación significativa de la señal. Sin embargo, esta cascada puede ser controlada mediante retroalimentación negativa.
Las mutaciones en KRAS o BRAF interrumpen la regulación de la retroalimentación negativa, lo que resulta en una activación constitutiva de la vía y un crecimiento tumoral incontrolado [[23]]. Si bien la actividad de ERK es necesaria para el desarrollo celular normal, su hiperactivación es un contribuyente importante a la progresión del cáncer, lo que subraya la importancia de esta cascada en la biología del CCR.
2.2.2. Vía PI3K/AKT/PTEN/mTOR
La vía PI3K/AKT/mTOR es otro eje de señalización crítico en el CCR, que regula la síntesis de proteínas, el metabolismo y la supervivencia celular. Tras la activación de EGFR, la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) fosforila los lípidos de la membrana para generar fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP-3), que recluta a AKT a la membrana plasmática. AKT se activa posteriormente y fosforila los sustratos descendentes, incluido mTOR, un regulador clave de la traducción de proteínas y la progresión del ciclo celular.
PTEN, un supresor tumoral, normalmente antagoniza la actividad de PI3K al desfosforilar PIP3. Las mutaciones de pérdida de función en PTEN o las mutaciones activadoras en PIK3CA, presentes en el 10-20% de los casos de CCR, dan como resultado una activación de la vía sin control [[24]]. Clínicamente, AKT fosforilado se ha relacionado constantemente con un mal pronóstico en múltiples neoplasias, incluido el CCR, lo que destaca su relevancia como biomarcador y objetivo terapéutico [[25]].
2.2.3. Vías adicionales y entrecruzamiento
Más allá de estas dos cascadas importantes, la señalización de EGFR también involucra la vía JAK/STAT, particularmente STAT3 [[26]], que regula la transcripción de genes involucrados en la proliferación, la angiogénesis y la evasión inmune [[27],[28]]. La vía fosfolipasa C-gamma (PLCγ) contribuye a la señalización del calcio y la activación de la proteína quinasa C, mientras que la señalización de EGFR independiente del ligando puede ocurrir a través de la translocación nuclear del receptor, donde regula directamente la expresión génica relacionada con la reparación del ADN y la progresión del ciclo celular [[29]]. El extenso entrecruzamiento entre estas vías permite la señalización compensatoria cuando se inhibe una cascada, lo que representa un mecanismo importante de resistencia terapéutica [[30]] (Figura 1).
Las mutaciones en KRAS o BRAF alteran la regulación de la retroalimentación negativa, lo que resulta en una activación constitutiva de la vía y un crecimiento tumoral incontrolado [[23]]. Si bien la actividad de ERK es necesaria para el desarrollo celular normal, su hiperactivación es un factor importante en la progresión del cáncer, lo que subraya la importancia de esta cascada en la biología del CCRC.
2.2.2. Vía PI3K/AKT/PTEN/mTOR
La vía PI3K/AKT/mTOR es otro eje de señalización crítico en el CCRC, que regula la síntesis de proteínas, el metabolismo y la supervivencia celular. Tras la activación de EGFR, la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) fosforila los lípidos de la membrana para generar fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP-3), que recluta a AKT a la membrana plasmática. Posteriormente, AKT se activa y fosforila sustratos posteriores, incluido mTOR, un regulador clave de la traducción de proteínas y la progresión del ciclo celular.
PTEN, un supresor tumoral, normalmente antagoniza la actividad de PI3K al desfosforilar PIP3. Las mutaciones de pérdida de función en PTEN o las mutaciones activadoras en PIK3CA, presentes en el 10-20% de los casos de CCRC, dan como resultado una activación descontrolada de la vía [[24]]. Clínicamente, se ha relacionado de forma consistente la AKT fosforilada con un mal pronóstico en múltiples neoplasias, incluido el CCRC, lo que destaca su relevancia como biomarcador y objetivo terapéutico [[25]].
2.2.3. Otras vías y comunicación cruzada
Más allá de estas dos cascadas importantes, la señalización de EGFR también involucra la vía JAK/STAT, en particular STAT3 [[26]], que regula la transcripción de genes involucrados en la proliferación, la angiogénesis y la evasión inmune [[27],[28]]. La vía fosfolipasa C-gamma (PLCγ) contribuye a la señalización del calcio y a la activación de la proteína quinasa C, mientras que la señalización de EGFR independiente de ligandos puede ocurrir a través de la translocación nuclear del receptor, donde regula directamente la expresión génica relacionada con la reparación del ADN y la progresión del ciclo celular [[29]]. La extensa comunicación cruzada entre estas vías permite una señalización compensatoria cuando se inhibe una cascada, lo que representa un mecanismo importante de resistencia terapéutica [[30]] (Figura 1).
3. Panorama terapéutico anti-EGFR en el CCRC
3.1. Anticuerpos monoclonales aprobados
Los anticuerpos monoclonales cetuximab y panitumumab representan la piedra angular de la terapia dirigida a EGFR en el CCRC metastásico. Ambos se unen con alta afinidad al dominio extracelular III de EGFR, previniendo la unión del ligando, bloqueando la autofosforilación del receptor y promoviendo la internalización y degradación del receptor [[31]]. La sensibilidad clínica a los anticuerpos anti-EGFR depende no solo de bloquear la activación del receptor, sino también de la medida en que EGFR se internaliza y degrada. Los tumores que no logran una depleción suficiente del receptor después de la unión del anticuerpo a menudo exhiben resistencia primaria [[32]].
Las diferencias estructurales en los isotipos de inmunoglobulinas confieren distintas propiedades inmunológicas. Cetuximab es un anticuerpo quimérico de ratón/humano IgG1 capaz de inducir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), lo que añade un mecanismo de control tumoral mediado por el sistema inmunitario. Panitumumab, por el contrario, es un anticuerpo humano IgG2, lo que reduce las reacciones relacionadas con la infusión, pero carece de una actividad ADCC significativa [[31]]. Ambos agentes fueron aprobados inicialmente en base a su eficacia en enfermedades refractarias a la quimioterapia. El ensayo BOND demostró una mejora en las tasas de respuesta y la supervivencia con cetuximab [[33]], mientras que los primeros estudios con panitumumab confirmaron la actividad en pacientes con un alto grado de exposición previa al tratamiento [[34]].
3.2. Estrategias de combinación e integración clínica
El uso moderno de la terapia anti-EGFR se ha desplazado decisivamente hacia los regímenes de combinación. La monoterapia es ahora poco frecuente, ya que la combinación de anticuerpos anti-EGFR con dobles quimioterápicos proporciona mejores resultados. En el CCRC metastásico, los dobles más comunes son FOLFOX (fluorouracilo/leucovorina más oxaliplatino) o FOLFIRI (fluorouracilo/leucovorina más irinotecán). Ambos regímenes explotan los efectos citotóxicos de las fluoropirimidinas sobre la síntesis de ADN, con el oxaliplatino induciendo enlaces cruzados del ADN y la apoptosis, y el irinotecán inhibiendo la topoisomerasa I para prevenir la replicación y la transcripción del ADN. Estos regímenes constituyen la base estándar de la terapia de primera línea en el CCRC y se combinan con frecuencia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR. El ensayo CRYSTAL demostró que el cetuximab combinado con FOLFIRI mejoró la tasa de respuesta general (ORR) (ORR, 59,3% frente a 43,2%; razón de probabilidades, 1,91; intervalo de confianza del 95% [IC], 1,24 a 2,93) y la supervivencia libre de progresión (SLP) (SLP mediana, 8,9 frente a 8,0 meses; razón de riesgo, 0,85; IC del 95%, 0,72 a 0,99; p = 0,048) en comparación con FOLFIRI solo [[5]], mientras que el ensayo PRIME demostró que el panitumumab más FOLFOX prolongó significativamente la SLP en comparación con FOLFOX solo (SLP mediana, 9,6 frente a 8,0 meses; razón de riesgo, 0,80; IC del 95%, 0,66 a 0,97; p = 0,02) [[35]]. En el tratamiento de primera línea del CCRC metastásico de lado izquierdo y RAS WT, estas combinaciones logran una ORR de aproximadamente el 60% y una SLP mediana de 9 a 10 meses [[5],[35]].
Las comparaciones directas con la terapia anti-VEGF han refinado aún más la selección de pacientes. El ensayo PARADIGM (Japón, 2022) proporcionó evidencia definitiva de que en pacientes con RAS WT, CCRC de lado izquierdo, el panitumumab más mFOLFOX6 mejoró significativamente la supervivencia general (OS) en comparación con el bevacizumab más mFOLFOX6 (razón de riesgo, 0,82; IC del 95%, 0,68-0,99; p = 0,031) [[36]]. Los análisis retrospectivos de FIRE-3 y CALGB/SWOG 80405, reforzados por estudios del mundo real, demuestran de forma consistente que los tumores de lado izquierdo y RAS WT se benefician sustancialmente de la terapia anti-EGFR, con una ORR más alta (74% frente a 62%; razón de probabilidades, 1,77; IC del 95%, 1,39-2,26; p < 0,0001) y una OS más larga (razón de riesgo, 0,77; IC del 95%, 0,68-0,88; p < 0,0001) en comparación con el bevacizumab [[37]]. Por el contrario, los tumores de lado derecho, que a menudo albergan mutaciones BRAF y una biología CMS1, responden mal, incluso cuando son RAS WT [[38],[39],[40]]. Para estos pacientes, la terapia anti-VEGF sigue siendo el estándar.
Los requisitos moleculares son igualmente críticos. Las pruebas extendidas de RAS (KRAS y NRAS exones 2-4) son obligatorias, ya que las mutaciones activadoras hacen que el bloqueo de EGFR sea ineficaz. Las mutaciones BRAF V600E, que están presentes en el 8-12% de los CCRC metastásicos, confieren un mal pronóstico y resistencia a la inhibición de EGFR en monoterapia [[41]]. Las estrategias de combinación, como encorafenib más cetuximab ± binimetinib (ensayo BEACON) y encorafenib más cetuximab con mFOLFOX6 (ensayo BREAKWATER), están remodelando los paradigmas de tratamiento para este subgrupo [[42],[43]]. Más recientemente, los inhibidores de KRAS G12C, como adagrasib y sotorasib, aunque tienen una actividad modesta como monoterapia en el CCRC, han demostrado una mayor eficacia cuando se combinan con la terapia anti-EGFR, lo que destaca el papel cada vez mayor de las combinaciones específicas del genotipo [[44]].
Más allá de la primera línea, la terapia anti-EGFR sigue desempeñando un papel en las estrategias de mantenimiento y reintroducción. Los ensayos como VALENTINO y PANAMA muestran que después de un curso inicial de FOLFOX más panitumumab, detener el oxaliplatino y continuar con fluoropirimidina (fluorouracilo/leucovorina) más panitumumab puede ayudar a mantener el control de la enfermedad y reducir la toxicidad [[45],[46]]. El concepto de reintroducción también se ha vuelto cada vez más importante. Al utilizar las pruebas de ctDNA para controlar cuándo desaparecen las mutaciones RAS o EGFR resistentes después de detener la terapia anti-EGFR, los clínicos pueden identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de reiniciar el tratamiento. Los estudios como CRICKET y CAVE muestran que este enfoque puede mejorar la ORR y la OS [[47],[48]]. Se proporciona un resumen de estos ensayos en la Tabla 1.
Más allá de la primera línea de tratamiento, la terapia anti-EGFR sigue desempeñando un papel en las estrategias de mantenimiento y reintroducción del tratamiento. Ensayos clínicos como VALENTINO y PANAMA demuestran que, tras un ciclo inicial de FOLFOX más panitumumab, interrumpir la administración de oxaliplatino y continuar con fluoropirimidina (fluorouracilo/leucovorina) más panitumumab puede ayudar a mantener el control de la enfermedad al tiempo que se reduce la toxicidad [[45],[46]]. El concepto de reintroducción del tratamiento también ha cobrado cada vez más importancia. Mediante el uso de pruebas de ctDNA para controlar cuándo disminuyen las mutaciones resistentes de RAS o EGFR tras interrumpir la terapia anti-EGFR, los clínicos pueden identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de reiniciar el tratamiento. Estudios como CRICKET y CAVE muestran que este enfoque puede mejorar la ORR y la OS [[47],[48]]. Un resumen de estos ensayos clínicos se proporciona en la Tabla 1.
4. Biomarcadores predictivos de la respuesta a la terapia anti-EGFR
Los biomarcadores predictivos de la respuesta a la terapia anti-EGFR y sus respectivas implicaciones se resumen en la Tabla 2.
4.1. Mutaciones de RAS y BRAF: biomarcadores establecidos
El descubrimiento de que las mutaciones de RAS predicen la resistencia a la terapia anti-EGFR representa un hito importante en la oncología de precisión para el CCRC. Inicialmente, solo las mutaciones del exón 2 de KRAS (codones 12 y 13) se reconocieron como biomarcadores predictivos negativos [[51]]. Sin embargo, la ampliación de las pruebas de RAS para incluir los exones 3 y 4 de KRAS y los exones 2, 3 y 4 de NRAS reveló que aproximadamente el 15-20% de los tumores clasificados como KRAS exón 2 WT presentan mutaciones adicionales de RAS que también confieren resistencia [[52]]. En conjunto, las mutaciones de RAS se producen en aproximadamente el 50% de los casos de CCRC, y estos pacientes no obtienen ningún beneficio de la terapia anti-EGFR debido a la activación constitutiva de la señalización de la vía MAPK aguas abajo, independientemente del estado de EGFR [[53],[54]] (Figura 2).
Las mutaciones de BRAF V600E, presentes en el 8-12% de los casos de CCRC metastásico, se asocian con un mal pronóstico y una biología de la enfermedad agresiva [[41]]. Si bien inicialmente se consideró un marcador de resistencia a anti-EGFR similar a las mutaciones de RAS, el valor predictivo de BRAF V600E ha demostrado ser más complejo. La resistencia no es absoluta, sino que requiere una terapia combinada dirigida (inhibidores de BRAF + MEK + EGFR) para lograr un beneficio clínico, como se demostró en los ensayos clínicos BEACON CRC (NCT02928224) [[42]] y BREAKWATER (NCT04607421) [[43]]. Otras mutaciones de BRAF (no V600E, clase II/III) pueden no conferir el mismo grado de resistencia y requieren una consideración terapéutica individualizada.
4.2. Estado MSI-H/dMMR
Los tumores con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) generalmente no responden a la terapia anti-EGFR, incluso si son RAS WT. Su alta carga mutacional y los frecuentes factores de resistencia subclonales hacen que los inhibidores de los puntos de control inmunitario sean la opción preferida, posicionando el estado MSI como un fuerte biomarcador predictivo negativo [[55]].
4.3. Selección negativa y paneles de resistencia ampliados
Si bien las pruebas de RAS y BRAF V600E excluyen eficazmente a aproximadamente el 50% de los pacientes de la terapia anti-EGFR, una proporción sustancial de pacientes RAS/BRAF WT aún no responden [[56]]. Ha surgido el concepto de "selección negativa" para identificar mecanismos de resistencia adicionales dentro de la población RAS/BRAF WT. El panel PRESSING incluye alteraciones en HER2 (amplificación o mutaciones activadoras), amplificación de MET, fusiones NTRK/ROS1/RET, mutaciones del exón 20 de PIK3CA, alteraciones inactivadoras de PTEN, mutaciones de AKT1, mutaciones del ectodominio de EGFR (EGFR-ECD) y mutaciones de MAP2K1 [[57]].
Los estudios que implementan la selección negativa demuestran que el 24-30% de los pacientes RAS/BRAF WT presentan al menos una alteración de resistencia adicional [[58],[59]]. Pietrantonio et al. [[58]] informaron que en los pacientes hiperseleccionados sin alteraciones de resistencia adicionales, la ORR fue del 71% con una mediana de SLP de 12,8 meses, en comparación con una ORR del 51% y una SLP de 7,6 meses en los pacientes con alteraciones genéticas. De manera similar, Randon et al. [[60]] informaron una mediana de SLP de 12,8 meses en los pacientes RAS/BRAF WT hiperseleccionados y con estabilidad de microsatélites sin alteraciones de PRESSING2, en comparación con solo 6,8 meses en aquellos con factores de resistencia definidos por PRESSING2, lo que demuestra que estas alteraciones genómicas adicionales empeoran significativamente los resultados con la terapia anti-EGFR. El perfil genómico integral revela que casi la mitad de los pacientes con tumores RAS/BRAF WT presentan biomarcadores de resistencia alternativos cuando se aplican paneles extensos [[61]]. Esto subraya tanto la heterogeneidad molecular del CCRC como el potencial valor de un perfil molecular integral para optimizar la selección de la terapia anti-EGFR, aunque deben abordarse los desafíos de implementación, incluido el costo, la disponibilidad de tejido y el tiempo de respuesta.
4.4. Amplificación de HER2
La amplificación de HER2, presente en el 2-4% de los CCRC metastásicos RAS WT, proporciona una señal de supervivencia alternativa y predice la resistencia a la terapia anti-EGFR [[62]]. Es importante destacar que es un predictor positivo para las terapias dirigidas a HER2, como el trastuzumab deruxtecan, que se validó en DESTINY-CRC01 (NCT03384940) [[63]] y DESTINY-CRC02 (NCT04744831) [[64]].
4.5. Ligandos de EGFR: AREG y EREG como biomarcadores predictivos
AREG y EREG han surgido como biomarcadores predictivos prometedores para la respuesta a la terapia anti-EGFR. Estos ligandos de EGFR se expresan con frecuencia en exceso en el CCRC, y su expresión elevada se correlaciona con mejores resultados tras el tratamiento anti-EGFR en pacientes RAS WT [[65]]. La justificación biológica es que los tumores con alta expresión de AREG/EREG exhiben una "adicción a EGFR", lo que los hace más dependientes de la señalización de EGFR y, por lo tanto, más sensibles a su inhibición [[66]].
Múltiples estudios retrospectivos y prospectivos han demostrado que la alta expresión de ARNm de AREG y EREG en los tumores primarios se asocia con una ORR, SLP y SO superiores en los pacientes que reciben terapia anti-EGFR [[67],[68]]. Es importante destacar que el estado de AREG/EREG parece proporcionar un valor predictivo independiente más allá del estado de mutación de RAS, lo que podría ayudar a identificar el subconjunto de pacientes RAS WT que tienen más probabilidades de beneficiarse.
Todavía existen desafíos en la implementación clínica, incluido la falta de ensayos estandarizados, la variabilidad en los valores de corte y la incertidumbre sobre la fuente óptima de la muestra (tumor primario versus metástasis). La mayoría de los estudios de validación han sido retrospectivos, y los ensayos prospectivos diseñados específicamente para probar la selección del tratamiento guiada por AREG/EREG son limitados [[19]]. Los esfuerzos en curso para desarrollar ensayos sólidos y validados clínicamente pueden posicionar a AREG/EREG como componentes valiosos de un enfoque multi-biomarcador para optimizar la selección de la terapia anti-EGFR.
4.6. Subtipos moleculares de consenso (CMS) y lateralidad
Más allá de las alteraciones de un solo gen, el perfilado transcriptómico ha identificado cuatro CMS de CCRC, cada uno con una biología y unas implicaciones terapéuticas distintas. Los tumores CMS2 (canónicos/epiteliales), caracterizados por la activación de las vías WNT y MYC, son altamente dependientes de EGFR y obtienen constantemente un beneficio sustancial de la terapia anti-EGFR [[69],[70]]. En contraste, los subtipos CMS1 (inmunitario) y CMS4 (mesenquimal) se asocian con una resistencia intrínseca al bloqueo de EGFR, y los tumores CMS1 a menudo presentan una alta carga mutacional y factores de resistencia subclonales frecuentes, mientras que los tumores CMS4 exhiben activación del estroma y transición epitelio-mesenquimal, ambos de los cuales socavan la dependencia de EGFR. El subtipo CMS3 (metabólico) puede obtener un beneficio de la terapia anti-EGFR, pero los resultados son menos consistentes que en CMS2.
4.7. Lateralidad del tumor: divergencia anatómica y genética
Aunque no es un único biomarcador molecular, la ubicación del tumor primario (lateralidad) ha surgido como un potente predictor clínico de la respuesta a la terapia anti-EGFR [[40]]. Los tumores RAS WT del lado izquierdo obtienen constantemente un beneficio sustancial, mientras que los tumores del lado derecho son en gran medida resistentes. Esta distinción refleja las diferencias biológicas subyacentes arraigadas en la embriología y la evolución molecular.
El colon proximal (ciego, colon ascendente y los dos tercios proximales del colon transverso) se origina del intestino medio y está irrigado por la arteria mesentérica superior, mientras que el colon distal (el tercio distal del colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoide y el recto) se deriva del intestino posterior y está irrigado por la arteria mesentérica inferior. Esta divergencia embriológica establece un suministro vascular, un drenaje linfático y una biología epitelial distintos, que contribuyen a diferentes vías tumorigénicas [[71]].
Los cánceres de colon del lado derecho (proximal) surgen con mayor frecuencia a través de la vía de la neoplasia serrada, caracterizada por el fenotipo de metilación de las islas CpG (CIMP), el silenciamiento epigenético de MLH1 y una alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H/dMMR). Estos tumores a menudo presentan mutaciones de BRAF V600E, alteraciones de PIK3CA, biología del subtipo inmunitario CMS1 y exhiben paisajes hipermutados con una alta carga mutacional tumoral, lo que se correlaciona con un peor pronóstico, pero una mayor susceptibilidad al bloqueo de los puntos de control inmunitario. En contraste, los tumores del lado izquierdo evolucionan predominantemente a través de la vía de la inestabilidad cromosómica (CIN), siguiendo la secuencia clásica de adenoma a carcinoma con pérdida de APC, activación de KRAS e inactivación de TP53/SMAD4. Por lo general, son estables en los microsatélites, están enriquecidos con expresión de ligandos de EGFR (AREG/EREG), exhiben biología del subtipo canónico CMS2 y son más a menudo RAS WT, lo que explica su mayor dependencia de la señalización de EGFR y su mejor respuesta a la terapia anti-EGFR cuando son RAS/BRAF WT [[38],[39],[40]].
Además, el colon derecho está expuesto a concentraciones más altas de ácidos biliares y está enriquecido con microbiota proinflamatoria como Fusobacterium nucleatum, que promueven la mutagénesis y la evasión inmunitaria [[71]]. El colon izquierdo, por el contrario, está más influenciado por la señalización de Wnt/β-catenina y la dinámica de la renovación epitelial.
Por lo tanto, la lateralidad no es simplemente anatómica, sino que refleja una heterogeneidad embriológica, molecular y microambiental más profunda que dicta el pronóstico e informa la selección del tratamiento. Los tumores del lado izquierdo responden mejor a la terapia anti-EGFR, mientras que los tumores del lado derecho a menudo se benefician más de las estrategias anti-VEGF o la inmunoterapia en el entorno MSI-H/dMMR [[38],[39],[40]] (Figura 3, Tabla 3).
4.1. RAS y BRAF Mutations: Established Biomarkers
The discovery that RAS mutations predict resistance to anti-EGFR therapy represents a landmark achievement in precision oncology for CRC. Initially, only KRAS exon 2 (codons 12 and 13) mutations were recognized as negative predictive biomarkers [[51]]. However, expanded RAS testing to include KRAS exons 3 and 4 and NRAS exons 2, 3, and 4 revealed that approximately 15–20% of tumors classified as KRAS exon 2 WT harbor additional RAS mutations that similarly confer resistance [[52]]. Collectively, RAS mutations occur in ~50% of CRC cases, and these patients derive no benefit from anti-EGFR therapy due to constitutive activation of downstream MAPK signaling independent of EGFR status [[53],[54]] (Figure 2).
BRAF V600E mutations, present in 8–12% of mCRC cases, are associated with poor prognosis and aggressive disease biology [[41]]. While initially considered a marker of anti-EGFR resistance similar to RAS mutations, the predictive value of BRAF V600E has proven more complex. Resistance is not absolute but requires targeted combination therapy (BRAF + MEK + EGFR inhibitors) to achieve clinical benefit, as demonstrated in the BEACON CRC (NCT02928224) [[42]] and BREAKWATER (NCT04607421) [[43]] trials. Other BRAF mutations (non-V600E, class II/III) may not confer the same degree of resistance and require individualized therapeutic consideration.
4.2. MSI-H/dMMR Status
Mismatch repair deficiency (dMMR) or microsatellite instability-high (MSI-H) tumors generally fail to respond to anti-EGFR therapy, even if RAS WT. Their high mutational burden and frequent subclonal resistance drivers make immune checkpoint inhibitors the preferred option, positioning MSI status as a strong negative predictive biomarker [[55]].
4.3. Negative Hyperselection and Extended Resistance Panels
Si bien las pruebas de RAS y BRAF V600E excluyen eficazmente a aproximadamente el 50% de los pacientes de la terapia anti-EGFR, una proporción considerable de pacientes RAS/BRAF WT aún no responden [[56]]. Ha surgido el concepto de "hiperselección negativa" para identificar mecanismos de resistencia adicionales dentro de la población RAS/BRAF WT. El panel PRESSING incluye alteraciones en HER2 (amplificación o mutaciones activadoras), amplificación de MET, fusiones NTRK/ROS1/RET, mutaciones del exón 20 de PIK3CA, alteraciones inactivadoras de PTEN, mutaciones de AKT1, mutaciones del ectodominio de EGFR (EGFR-ECD) y mutaciones de MAP2K1 [[57]].
Los estudios que implementan la hiperselección negativa demuestran que el 24-30% de los pacientes RAS/BRAF WT presentan al menos una alteración de resistencia adicional [[58],[59]]. Pietrantonio et al. [[58]] informaron que en los pacientes hiperseleccionados sin alteraciones de resistencia adicionales, la ORR fue del 71% con una mediana de PFS de 12,8 meses, en comparación con una ORR del 51% y una PFS de 7,6 meses en los pacientes con alteraciones genéticas. De manera similar, Randon et al. [[60]] informaron una mediana de PFS de 12,8 meses en los pacientes RAS/BRAF WT hiperseleccionados y con estabilidad de microsatélites sin alteraciones PRESSING2, en comparación con solo 6,8 meses en aquellos con factores de resistencia definidos por PRESSING2, lo que demuestra que estas alteraciones genómicas adicionales empeoran significativamente los resultados con la terapia anti-EGFR. El perfil genómico integral revela que casi la mitad de los pacientes con tumores RAS/BRAF WT presentan biomarcadores de resistencia alternativos cuando se aplican paneles extensos [[61]]. Esto subraya tanto la heterogeneidad molecular del CCRC como el valor potencial de un perfil molecular integral para optimizar la selección de la terapia anti-EGFR, aunque deben abordarse los desafíos de implementación, incluido el costo, la disponibilidad de tejido y el tiempo de respuesta.
4.4. Amplificación de HER2
La amplificación de HER2, presente en el 2-4% de los pacientes con CCRC metastásico RAS WT, proporciona una señal de supervivencia alternativa y predice la resistencia a la terapia anti-EGFR [[62]]. Es importante destacar que es un predictor positivo para las terapias dirigidas a HER2, como el trastuzumab deruxtecan, que se ha validado en DESTINY-CRC01 (NCT03384940) [[63]] y DESTINY-CRC02 (NCT04744831) [[64]].
4.5. Ligandos de EGFR: AREG y EREG como biomarcadores predictivos
AREG y EREG han surgido como biomarcadores predictivos prometedores para la respuesta a la terapia anti-EGFR. Estos ligandos de EGFR se sobreexpresan con frecuencia en el CCRC, y su expresión elevada se correlaciona con mejores resultados después del tratamiento anti-EGFR en pacientes RAS WT [[65]]. La justificación biológica es que los tumores con alta expresión de AREG/EREG exhiben una "adicción a EGFR", lo que los hace más dependientes de la señalización de EGFR y, por lo tanto, más sensibles a su inhibición [[66]].
Múltiples estudios retrospectivos y prospectivos han demostrado que la alta expresión de ARNm de AREG y EREG en los tumores primarios se asocia con una ORR, PFS y OS superiores en los pacientes que reciben terapia anti-EGFR [[67],[68]]. Es importante destacar que el estado de AREG/EREG parece proporcionar un valor predictivo independiente más allá del estado de mutación de RAS, lo que podría ayudar a identificar el subconjunto de pacientes RAS WT que tienen más probabilidades de beneficiarse.
Persisten desafíos en la implementación clínica, incluido la falta de ensayos estandarizados, la variabilidad en los valores de corte y la incertidumbre con respecto a la fuente de muestra óptima (tumor primario versus metástasis). La mayoría de los estudios de validación han sido retrospectivos, y los ensayos prospectivos diseñados específicamente para probar la selección de tratamiento guiada por AREG/EREG son limitados [[19]]. Los esfuerzos en curso para desarrollar ensayos robustos y validados clínicamente pueden posicionar a AREG/EREG como componentes valiosos de un enfoque multi-biomarcador para optimizar la selección de la terapia anti-EGFR.
4.6. Subtipos moleculares consensuados (CMS) y lateralidad
Más allá de las alteraciones de un solo gen, el perfilado transcriptómico ha identificado cuatro CMS de CCRC, cada uno con una biología y unas implicaciones terapéuticas distintas. Los tumores CMS2 (canónico/epitelial), caracterizados por la activación de las vías WNT y MYC, son altamente dependientes de EGFR y obtienen constantemente beneficios sustanciales de la terapia anti-EGFR [[69],[70]]. En contraste, los subtipos CMS1 (inmune) y CMS4 (mesenquimal) se asocian con una resistencia intrínseca al bloqueo de EGFR, y los tumores CMS1 a menudo albergan una alta carga mutacional y infiltración inmune, mientras que los tumores CMS4 exhiben activación del estroma y transición epitelio-mesenquimal, ambos de los cuales socavan la dependencia de EGFR. El subtipo CMS3 (metabólico) puede obtener beneficios de la terapia anti-EGFR, pero los resultados son menos consistentes que en CMS2.
4.7. Lateralidad del tumor: divergencia anatómica y genética
Aunque no es un único biomarcador molecular, la ubicación del tumor primario (lateralidad) ha surgido como un potente predictor clínico de la respuesta a la terapia anti-EGFR [[40]]. Los tumores RAS WT de lado izquierdo obtienen constantemente beneficios sustanciales, mientras que los tumores de lado derecho son en gran medida resistentes. Esta distinción refleja diferencias biológicas subyacentes arraigadas en la embriología y la evolución molecular.
El colon proximal (ciego, colon ascendente y los dos tercios proximales del colon transverso) se origina del intestino medio y está perfundido por la arteria mesentérica superior, mientras que el colon distal (el tercio distal del colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoide y el recto) se deriva del intestino posterior y está perfundido por la arteria mesentérica inferior. Esta divergencia embriológica establece un suministro vascular, un drenaje linfático y una biología epitelial distintos, que contribuyen a diferentes vías tumorigénicas [[71]].
Los cánceres de colon de lado derecho (proximal) surgen con mayor frecuencia a través de la vía de la neoplasia serrada, caracterizada por el fenotipo de metilación de las islas CpG (CIMP), el silenciamiento epigenético de MLH1 y la alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H/dMMR). Estos tumores a menudo albergan mutaciones BRAF V600E, alteraciones de PIK3CA, la biología del subtipo inmune CMS1 y exhiben paisajes hipermutados con una alta carga mutacional tumoral, lo que se correlaciona con un peor pronóstico, pero una mayor susceptibilidad al bloqueo del punto de control inmunitario. En contraste, los tumores de lado izquierdo evolucionan predominantemente a través de la vía de la inestabilidad cromosómica (CIN), siguiendo la secuencia clásica de adenoma a carcinoma con pérdida de APC, activación de KRAS e inactivación de TP53/SMAD4. Por lo general, son microsatélites estables, están enriquecidos con expresión de ligandos de EGFR (AREG/EREG), muestran la biología del subtipo canónico CMS2 y son más a menudo RAS WT, lo que explica su mayor dependencia de la señalización de EGFR y su mejor respuesta a la terapia anti-EGFR cuando son RAS/BRAF WT [[38],[39],[40]].
Además, el colon derecho está expuesto a concentraciones más altas de ácidos biliares y está enriquecido con microbiota proinflamatoria, como Fusobacterium nucleatum, que promueven la mutagénesis y la evasión inmune [[71]]. El colon izquierdo, por el contrario, está más influenciado por la señalización de Wnt/β-catenina y la dinámica de la renovación epitelial.
Por lo tanto, la lateralidad no es simplemente anatómica, sino que refleja una heterogeneidad embriológica, molecular y microambiental más profunda que dicta el pronóstico e informa la selección del tratamiento. Los tumores de lado izquierdo responden mejor a la terapia anti-EGFR, mientras que los tumores de lado derecho a menudo se benefician más de las estrategias anti-VEGF o la inmunoterapia en el entorno MSI-H/dMMR [[38],[39],[40]] (Figura 3, Tabla 3).
5. Biopsia líquida y aplicaciones del ADN tumoral circulante (ctDNA)
La introducción de la biopsia líquida y el análisis de ctDNA ha revolucionado la evaluación molecular en el CCRC metastásico, abordando múltiples limitaciones de las pruebas basadas en tejidos. A diferencia de los ensayos de tejidos estáticos, la biopsia líquida ofrece un muestreo mínimamente invasivo, captura la heterogeneidad tumoral de múltiples sitios metastásicos, permite el monitoreo en tiempo real de la evolución molecular y permite evaluaciones seriadas durante la terapia [[72]]. Estas características posicionan al ctDNA como un método de detección y un biomarcador dinámico.
En el contexto de la terapia anti-EGFR, el análisis de ctDNA ha demostrado ser particularmente valioso para tres aplicaciones: (1) selección de línea de base para el inicio de la terapia, (2) evaluación temprana de la respuesta al tratamiento y (3) identificación de candidatos para la terapia de reintroducción [[73],[74]].
5.1. Selección de línea de base
La biopsia líquida y el ctDNA pueden identificar las mutaciones de RAS y BRAF con una alta concordancia con las pruebas de tejido (≈90% de acuerdo cuando la fracción de tumor de ctDNA ≥ 1%). Es importante destacar que el ctDNA puede detectar mutaciones de resistencia presentes en los sitios metastásicos pero ausentes en el tumor primario, previniendo una terapia anti-EGFR inútil [[75],[76]]. El ensayo PARERE demostró que el 34% de los pacientes con tumores RAS/BRAF WT en tejido presentaban mutaciones de RAS/BRAF en el ctDNA de la línea de base, y un 30% adicional presentaba otras alteraciones de resistencia potenciales [[77]]. Por lo tanto, el ctDNA mejora la selección de pacientes al revelar factores de resistencia ocultos antes del inicio de la terapia.
5.2. Monitoreo temprano de la respuesta
El monitoreo serial de ctDNA proporciona información dinámica sobre la eficacia del tratamiento. El estudio PLATFORM-B mostró que las disminuciones en las mutaciones del tronco de ctDNA en el ciclo 3 predijeron fuertemente la PFS (HR = 0,23, p = 0,001) [[78]]. El aumento de las fracciones de las mutaciones de RAS/BRAF resistentes precedió a la progresión clínica, lo que permitió la detección meses antes de la progresión radiográfica. Los pacientes con "respuesta molecular temprana" lograron una tasa de respuesta del 77,5% frente al 25% en aquellos con "progresión molecular temprana" (p = 0,008). Por lo tanto, el ctDNA sirve como un marcador sustituto temprano de la eficacia del tratamiento y el riesgo de progresión.
5.3. Terapia de reintroducción
La resistencia a la terapia anti-EGFR a menudo surge de las mutaciones adquiridas de RAS o EGFR-ECD, que desaparecen después de la suspensión del fármaco. El ensayo CITRIC (EudraCT 2020-000443-31) [[79]] confirmó que la eliminación de ctDNA de las mutaciones de RAS, BRAF y EGFR-ECD predice el beneficio de la reintroducción. Los pacientes con eliminación confirmada de ctDNA presentaban una PFS significativamente mejor en comparación con aquellos que seguían siendo ctDNA positivos, lo que establece la eliminación de ctDNA como un biomarcador validado para iniciar la terapia de reintroducción de tercera línea. De manera similar, en el estudio RASINTRO (NCT03259009) [[80]], la reintroducción de anti-EGFR en la enfermedad refractaria fue más eficaz en los pacientes que eran RAS/BRAF WT en ctDNA en la línea de base, y especialmente en aquellos que mostraban una respuesta molecular temprana (disminución marcada del ctDNA > 50%). En conjunto, estos hallazgos posicionan la eliminación de ctDNA como un biomarcador predictivo tanto para la elegibilidad de la reintroducción como para el monitoreo temprano del tratamiento.
5.4. Aplicaciones emergentes
También se están investigando los biomarcadores circulantes emergentes, como los ARN no codificantes circulantes (por ejemplo, circ-EGFR). Estas moléculas actúan como esponjas de microARN en el microentorno tumoral. Los estudios iniciales sugieren que circ-EGFR puede predecir la respuesta a cetuximab a partir de un simple análisis de sangre. Estos ensayos emergentes pueden ampliar el alcance de la biopsia líquida más allá de las mutaciones de ADN a las herramientas predictivas basadas en ARN [[81]].
5.1. Selección de línea de base
La biopsia líquida y el ctDNA pueden identificar las mutaciones de RAS y BRAF con una alta concordancia con las pruebas de tejido (≈90% de acuerdo cuando la fracción de tumor de ctDNA ≥ 1%). Es importante destacar que el ctDNA puede detectar mutaciones de resistencia presentes en los sitios metastásicos pero ausentes en el tumor primario, previniendo una terapia anti-EGFR inútil [[75],[76]]. El ensayo PARERE demostró que el 34% de los pacientes con tumores RAS/BRAF WT en tejido presentaban mutaciones de RAS/BRAF en el ctDNA de la línea de base, y un 30% adicional presentaba otras alteraciones de resistencia potenciales [[77]]. Por lo tanto, el ctDNA mejora la selección de pacientes al revelar factores de resistencia ocultos antes del inicio de la terapia.
5.2. Monitoreo temprano de la respuesta
El monitoreo serial de ctDNA proporciona información dinámica sobre la eficacia del tratamiento. El estudio PLATFORM-B mostró que las disminuciones en las mutaciones del tronco de ctDNA en el ciclo 3 predijeron fuertemente la PFS (HR = 0,23, p = 0,001) [[78]]. El aumento de las fracciones de las mutaciones de RAS/BRAF resistentes precedió a la progresión clínica, lo que permitió la detección meses antes de la progresión radiográfica. Los pacientes con "respuesta molecular temprana" lograron una tasa de respuesta del 77,5% frente al 25% en aquellos con "progresión molecular temprana" (p = 0,008). Por lo tanto, el ctDNA sirve como un marcador sustituto temprano de la eficacia del tratamiento y el riesgo de progresión.
5.3. Terapia de Retratamiento
La resistencia a la terapia anti-EGFR a menudo surge de mutaciones adquiridas en RAS o EGFR-ECD, que disminuyen después de la interrupción del fármaco. El ensayo CITRIC (EudraCT 2020-000443-31) [[79]] confirmó que la eliminación de ctDNA de las mutaciones RAS, BRAF y EGFR-ECD predice el beneficio del retratamiento. Los pacientes con eliminación confirmada de ctDNA mostraron una mejora significativa en la PFS en comparación con aquellos que permanecieron ctDNA-positivos, estableciendo la eliminación de ctDNA como un biomarcador validado para iniciar el retratamiento en tercera línea. De manera similar, en el estudio RASINTRO (NCT03259009) [[80]], el retratamiento anti-EGFR en enfermedad refractaria fue más eficaz en pacientes que eran ctDNA RAS/BRAF WT al inicio, y especialmente en aquellos que mostraron una respuesta molecular temprana (disminución marcada de ctDNA > 50%). En conjunto, estos hallazgos posicionan la eliminación de ctDNA como un biomarcador predictivo tanto para la elegibilidad del retratamiento como para el seguimiento temprano del tratamiento.
5.4. Aplicaciones Emergentes
Están en investigación biomarcadores circulantes emergentes, como los ARN no codificantes circulantes (por ejemplo, circ-EGFR). Estas moléculas actúan como esponjas de microARN en el microambiente tumoral. Los estudios iniciales sugieren que circ-EGFR puede predecir la respuesta a cetuximab a partir de un simple análisis de sangre. Estos nuevos ensayos pueden ampliar el alcance de la biopsia líquida más allá de las mutaciones de ADN para incluir herramientas predictivas basadas en ARN [[81]].
6. Mecanismos de Resistencia
A pesar de la disponibilidad de agentes dirigidos, como cetuximab y panitumumab, la resistencia sigue siendo una preocupación importante [[56]]. Si bien estos medicamentos han mejorado la supervivencia en el mCRC KRAS WT no mutante, solo son eficaces en un subconjunto de pacientes [[56],[82],[83]]. La resistencia a estos inhibidores es inevitable y, por lo general, se desarrolla en un plazo de 1 a 2 años debido a múltiples mecanismos moleculares [[17],[84]].
6.1. Resistencia Primaria
En los últimos años se han identificado ciertas alteraciones en EGFR y ligandos específicos de EGFR que dan como resultado una resistencia primaria (intrínseca) [[85],[86]].
6.1.1. Mutaciones de la Familia RAS
RAS es una familia de genes que codifican proteínas de unión a GTP, como KRAS, NRAS y HRAS. Estas proteínas desempeñan un papel importante en las vías de señalización relacionadas con EGFR [[87],[88]]. Las mutaciones en los genes RAS pueden conducir a la activación aguas abajo de las vías de señalización efectoras. Estas mutaciones son comunes en el CRC, ya que están presentes en aproximadamente el 50% de los pacientes con CRC [[89],[90]].
Mutaciones en el exón 2 de KRAS:
Las mutaciones en el exón 2 de KRAS constituyen el 85-90% de todas las mutaciones de KRAS [[87]]. Múltiples ensayos han demostrado que los pacientes con mutaciones en el exón 2 de KRAS no responden adecuadamente a la terapia anti-EGFR [[91],[92]].
RAS extendido: NRAS y otras mutaciones de KRAS:
En un análisis actualizado del estudio aleatorizado de fase III CRYSTAL, los investigadores reevaluaron a los pacientes con tumores KRAS exón 2 WT para verificar la presencia de mutaciones adicionales de RAS en los exones 3 y 4 de KRAS, así como en los exones 2, 3 y 4 de NRAS. Van Cutsem et al. descubrieron que aproximadamente el 15% de estos pacientes en realidad presentaban estas mutaciones extendidas. La presencia de estas mutaciones predijo una respuesta deficiente a la adición de cetuximab a la quimioterapia, sin mostrar una mejora significativa en la PFS (7,2 vs. 6,9 meses, HR = 0,81, p = 0,56) o la OS (18,2 vs. 20,7 meses, HR = 1,22, p = 0,50) [[93]].
6.1.2. Mutaciones de la Familia RAF
Como se mencionó anteriormente, una pequeña proporción de pacientes con mutaciones RAS WT no responden al tratamiento anti-EGFR. Estos pacientes a menudo tienen mutaciones aguas abajo en la vía de señalización de EGFR. Entre ellas se encuentran las mutaciones de BRAF, más comúnmente en el alelo V600E [[94]]. Esta mutación conduce a la activación de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), lo que resulta en una proliferación celular incontrolada [[95]] (Figura 2).
6.1.3. Activación de la Vía de Señalización PIK3CA/PTEN
Otra vía aguas abajo de EGFR es la vía de señalización PIK3CA/PTEN. Las mutaciones en PIK3CA y la pérdida de la expresión de PTEN a menudo conducen a la activación de estas vías, lo que finalmente conduce a la formación de tumores. Esto a menudo es independiente de EGFR y, por lo tanto, no responde a la inhibición de EGFR [[96]].
6.1.4. Activación de la Vía de Señalización JAK/STAT
JAK y STAT son componentes de la señalización del receptor de citocinas involucrados en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular [[97]]. STAT3 es un factor de transcripción que se sobreexpresa en algunos cánceres, incluido el CRC [[97]]. La activación continua de STAT3 impulsada por la señalización de citocinas dependiente de JAK (tanto autócrina como paracrina) y las quinasas tirosina como SRC y EGFR puede impulsar el desarrollo del cáncer. Promueve significativamente la formación de tumores, el crecimiento de vasos sanguíneos, la invasión de tejidos, la metástasis y la evasión inmunitaria [[98]].
6.1.5. Transición Epitelio-Mesenquimal (TEM)
La TEM es un proceso complejo en el que las células epiteliales se transforman y adquieren características mesenquimales [[99],[100]]. Buck et al. demostraron que los modelos de CRC que mantienen un fenotipo epitelial estricto eran 7 veces más sensibles al tratamiento anti-EGFR en comparación con aquellos que habían sufrido TEM [[101]]. Esto se puede explicar por la dependencia de EGFR; las células epiteliales de CRC mantienen una fuerte dependencia de la señalización EGFR-RAS-MAPK para la proliferación y la supervivencia. Su fenotipo epitelial intacto, incluida la adhesión mediada por E-caderina, preserva la expresión del receptor y la activación de las vías aguas abajo, lo que las hace muy susceptibles al bloqueo de EGFR [[101]]. En contraste, durante la TEM, las células tumorales sufren una reprogramación transcripcional que reduce la dependencia de EGFR y activa vías de escape como MET, TGF β, PI3K y las interacciones con el estroma [[102]]. Este cambio disminuye la dependencia de EGFR y confiere resistencia a la terapia anti-EGFR. La TEM también puede surgir durante la terapia. Lin et al. [[103]] demostraron que la pérdida de Smad4 promueve la TEM y atenúa la sensibilidad a cetuximab, mientras que Bray et al. [[104]] observaron un aumento de los marcadores de TEM en el momento de la resistencia adquirida a cetuximab en muestras de pacientes.
6.2. Resistencia Adquirida
Casi todos los pacientes con CRC metastásico responden inicialmente al tratamiento anti-EGFR, pero la mayoría de los tumores progresan en un plazo de 3 a 12 meses [[105]]. Los mecanismos de resistencia adquirida son los siguientes:
Además de su papel en la resistencia primaria, las mutaciones de KRAS constituyen el 50% de los casos de resistencia adquirida [[106]]. Misale et al. mostraron que de 10 pacientes con CRC metastásico KRAS WT que progresaron con cetuximab, 6 desarrollaron mutaciones de KRAS [[107]].
Se demostró que los tumores evaden la inhibición de EGFR mediante la regulación al alza de vías de señalización alternativas, e incluyen las siguientes:
6.2.1. Activación de la Vía IGF-1R
IGF-1R es uno de los receptores que pertenecen a la familia de quinasas tirosina transmembrana. Tras su unión a su ligando, se produce la activación de las vías RAS/RAF/MAPK y PI3K/AKT [[108],[109]]. Se ha demostrado una fuerte asociación entre las vías IGF-1R y EGFR, ya que se ha demostrado que la señalización de IGF-1R aumenta la activación de EGFR [[110],[111],[112]].
6.2.2. Sobreexpresión de MET
El oncogén MET es el gen que codifica el receptor de tirosina quinasa para el factor de crecimiento hepatocitario (HGF). La activación de este receptor inicia una cascada de vías de señalización intracelular, que incluyen PI3K/AKT, RAC1/proteína de control del ciclo celular 42 (CDC42), lo que impulsa la proliferación y la supervivencia celular [[113]] (Figura 2).
6.2.3. Amplificación de HER2
HER2 es un receptor de tirosina quinasa que pertenece a la misma familia que EGFR, la familia HER. La unión de HER2 conduce a la activación de una vía de señalización común con la de EGFR, que incluye las vías MAPK y PI3K/AKT [[114]]. Bertotti et al. analizaron las correlaciones genotipo-respuesta en xenoinjertos de CRC metastásico y encontraron que la amplificación del gen HER2 estaba específicamente relacionada con la resistencia a cetuximab, y que esta resistencia se puede superar mediante la administración de un inhibidor de HER2 [[115]] (Figura 2).
6.2.4. Mutación S492R de EGFR
La mutación S492R se identificó por primera vez por Montagut et al. [[116]] como una mutación adquirida del dominio extracelular de EGFR que surge bajo la presión selectiva del tratamiento con cetuximab. Mecánicamente, la sustitución de serina por arginina en la posición 492 se produce dentro del dominio III de EGFR, que es el sitio de unión de cetuximab. Esta sustitución de aminoácidos altera la conformación del receptor y altera la interfaz receptor-anticuerpo, impidiendo que cetuximab se una eficazmente. Como resultado, cetuximab pierde su efecto inhibidor [[117],[118]]. Es importante destacar que panitumumab se une a un epítopo diferente en EGFR y conserva la actividad contra los tumores que albergan la mutación S492R, lo que explica por qué los pacientes con esta mutación aún pueden responder a panitumumab pero no a cetuximab [[116],[119]]. Este mecanismo se confirmó además mediante estudios estructurales, incluido Sickmier et al. [[119]], que demostró que la mutación S492R (también denominada S468R según la convención de numeración) bloquea la unión de cetuximab al dominio III de EGFR. En conjunto, estos hallazgos establecen EGFR S492R como un mecanismo clínicamente relevante de resistencia adquirida a cetuximab.
6.2.5. Alteración de la Vía de Señalización de VEGF
El factor de crecimiento endotelial vascular es una molécula de señalización que impulsa la angiogénesis. Se une a 3 receptores diferentes: VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3. Estos receptores median los cambios en la proliferación y la permeabilidad vascular [[120]]. Bianco et al. observaron que las células resistentes a cetuximab secretaban niveles más altos de VEGF y VEGFR1 que las células parentales sensibles a cetuximab [[121]].
JAK y STAT son componentes de la señalización del receptor de citocinas que participan en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular [[97]]. STAT3 es un factor de transcripción cuya expresión se incrementa en algunos cánceres, incluido el CCRC [[97]]. La activación continua de STAT3, impulsada por la señalización de citocinas dependiente de JAK (tanto autócrina como paracrina) y por las tirosina quinasas como SRC y EGFR, puede favorecer el desarrollo del cáncer. Promueve significativamente la formación de tumores, el crecimiento de vasos sanguíneos, la invasión tisular, la metástasis y la evasión inmune [[98]].
6.1.5. Transición Epitelio-Mesenquimal (TEM)
La TEM es un proceso complejo en el que las células epiteliales se transforman y adquieren características mesenquimales [[99],[100]]. Buck et al. demostraron que los modelos de CCRC que mantenían un fenotipo epitelial estricto eran 7 veces más sensibles al tratamiento anti-EGFR en comparación con aquellos que habían experimentado la TEM [[101]]. Esto puede explicarse por la dependencia de EGFR; las células epiteliales del CCRC mantienen una fuerte dependencia de la señalización EGFR-RAS-MAPK para la proliferación y la supervivencia. Su fenotipo epitelial intacto, incluida la adhesión mediada por E-caderina, preserva la expresión del receptor y la activación de la vía descendente, lo que las hace muy susceptibles al bloqueo de EGFR [[101]]. En contraste, durante la TEM, las células tumorales sufren una reprogramación transcripcional que reduce la dependencia de EGFR y activa vías alternativas, como MET, TGF β, PI3K y las interacciones con el estroma [[102]]. Este cambio disminuye la dependencia de EGFR y confiere resistencia a la terapia anti-EGFR. La TEM también puede aparecer durante la terapia. Lin et al. [[103]] demostraron que la pérdida de Smad4 promueve la TEM y atenúa la sensibilidad a cetuximab, mientras que Bray et al. [[104]] observaron un aumento de los marcadores de TEM en el momento de la adquisición de resistencia a cetuximab en muestras de pacientes.
6.1.1. Mutaciones de la familia RAS
RAS es una familia de genes que codifican proteínas de unión a GTP, como KRAS, NRAS y HRAS. Estas proteínas desempeñan un papel importante en las vías de señalización relacionadas con EGFR [[87],[88]]. Las mutaciones en los genes RAS pueden provocar la activación de las vías de señalización efectoras. Estas mutaciones son comunes en el CCRC, ya que están presentes en aproximadamente el 50% de los pacientes con CCRC [[89],[90]].
Mutaciones en el exón 2 de KRAS:
Las mutaciones en el exón 2 de KRAS constituyen el 85-90% de todas las mutaciones de KRAS [[87]]. Múltiples ensayos han demostrado que los pacientes con mutaciones en el exón 2 de KRAS no responden adecuadamente a la terapia anti-EGFR [[91],[92]].
RAS extendido: NRAS y otras mutaciones de KRAS:
En un análisis actualizado del estudio aleatorizado de fase III CRYSTAL, los investigadores reevaluaron a los pacientes con tumores KRAS exón 2 WT para verificar la presencia de mutaciones adicionales de RAS en los exones 3 y 4 de KRAS, así como en los exones 2, 3 y 4 de NRAS. Van Cutsem et al. descubrieron que aproximadamente el 15% de estos pacientes presentaban en realidad estas mutaciones extendidas. La presencia de estas mutaciones predijo una respuesta deficiente a la adición de cetuximab a la quimioterapia, sin mostrar una mejora significativa en la SCP (7,2 frente a 6,9 meses, HR = 0,81, p = 0,56) o la SO (18,2 frente a 20,7 meses, HR = 1,22, p = 0,50) [[93]].
6.1.2. Mutaciones de la familia RAF
Como se mencionó anteriormente, una pequeña proporción de pacientes con mutaciones RAS WT no responden al tratamiento anti-EGFR. Estos pacientes a menudo presentan mutaciones en las vías de señalización descendentes de EGFR. Entre ellas se encuentran las mutaciones de BRAF, siendo la más común el alelo V600E [[94]]. Esta mutación conduce a la activación de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), lo que resulta en una proliferación celular incontrolada [[95]] (Figura 2).
6.1.3. Activación de la vía de señalización PIK3CA/PTEN
Otra vía descendente de EGFR es la vía de señalización PIK3CA/PTEN. Las mutaciones en PIK3CA y la pérdida de la expresión de PTEN a menudo conducen a la activación de estas vías, lo que finalmente conduce a la formación de tumores. Esto suele ser independiente de EGFR y, por lo tanto, no responde a la inhibición de EGFR [[96]].
6.1.4. Activación de la vía de señalización JAK/STAT
JAK y STAT son componentes de la señalización del receptor de citocinas que participan en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular [[97]]. STAT3 es un factor de transcripción cuya expresión se incrementa en algunos cánceres, incluido el CCRC [[97]]. La activación continua de STAT3, impulsada por la señalización de citocinas dependiente de JAK (tanto autócrina como paracrina) y por las tirosina quinasas como SRC y EGFR, puede favorecer el desarrollo del cáncer. Promueve significativamente la formación de tumores, el crecimiento de vasos sanguíneos, la invasión tisular, la metástasis y la evasión inmune [[98]].
6.1.5. Transición Epitelio-Mesenquimal (TEM)
La TEM es un proceso complejo en el que las células epiteliales se transforman y adquieren características mesenquimales [[99],[100]]. Buck et al. demostraron que los modelos de CCRC que mantenían un fenotipo epitelial estricto eran 7 veces más sensibles al tratamiento anti-EGFR en comparación con aquellos que habían experimentado la TEM [[101]]. Esto puede explicarse por la dependencia de EGFR; las células epiteliales del CCRC mantienen una fuerte dependencia de la señalización EGFR-RAS-MAPK para la proliferación y la supervivencia. Su fenotipo epitelial intacto, incluida la adhesión mediada por E-caderina, preserva la expresión del receptor y la activación de la vía descendente, lo que las hace muy susceptibles al bloqueo de EGFR [[101]]. En contraste, durante la TEM, las células tumorales sufren una reprogramación transcripcional que reduce la dependencia de EGFR y activa vías alternativas, como MET, TGF β, PI3K y las interacciones con el estroma [[102]]. Este cambio disminuye la dependencia de EGFR y confiere resistencia a la terapia anti-EGFR. La TEM también puede aparecer durante la terapia. Lin et al. [[103]] demostraron que la pérdida de Smad4 promueve la TEM y atenúa la sensibilidad a cetuximab, mientras que Bray et al. [[104]] observaron un aumento de los marcadores de TEM en el momento de la adquisición de resistencia a cetuximab en muestras de pacientes.
6.2. Resistencia Adquirida
Casi todos los pacientes con CCRC metastásico responden inicialmente al tratamiento anti-EGFR, pero la mayoría de los tumores progresan en un plazo de 3 a 12 meses [[105]]. Los mecanismos de resistencia adquirida son los siguientes:
Además de su papel en la resistencia primaria, las mutaciones de KRAS constituyen el 50% de los casos de resistencia adquirida [[106]]. Misale et al. demostraron que, de 10 pacientes con CCRC metastásico KRAS WT que progresaron con cetuximab, 6 desarrollaron mutaciones de KRAS [[107]].
Se demostró que los tumores evaden la inhibición de EGFR mediante la regulación al alza de vías de señalización alternativas, e incluyen las siguientes:
6.2.1. Activación de la vía IGF-1R
IGF-1R es uno de los receptores que pertenecen a la familia de las tirosina quinasas transmembrana. Tras su unión a su ligando, se produce la activación de las vías RAS/RAF/MAPK y PI3K/AKT [[108],[109]]. Se ha demostrado una fuerte asociación entre las vías IGF-1R y EGFR, ya que se ha demostrado que la señalización de IGF-1R aumenta la activación de EGFR [[110],[111],[112]].
6.2.2. Sobreexpresión de MET
El oncogén MET es el gen que codifica el receptor de tirosina quinasa para el factor de crecimiento hepatocitario (HGF). La activación de este receptor inicia una cascada de vías de señalización intracelulares, incluidas las vías PI3K/AKT y RAC1/proteína de control del ciclo celular 42 (CDC42), que impulsan la proliferación y la supervivencia celular [[113]] (Figura 2).
6.2.3. Amplificación de HER2
HER2 es un receptor de tirosina quinasa que pertenece a la misma familia que EGFR, la familia HER. La unión de HER2 conduce a la activación de una vía de señalización común con la de EGFR, incluidas las vías MAPK y PI3K/AKT [[114]]. Bertotti et al. analizaron las correlaciones genotipo-respuesta en xenoinjertos de CCRC metastásico y encontraron que la amplificación del gen HER2 estaba específicamente relacionada con la resistencia a cetuximab, y que esta resistencia se puede superar mediante la administración de un inhibidor de HER2 [[115]] (Figura 2).
6.2.4. Mutación S492R de EGFR
La mutación S492R fue identificada por primera vez por Montagut et al. [[116]] como una mutación del ectodominio de EGFR que aparece bajo la presión selectiva del tratamiento con cetuximab. Mecánicamente, la sustitución de serina por arginina en la posición 492 se produce dentro del dominio III de EGFR, que es el sitio de unión de cetuximab. Esta sustitución de aminoácidos altera la conformación del receptor y altera la interfaz anticuerpo-receptor, impidiendo que cetuximab se una eficazmente. Como resultado, cetuximab pierde su efecto inhibidor [[117],[118]]. Es importante destacar que panitumumab se une a un epítopo diferente en EGFR y conserva la actividad contra los tumores que albergan la mutación S492R, lo que explica por qué los pacientes con esta mutación pueden seguir respondiendo a panitumumab pero no a cetuximab [[116],[119]]. Este mecanismo se confirmó además mediante estudios estructurales, incluido Sickmier et al. [[119]], que demostró que la mutación S492R (también denominada S468R según la convención de numeración) bloquea la unión de cetuximab al dominio III de EGFR. En conjunto, estos hallazgos establecen que EGFR S492R es un mecanismo clínicamente relevante de resistencia adquirida a cetuximab.
6.2.5. Alteración de la vía de señalización de VEGF
El factor de crecimiento endotelial vascular es una molécula de señalización que impulsa la angiogénesis. Se une a 3 receptores diferentes: VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3. Estos receptores median los cambios en la proliferación y la permeabilidad vascular [[120]]. Bianco et al. observaron que las células resistentes a cetuximab secretaban niveles más altos de VEGF y VEGFR1 que las células parentales sensibles a cetuximab [[121]].
6.2.1. Activación de la vía IGF-1R
IGF-1R es uno de los receptores que pertenecen a la familia de las tirosina quinasas transmembrana. Tras su unión a su ligando, se produce la activación de las vías RAS/RAF/MAPK y PI3K/AKT [[108],[109]]. Se ha demostrado una fuerte asociación entre las vías IGF-1R y EGFR, ya que se ha demostrado que la señalización de IGF-1R aumenta la activación de EGFR [[110],[111],[112]].
6.2.2. Sobreexpresión de MET
El oncogén MET es el gen que codifica el receptor de tirosina quinasa para el factor de crecimiento hepatocitario (HGF). La activación de este receptor inicia una cascada de vías de señalización intracelulares, incluidas las vías PI3K/AKT y RAC1/proteína de control del ciclo celular 42 (CDC42), que impulsan la proliferación y la supervivencia celular [[113]] (Figura 2).
6.2.3. Amplificación de HER2
HER2 es un receptor de tirosina quinasa que pertenece a la misma familia que EGFR, la familia HER. La unión de HER2 conduce a la activación de una vía de señalización común con la de EGFR, incluidas las vías MAPK y PI3K/AKT [[114]]. Bertotti et al. analizaron las correlaciones genotipo-respuesta en xenoinjertos de CCRC metastásico y encontraron que la amplificación del gen HER2 estaba específicamente relacionada con la resistencia a cetuximab, y que esta resistencia se puede superar mediante la administración de un inhibidor de HER2 [[115]] (Figura 2).
6.2.4. Mutación S492R de EGFR
La mutación S492R fue identificada por primera vez por Montagut et al. [[116]] como una mutación del ectodominio de EGFR que aparece bajo la presión selectiva del tratamiento con cetuximab. Mecánicamente, la sustitución de serina por arginina en la posición 492 se produce dentro del dominio III de EGFR, que es el sitio de unión de cetuximab. Esta sustitución de aminoácidos altera la conformación del receptor y altera la interfaz anticuerpo-receptor, impidiendo que cetuximab se una eficazmente. Como resultado, cetuximab pierde su efecto inhibidor [[117],[118]]. Es importante destacar que panitumumab se une a un epítopo diferente en EGFR y conserva la actividad contra los tumores que albergan la mutación S492R, lo que explica por qué los pacientes con esta mutación pueden seguir respondiendo a panitumumab pero no a cetuximab [[116],[119]]. Este mecanismo se confirmó además mediante estudios estructurales, incluido Sickmier et al. [[119]], que demostró que la mutación S492R (también denominada S468R según la convención de numeración) bloquea la unión de cetuximab al dominio III de EGFR. En conjunto, estos hallazgos establecen que EGFR S492R es un mecanismo clínicamente relevante de resistencia adquirida a cetuximab.
6.2.5. Alteración de la vía de señalización de VEGF
El factor de crecimiento endotelial vascular es una molécula de señalización que impulsa la angiogénesis. Se une a 3 receptores diferentes: VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3. Estos receptores median los cambios en la proliferación y la permeabilidad vascular [[120]]. Bianco et al. observaron que las células resistentes a cetuximab secretaban niveles más altos de VEGF y VEGFR1 que las células parentales sensibles a cetuximab [[121]].
7. Estrategias para Superar la Resistencia
Se han desarrollado varias estrategias para superar tanto la resistencia primaria como la adquirida a la terapia anti-EGFR en el CCRC, centrándose en terapias combinadas, reevaluación guiada molecularmente y nuevos enfoques dirigidos.
7.1. Estrategias de Reevaluación
La reevaluación con anticuerpos anti-EGFR es un método de tratamiento sencillo pero eficaz cuando se combina con pruebas moleculares basadas en sangre. La evidencia reciente de un análisis conjunto de cuatro ensayos (CAVE, VELO, CRICKET y CHRONOS) evaluó la reevaluación anti-EGFR en 114 pacientes con CCRC metastásico refractario, con ADN tumoral circulan (ctDNA) RAS/BRAF de tipo salvaje (WT). La reevaluación produjo una tasa de respuesta general del 17,5% y una tasa de control de la enfermedad del 72,3%, con una mediana de SLP de 4,0 meses y una mediana de SO de 13,1 meses. En particular, los pacientes sin metástasis hepáticas experimentaron una SLP y una SO significativamente más largas, lo que sugiere que el sitio de la metástasis puede influir en el beneficio [[122]]. Además, una revisión sistemática y un metaanálisis evaluaron la reevaluación anti-EGFR en CCRC metastásico, incluyendo 13 estudios clínicos con 402 pacientes, en su mayoría tratados con cetuximab o panitumumab. El análisis conjunto informó una tasa de respuesta objetiva del 20,5%, una tasa de control de la enfermedad del 67,4%, una mediana de SLP de 3,5 meses y una mediana de SO de 9,8 meses. Los pacientes con ctDNA RAS de tipo salvaje obtuvieron el mayor beneficio, lo que destaca el papel de la selección de pacientes guiada por ctDNA [[123]]. Otra revisión sistemática de 14 estudios, que incluyó 520 pacientes, evaluó la reevaluación anti-EGFR en CCRC metastásico. El análisis conjunto mostró una tasa de respuesta objetiva del 17,7% y una tasa de control de la enfermedad del 61,7%, con una mediana de SLP de 2,4 a 4,9 meses y una mediana de SO de 5 a 17,8 meses [[124]].
7.2. Mutación KRAS
Se han investigado estrategias para incorporar inhibidores de KRAS con el fin de superar la resistencia. Adagrasib, un inhibidor de KRAS-G12C, se investigó en un ensayo de fase 1/2. Los pacientes pretratados con CCRC metastásico mutado en KRAS-G12C recibieron adagrasib en monoterapia o adagrasib más cetuximab. La tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 19% y del 46%, la duración mediana de la respuesta (DOR) fue de 4,3 meses y de 7,6 meses, y la mediana de SLP fue de 5,6 meses y de 6,9 meses, respectivamente [[125]]. De manera similar, sotorasib es otro inhibidor de KRAS-G12C que se está investigando en CCRC metastásico. En el ensayo de fase III CodeBreaK 300, 160 pacientes pretratados con CCRC metastásico mutado en KRAS G12C se asignaron aleatoriamente para recibir sotorasib 960 mg más panitumumab, sotorasib 240 mg más panitumumab o la elección del investigador (trifluridina/tipiracil o regorafenib). Después de una mediana de seguimiento de 13,6 meses, las tasas de respuesta objetiva fueron del 30,2%, del 7,5% y del 1,9%, respectivamente, y la mediana de SO no se alcanzó para el brazo de 960 mg, 11,9 meses para el brazo de 240 mg y 10,3 meses para la elección del investigador [[126]].
La vitamina C intravenosa en dosis altas (no oral) puede inducir selectivamente la apoptosis en las células de CCRC mutadas en KRAS y BRAF al aprovechar su metabolismo alterado de la glucosa. Estas células mutantes muestran una mayor expresión de GLUT1 y una fuerte dependencia de la glucólisis aeróbica (efecto Warburg) para las necesidades de energía y biosíntesis. La forma oxidada de la vitamina C, el deshidroascorbato (DHA), ingresa a las células a través de los transportadores GLUT1/GLUT3 y se reduce nuevamente a vitamina C, consumiendo glutatión, tioredoxina y NADPH, lo que conduce a la acumulación de ROS, la inhibición de la GAPDH y una crisis energética que desencadena la muerte celular (Figura 2). La vitamina C también interfiere con la glucólisis al desplazar a RAS de la membrana plasmática, bloquear la fosforilación de PKM2 y reducir los niveles de GLUT1, lo que limita aún más la actividad glucolítica. Esta alteración metabólica dual puede sensibilizar a las células mutadas en KRAS y BRAF al tratamiento y ayudar a superar la resistencia a las terapias anti-EGFR [[127]]. Un ensayo aleatorizado de fase III de CCRC metastásico previamente no tratado comparó la quimioterapia estándar (FOLFOX ± bevacizumab) con o sin vitamina C intravenosa en dosis altas (1,5 g/kg/día durante 3 días). En toda la cohorte, la adición de vitamina C no mejoró la SLP, la SO ni las tasas de respuesta. Sin embargo, en los análisis de subgrupos preespecificados, los pacientes con tumores mutados en RAS mostraron un beneficio significativo en la SLP cuando la vitamina C se combinó con la quimioterapia (9,2 frente a 7,8 meses; p = 0,01), lo que sugiere una posible ventaja selectiva en este subgrupo molecular.
7.3. Mutación BRAF
En contraste con el melanoma, el uso de inhibidores de BRAF solos ha producido resultados modestos en el CCRC [[128]]. Sin embargo, la combinación de inhibidores de BRAF con otros agentes demostró mejores resultados. Por ejemplo, en el ensayo BEACON, los pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir un tratamiento triple con encorafenib, binimetinib y cetuximab o un tratamiento doble con encorafenib y cetuximab o quimioterapia con cetuximab. La mediana de SO fue de 9,0 meses con la terapia triple frente a 5,4 meses en el grupo de control, con una tasa de respuesta confirmada del 26% en comparación con el 2%. La terapia doble con encorafenib y cetuximab también mejoró la supervivencia (mediana de SO de 8,4 meses) en relación con el control [[42]]. Además, el ensayo BREAKWATER comparó encorafenib más cetuximab combinado con mFOLFOX6, lo que demostró un beneficio clínico significativo en comparación con el tratamiento estándar (quimioterapia con o sin bevacizumab) en pacientes con CCRC metastásico mutado en BRAF no tratado. Cetuximab + mFOLFOX6 mejoró significativamente la mediana de SLP (12,8 frente a 7,1 meses; p < 0,001) y la SO (30,3 frente a 15,1 meses; p < 0,001) en comparación con el tratamiento estándar [[43]]. CodeBreak 301 es un ensayo de fase III en curso que está investigando sotorasib, panitumumab y FOLFIRI frente a FOLFIRI con o sin bevacizumab en primera línea [[129]].
7.4. Mutación EGFR
La mutación de EGFR es una mutación poco común en el CCRC, pero puede tener un impacto sustancial en el pronóstico y el tratamiento. En la línea de base, las mutaciones de EGFR en los exones 18 a 21 ocurren con una frecuencia del 2,6%, 0,5%, 0,8% y 3,8% [[130]]. Sin embargo, la frecuencia de ciertas mutaciones de EGFR puede aumentar después del tratamiento con anticuerpos anti-EGFR. Por ejemplo, un estudio informó que la mutación EGFR p.S492R estaba ausente en la línea de base, pero surgió a una tasa del 1% después de la terapia con panitumumab y del 16% después de la terapia con cetuximab [[131]]. Las mutaciones de EGFR confieren resistencia a cetuximab, pero panitumumab puede seguir siendo eficaz dependiendo de la mutación específica. Por ejemplo, las mutaciones como S492R, K467T y R451C pueden responder a panitumumab, mientras que G465E S464L, G465R e I491M se asocian con resistencia [[118],[132]].
Se ha investigado el uso de inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR (TKI) en CCRC metastásico. En pacientes no seleccionados, el uso de erlotinib como tratamiento de mantenimiento o la combinación de lapatinib con capecitabina no produjo resultados significativos [[133],[134]]. Pero en pacientes con mutaciones de EGFR, existen informes de casos que confirman la eficacia de osimertinib con respuestas que pueden durar más de un año [[135],[136]].
7.5. Vía PI3K/AKT, incluidas las mutaciones activadoras de PIK3CA y la pérdida de PTEN
Las alteraciones en la vía PI3K/AKT, incluidas las mutaciones activadoras de PIK3CA y la pérdida de PTEN, contribuyen a la resistencia a la terapia anti-EGFR al activar vías de señalización de supervivencia paralelas a la señalización de EGFR-MAPK. Estas aberraciones pueden ocurrir en tumores RAS de tipo salvaje y explican parcialmente las respuestas heterogéneas a cetuximab y panitumumab, siendo las mutaciones en el exón 20 de PIK3CA en particular asociadas con una respuesta reducida y peores resultados [[137]]. Además, la pérdida de la expresión de PTEN, que libera la regulación negativa de la vía PI3K y conduce a la activación constitutiva de AKT, también se ha correlacionado con respuestas deterioradas a la terapia anti-EGFR [[138]]. Los ensayos clínicos de fase temprana que evalúan los inhibidores de PI3K o AKT como agente único o en combinación han demostrado una actividad clínica limitada y una eficacia modesta, en gran medida restringida por la toxicidad. Estos agentes no han demostrado suficientes beneficios para progresar a un desarrollo de fase III exitoso en poblaciones de CCRC no seleccionadas, lo que subraya la necesidad de una mejor selección de pacientes basada en biomarcadores y estrategias de combinación racionales [[139]].
7.6. Amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2)
La amplificación de HER2 funciona como un mecanismo de derivación de la resistencia a los inhibidores de EGFR al activar vías de señalización de la familia ERBB paralelas e independientes de EGFR, manteniendo la señalización de MAPK y PI3K/AKT aguas abajo, lo que hace que cetuximab y panitumumab sean menos eficaces en CCRC metastásico incluso en pacientes con tumores RAS/BRAF de tipo salvaje [[62]]. La amplificación de HER2 está presente en aproximadamente el 2-4% de los CCRC metastásicos [[62]]. Varios estudios han investigado el bloqueo de HER-2 en CCRC metastásico. En el estudio MyPathway basket, los pacientes con CCRC metastásico refractario al tratamiento y amplificado en HER2 recibieron bloqueo dual de HER2 con pertuzumab y trastuzumab. Entre 57 pacientes evaluables, el punto final primario fue la ORR y fue del 32%, incluido un caso de respuesta completa y 17 respuestas parciales [[140]]. Otro estudio (fase II) asignó aleatoriamente a pacientes con RAS/BRAF de tipo salvaje, CCRC metastásico HER2-positivo para recibir trastuzumab más pertuzumab o cetuximab más irinotecán, con la posibilidad de pasar al bloqueo dual de HER2 después de la progresión. Aunque el punto final primario, que fue la mediana de SLP, fue similar entre los grupos de tratamiento (4,7 frente a 3,7 meses, respectivamente), el bloqueo dual de HER2 logró una ORR más alta del 34,6% en comparación con el 28%, y se observó que los pacientes que respondieron al tratamiento tenían una proporción de HER2/CEP17 significativamente mayor (14,7 frente a 6,5; p = 0,005) y un número de copias génicas (29,7 frente a 13,2, p = 0,004) en comparación con los no respondedores [[141]]. HERACLES-A evaluó el bloqueo dual de HER2 con trastuzumab y lapatinib en pacientes con CCRC metastásico refractario a la quimioterapia, KRAS de tipo salvaje y HER2-positivo. Entre 32 pacientes evaluables, la tasa de respuesta objetiva fue del 28%, incluida una respuesta completa y ocho respuestas parciales, con un 41% adicional que logró una enfermedad estable. La mediana de SLP fue de 4,7 meses y la mediana de SO fue de 10,0 meses, con un paciente que mantuvo una respuesta completa durante más de 7 años de seguimiento [[142]]. HERACLES-B fue otro ensayo de fase II de un solo brazo que evaluó la terapia dirigida dual a HER2 con pertuzumab y trastuzumab-emtansina (T-DM1) en pacientes con CCRC metastásico refractario a tratamientos estándar, RAS/BRAF de tipo salvaje y HER2-positivo. Treinta y un pacientes con un tratamiento previo recibieron pertuzumab más T-DM1 hasta la progresión o la toxicidad, siendo la tasa de respuesta objetiva el punto final primario. El ensayo no cumplió con su umbral de ORR preespecificado, logrando una ORR del 9,7%, aunque se observó una alta tasa de control de la enfermedad (67,7%) y una mediana de SLP de 4,1 meses. Cabe señalar que el beneficio clínico (respuesta o enfermedad estable) que dura más de 4 meses fue significativo en los tumores con alta expresión de HER2 3+ en comparación con aquellos que muestran una expresión más baja (2+) (p = 0,03) [[143]]. DESTINY-CRC02 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado de fase II que evaluó dos dosis del conjugado anticuerpo-fármaco trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg frente a 6,4 mg/kg) en pacientes con CCRC metastásico con un tratamiento previo extenso y HER2-positivo, incluidos tanto tumores RAS de tipo salvaje como RAS mutados, siendo la ORR el punto final primario. Trastuzumab deruxtecan demostró actividad antitumoral, con una ORR del 37,8% en la dosis de 5,4 mg/kg en comparación con el 27,6%. El análisis de subgrupos no mostró ninguna diferencia entre los pacientes que son KRAS mutados y KRAS de tipo salvaje [[64]]. Además, se puede realizar la prueba de HER-2 utilizando ctDNA. Un estudio de fase II evaluó el bloqueo dual de HER2 con pertuzumab y trastuzumab en pacientes con CCRC metastásico seleccionados para la amplificación de HER2 utilizando tejido tumoral o genotipado de ADN tumoral circulan. El ensayo cumplió con su punto final primario, demostrando tasas de respuesta objetiva comparables en pacientes positivos para tejidos (30%) y positivos para ctDNA (28%), mientras que no se observaron respuestas en una cohorte de control del mundo real emparejada tratada con terapia de rescate estándar [[144]].
7.7. Amplificación de MET y sobreexpresión de HGF
La amplificación de MET o la sobreexpresión de su ligando HGF conduce a la activación de las vías MAPK y PI3K a pesar de la inhibición de EGFR, lo que promueve el crecimiento y la supervivencia del tumor [[145],[146]]. Este mecanismo está asociado predominantemente con la resistencia adquirida tras una respuesta inicial a la terapia anti-EGFR [[145]]. Los datos preclínicos respaldan la inhibición combinada de EGFR y MET como una estrategia para superar esta vía de resistencia [[146]].
7.8. Heterogeneidad tumoral y evolución clonal
En pacientes con mCRC que reciben terapia anti-EGFR, el perfilaje del ADN tumoral circulante revela la proliferación de subclones resistentes que albergan mutaciones en KRAS, NRAS, MET, ERBB2, FLT3, EGFR y MAP2K1. Estas alteraciones a menudo se revierten tras la interrupción de la inhibición de EGFR, lo que destaca la naturaleza dinámica de la evolución clonal subyacente a la resistencia adaptativa. La reintroducción de anticuerpos monoclonales anti-EGFR puede conducir a una nueva respuesta al tratamiento, lo que respalda el uso de enfoques basados en ctDNA para guiar la reintroducción de EGFR [[147]] (Figura 2).
7.1. Estrategias de reintroducción
La reintroducción con anticuerpos anti-EGFR es un método de tratamiento sencillo pero eficaz cuando se combina con pruebas moleculares basadas en sangre. La evidencia reciente de un análisis combinado de cuatro ensayos (CAVE, VELO, CRICKET y CHRONOS) evaluó la reintroducción de anti-EGFR en 114 pacientes con mCRC refractario, con ctDNA RAS/BRAF silvestre. La reintroducción produjo una tasa de respuesta general del 17,5% y una tasa de control de la enfermedad del 72,3%, con una mediana de PFS de 4,0 meses y una mediana de OS de 13,1 meses. En particular, los pacientes sin metástasis hepáticas experimentaron una PFS y una OS significativamente más largas, lo que sugiere que el sitio metastásico puede influir en el beneficio [[122]]. Además, una revisión sistemática y un metaanálisis evaluaron la reintroducción de anti-EGFR en mCRC, incluidos 13 estudios clínicos con 402 pacientes, en su mayoría tratados con cetuximab o panitumumab. El análisis combinado informó una tasa de respuesta objetiva del 20,5%, una tasa de control de la enfermedad del 67,4%, una mediana de PFS de 3,5 meses y una mediana de OS de 9,8 meses. Los pacientes con ctDNA RAS silvestre obtuvieron el mayor beneficio, lo que destaca el papel de la selección de pacientes guiada por ctDNA [[123]]. Otra revisión sistemática de 14 estudios, que incluyó 520 pacientes, evaluó la reintroducción de anti-EGFR en mCRC. El análisis combinado mostró una tasa de respuesta objetiva del 17,7% y una tasa de control de la enfermedad del 61,7%, con una mediana de PFS de 2,4 a 4,9 meses y una mediana de OS de 5 a 17,8 meses [[124]].
7.2. Mutación KRAS
Se han investigado estrategias para incorporar inhibidores de KRAS con el fin de superar la resistencia. Adagrasib, un inhibidor de KRAS-G12C, se investigó en un ensayo de fase 1/2. Los pacientes pretratados con mCRC con mutación KRAS-G12C recibieron adagrasib en monoterapia o adagrasib más cetuximab. La tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 19% y del 46%, la duración mediana de la respuesta (DOR) fue de 4,3 meses y de 7,6 meses, y la mediana de PFS fue de 5,6 meses y de 6,9 meses, respectivamente [[125]]. De manera similar, sotorasib es otro inhibidor de KRAS-G12C que se está investigando en mCRC. En el ensayo de fase III CodeBreaK 300, 160 pacientes pretratados con mCRC con mutación KRAS G12C se asignaron aleatoriamente para recibir sotorasib 960 mg más panitumumab, sotorasib 240 mg más panitumumab o la elección del investigador (trifluridina/tipiracil o regorafenib). Después de una mediana de seguimiento de 13,6 meses, las tasas de respuesta objetiva fueron del 30,2%, del 7,5% y del 1,9%, respectivamente, y la mediana de OS no se alcanzó para el brazo de 960 mg, 11,9 meses para el brazo de 240 mg y 10,3 meses para la elección del investigador [[126]].
La vitamina C intravenosa en dosis altas (no oral) puede inducir selectivamente la apoptosis en las células de CRC con mutación KRAS y BRAF al aprovechar su metabolismo alterado de la glucosa. Estas células mutantes muestran una mayor expresión de GLUT1 y una fuerte dependencia de la glucólisis aeróbica (efecto de Warburg) para las necesidades de energía y biosíntesis. La forma oxidada de la vitamina C, el deshidroascorbato (DHA), ingresa a las células a través de los transportadores GLUT1/GLUT3 y se reduce nuevamente a vitamina C, consumiendo glutatión, tioredoxina y NADPH, lo que conduce a la acumulación de ROS, la inhibición de GAPDH y una crisis energética que desencadena la muerte celular (Figura 2). La vitamina C también interfiere con la glucólisis al desplazar a RAS de la membrana plasmática, bloquear la fosforilación de PKM2 y reducir los niveles de GLUT1, lo que limita aún más la actividad glucolítica. Esta alteración metabólica dual puede sensibilizar a las células con mutación KRAS y BRAF al tratamiento y ayudar a superar la resistencia a las terapias anti-EGFR [[127]]. Un ensayo aleatorizado de fase III de mCRC previamente no tratado comparó la quimioterapia estándar (FOLFOX ± bevacizumab) con o sin vitamina C intravenosa en dosis altas (1,5 g/kg/día durante 3 días). En toda la cohorte, la adición de vitamina C no mejoró la PFS, la OS ni las tasas de respuesta. Sin embargo, en los análisis de subgrupos preespecificados, los pacientes con tumores con mutación RAS mostraron un beneficio significativo en la PFS cuando la vitamina C se combinó con la quimioterapia (9,2 frente a 7,8 meses; p = 0,01), lo que sugiere una posible ventaja selectiva en este subgrupo molecular.
7.3. Mutación BRAF
En contraste con el melanoma, el uso de inhibidores de BRAF solos ha producido resultados modestos en el CRC [[128]]. Sin embargo, la combinación de inhibidores de BRAF con otros agentes demostró mejores resultados. Por ejemplo, en el ensayo BEACON, los pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir un tratamiento triple con encorafenib, binimetinib y cetuximab o un tratamiento doble con encorafenib y cetuximab o quimioterapia con cetuximab. La mediana de OS fue de 9,0 meses con terapia triple frente a 5,4 meses en el grupo de control, con una tasa de respuesta confirmada del 26% en comparación con el 2%. La terapia doble con encorafenib y cetuximab también mejoró la supervivencia (mediana de OS de 8,4 meses) en relación con el control [[42]]. Además, el ensayo BREAKWATER comparó encorafenib más cetuximab combinado con mFOLFOX6, lo que demostró un beneficio clínico significativo en comparación con el tratamiento estándar (quimioterapia con o sin bevacizumab) en pacientes con mCRC con mutación BRAF no tratada. Cetuximab + mFOLFOX6 mejoró significativamente la mediana de PFS (12,8 frente a 7,1 meses; p < 0,001) y la OS (30,3 frente a 15,1 meses; p < 0,001) en comparación con el tratamiento estándar [[43]]. CodeBreak 301 es un ensayo de fase III en curso que está investigando sotorasib, panitumumab y FOLFIRI frente a FOLFIRI con o sin bevacizumab en primera línea [[129]].
7.4. Mutación EGFR
La mutación de EGFR es una mutación poco frecuente en el CRC, pero puede tener un impacto sustancial en el pronóstico y el tratamiento. En la línea de base, las mutaciones de EGFR en los exones 18 a 21 ocurren con una frecuencia del 2,6%, 0,5%, 0,8% y 3,8% [[130]]. Sin embargo, la frecuencia de ciertas mutaciones de EGFR puede aumentar después del tratamiento con anticuerpos anti-EGFR. Por ejemplo, un estudio informó que la mutación EGFR p.S492R estaba ausente en la línea de base, pero surgió a una tasa del 1% después de la terapia con panitumumab y del 16% después de la terapia con cetuximab [[131]]. Las mutaciones de EGFR confieren resistencia a cetuximab, pero panitumumab puede seguir siendo eficaz según la mutación específica. Por ejemplo, las mutaciones como S492R, K467T y R451C pueden responder a panitumumab, mientras que G465E S464L, G465R e I491M se asocian con resistencia [[118],[132]].
Se ha investigado el uso de inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR (TKI) en mCRC. En pacientes no seleccionados, el uso de erlotinib como tratamiento de mantenimiento o la combinación de lapatinib con capecitabina no produjo resultados significativos [[133],[134]]. Pero en pacientes con mutaciones de EGFR, existen informes de casos que confirman la eficacia de osimertinib con respuestas que pueden durar más de un año [[135],[136]].
7.5. Vía PI3K/AKT, incluidas las mutaciones activadoras de PIK3CA y la pérdida de PTEN
Las alteraciones en la vía PI3K/AKT, incluidas las mutaciones activadoras de PIK3CA y la pérdida de PTEN, contribuyen a la resistencia a la terapia anti-EGFR al activar vías de señalización de supervivencia paralelas a la señalización de EGFR-MAPK. Estas aberraciones pueden ocurrir en tumores RAS silvestre y explican parcialmente las respuestas heterogéneas a cetuximab y panitumumab, y las mutaciones en el exón 20 de PIK3CA en particular se asocian con una respuesta reducida y peores resultados [[137]]. Además, la pérdida de la expresión de PTEN, que libera la regulación negativa de la vía PI3K y conduce a la activación constitutiva de AKT, también se ha correlacionado con respuestas deterioradas a la terapia anti-EGFR [[138]]. Los ensayos clínicos de fase temprana que evalúan los inhibidores de PI3K o AKT como agente único o en combinación han demostrado una actividad clínica limitada y una eficacia modesta, en gran medida restringida por la toxicidad. Estos agentes no han demostrado suficientes beneficios para progresar a un desarrollo de fase III exitoso en poblaciones de CRC no seleccionadas, lo que subraya la necesidad de una mejor selección de pacientes basada en biomarcadores y estrategias de combinación racionales [[139]].
7.6. Amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2)
La amplificación de HER2 funciona como un mecanismo de escape de la resistencia a los inhibidores de EGFR al activar vías de señalización paralelas de la familia ERBB, independientemente de EGFR, manteniendo la señalización descendente de MAPK y PI3K/AKT, lo que hace que el cetuximab y el panitumumab sean menos eficaces en el mCRC, incluso en pacientes con tumores RAS/BRAF WT [[62]]. La amplificación de HER2 está presente en aproximadamente el 2-4% de los mCRC [[62]]. Varios estudios han investigado el bloqueo de HER-2 en el mCRC. En el estudio MyPathway basket, los pacientes con mCRC con amplificación de HER2 y refractarios al tratamiento recibieron un bloqueo dual de HER2 con pertuzumab y trastuzumab. Entre los 57 pacientes evaluables, el punto final primario fue la ORR y fue del 32%, incluyendo una respuesta completa y 17 respuestas parciales [[140]]. Otro estudio (fase II) aleatorizó a pacientes con mCRC RAS/BRAF WT y HER2-positivo para recibir trastuzumab más pertuzumab o cetuximab más irinotecán, con la posibilidad de pasar al bloqueo dual de HER2 después de la progresión. Aunque el punto final primario, que fue la mediana de PFS, fue similar entre los grupos de tratamiento (4,7 vs. 3,7 meses, respectivamente), la inhibición dual de HER2 logró una ORR más alta del 34,6% en comparación con el 28%, respectivamente, y se observó que los pacientes que respondieron al tratamiento tenían una relación HER2/CEP17 significativamente mayor (14,7 vs. 6,5; p = 0,005) y un número de copias del gen más alto (29,7 vs. 13,2, p = 0,004) en comparación con los no respondedores [[141]]. El estudio HERACLES-A evaluó el bloqueo dual de HER2 con trastuzumab y lapatinib en pacientes con mCRC KRAS WT y HER2-positivo, refractarios a la quimioterapia. Entre los 32 pacientes evaluables, la tasa de respuesta objetiva fue del 28%, incluyendo una respuesta completa y ocho respuestas parciales, con un 41% adicional que logró una enfermedad estable. La mediana de PFS fue de 4,7 meses y la mediana de OS fue de 10,0 meses, con un paciente que mantuvo una respuesta completa durante más de 7 años de seguimiento [[142]]. HERACLES-B fue otro ensayo de fase II de un solo brazo que evaluó la terapia dual dirigida a HER2 con pertuzumab y trastuzumab-emtansina (T-DM1) en pacientes con mCRC RAS/BRAF WT y HER2-positivo, refractarios a los tratamientos estándar. Treinta y un pacientes, con un alto grado de tratamiento previo, recibieron pertuzumab más T-DM1 hasta la progresión o la toxicidad, siendo la tasa de respuesta objetiva el punto final primario. El ensayo no cumplió con el umbral de ORR preespecificado, logrando una ORR del 9,7%, aunque se observó una alta tasa de control de la enfermedad (67,7%) y una mediana de PFS de 4,1 meses. Cabe destacar que el beneficio clínico (respuesta o enfermedad estable) que duró más de 4 meses fue significativo en los tumores con alta expresión de HER2 3+ en comparación con aquellos que mostraron una expresión más baja (2+) (p = 0,03) [[143]]. DESTINY-CRC02 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado de fase II que evaluó dos dosis del conjugado anticuerpo-fármaco trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg vs. 6,4 mg/kg) en pacientes con mCRC HER2-positivo, con un alto grado de tratamiento previo, incluyendo tanto tumores RAS WT como RAS-mutados, siendo la ORR el punto final primario. El trastuzumab deruxtecan demostró actividad antitumoral, con una ORR del 37,8% con la dosis de 5,4 mg/kg en comparación con el 27,6%. El análisis de subgrupos no mostró ninguna diferencia entre los pacientes que son KRAS mutados y KRAS WT [[64]]. Además, la prueba de HER-2 se puede realizar utilizando ctDNA. Un estudio de fase II evaluó el bloqueo dual de HER2 con pertuzumab y trastuzumab en pacientes con mCRC seleccionados para la amplificación de HER2 utilizando tejido tumoral o genotipado de ADN tumoral circulante. El ensayo cumplió con su punto final primario, demostrando tasas de respuesta objetiva comparables en pacientes con resultados positivos en tejido (30%) y ctDNA (28%), mientras que no se observaron respuestas en una cohorte de control del mundo real emparejada tratada con terapia de rescate estándar [[144]].
7.7. Amplificación de MET y sobreexpresión de HGF
La amplificación de MET o la sobreexpresión de su ligando HGF conduce a la activación de las vías MAPK y PI3K a pesar de la inhibición de EGFR, promoviendo el crecimiento y la supervivencia del tumor [[145],[146]]. Este mecanismo está asociado predominantemente con la resistencia adquirida después de una respuesta inicial a la terapia anti-EGFR [[145]]. Los datos preclínicos respaldan la inhibición combinada de EGFR y MET como una estrategia para superar esta vía de resistencia [[146]].
7.8. Heterogeneidad tumoral y evolución clonal
En pacientes con mCRC que reciben terapia anti-EGFR, el perfilado del ADN tumoral circulante revela la proliferación de subclones resistentes que albergan mutaciones en KRAS, NRAS, MET, ERBB2, FLT3, EGFR y MAP2K1. Estas alteraciones a menudo se revierten después de la interrupción de la inhibición de EGFR, lo que destaca la naturaleza dinámica de la evolución clonal subyacente a la resistencia adaptativa. La reintroducción de anticuerpos monoclonales anti-EGFR puede conducir a una nueva respuesta al tratamiento, lo que respalda el uso de enfoques basados en ctDNA para guiar la reintroducción de EGFR [[147]] (Figura 2).
8. Direcciones futuras
Los futuros avances en la superación de la resistencia a la terapia anti-EGFR en el mCRC dependerán cada vez más de una estratificación molecular refinada, un seguimiento dinámico de los biomarcadores y estrategias de combinación racionales. Si bien las pruebas convencionales de RAS y BRAF siguen siendo fundamentales para la selección inicial de pacientes, la ampliación del perfil genómico integral para incluir alteraciones como la amplificación de HER2, la amplificación de MET y otras variaciones genéticas permite una estrategia de hiperselección de pacientes. Los pacientes seleccionados a través de este enfoque molecular ampliado lograrán tasas de respuesta más altas y mejores resultados clínicos [[148]]. Además, el seguimiento en tiempo real a través de biopsias líquidas transformará los paradigmas de manejo al detectar la aparición de mutaciones de resistencia adquirida antes de la progresión clínica. Esto permitirá estrategias de tratamiento personalizadas, incluyendo la interrupción del tratamiento, el cambio terapéutico o la reintroducción de agentes anti-EGFR una vez que los clones resistentes disminuyan [[148]].
Se están investigando activamente modalidades terapéuticas innovadoras que se dirigen tanto al eje de EGFR como a las vías interconectadas. Los agentes dirigidos a EGFR de nueva generación ofrecen el potencial de superar los mecanismos de resistencia canónicos. Los anticuerpos oligoclonales, como MM-151, pueden unirse al dominio extracelular de EGFR en múltiples regiones. Este anticuerpo ha mostrado una respuesta en pacientes que desarrollaron resistencia después del tratamiento con anticuerpos anti-EGFR [[149]]. Los anticuerpos bispecíficos, como amivantamab, que se dirigen a EGFR-MET, han demostrado eficacia cuando se combinan con quimioterapia en el CRC derecho [[150]]. Además, varios conjugados anticuerpo-fármaco anti-EGFR están en investigación para el tratamiento del CRC [[151]]. Además, dado que KRAS representa el principal impulsor oncogénico en el cáncer de páncreas y un mediador clave de la resistencia a las terapias anti-EGFR, se están investigando actualmente nuevos enfoques terapéuticos, como los inhibidores pan-KRAS. Estos agentes han mostrado una actividad preliminar prometedora y pueden ayudar a restaurar la sensibilidad a la inhibición de EGFR, particularmente cuando se utilizan en combinación con terapias anti-EGFR [[152]].
9. Conclusiones
La terapia dirigida a EGFR ha transformado el manejo del mCRC, pero su beneficio se limita a pacientes cuidadosamente seleccionados. Las mutaciones de RAS y BRAF, el estado de MSI y la ubicación del tumor siguen siendo los predictores más fuertes de resistencia, mientras que los nuevos biomarcadores, como los paneles PRESSING, la clasificación CMS y los ligandos de EGFR, están refinando la selección de pacientes. El auge de la biopsia líquida y el seguimiento de ctDNA es un gran avance, que permite el seguimiento en tiempo real de la evolución del tumor, la detección temprana de la resistencia y la implementación de estrategias de reintroducción. En el futuro, la combinación de la dinámica de ctDNA con el perfilado transcriptómico y las terapias específicas del genotipo ofrece la mejor oportunidad para superar la resistencia y extender la duración del bloqueo de EGFR. El futuro de la terapia de EGFR no radica en una aplicación más amplia, sino en una mayor precisión, utilizando estrategias de biomarcadores más inteligentes para maximizar el beneficio, evitar el tratamiento ineficaz y mejorar tanto la supervivencia como la calidad de vida de los pacientes.
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!