El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) sigue siendo entre las malignidades más letales con mutación KRAS casi universal. Aunque KRASG12D y KRASG12V son predominantes, KRASG12R también es prevalente en PDAC pero raro en otros cánceres impulsados por KRAS, como el adenocarcinoma de pulmón y colorrectal, lo que sugiere presiones selectivas específicas del páncreas. A diferencia de otros mutantes de KRAS, KRASG12R no logra comprometerse productivamente con nodos clave que amplifican la producción oncogénica, incluyendo la señalización de RAS silvestre (WT) y PI3K.
Además, se ha demostrado que el PDAC mutante de KRASG12R es más sensible a la inhibición de MAPK/ERK en comparación con otros tumores mutantes de KRAS. Tres estudios complementarios ahora aclaran cómo KRASG12R promueve el crecimiento de PDAC y por qué este genotipo puede tener vulnerabilidades terapéuticas distintas. Primero, Burge y colegas identifican el mantenimiento de PI3K independiente de KRASG12R impulsado por la oxidación de PTEN y la utilización amplia de isoformas de PI3K, con la limitación de nutrientes mejorando aún más la oxidación de PTEN. Segundo, en un estudio separado, Burge y colegas desarrollan modelos de ratón KRASG12R y muestran que los tumores KRASG12R exhiben transcripción reducida de ERK/MAPK, depósito de colágeno y metástasis.
Tercero, Kamgar y colegas demuestran una comunicación cruzada deteriorada de KRASG12R con RAS WT y dependencias estequiométricas que ayudan a explicar la sensibilidad aumentada a inhibidores de MEK, respaldada por ensayos clínicos que combinan la inhibición de MEK y autofagia. En conjunto, estos artículos reposicionan el PDAC de KRASG12R como un subtipo biológicamente restringido pero terapéuticamente explotable. Véase artículo relacionado de Burge et al., p. 1854 Véase artículo relacionado de Burge et al., p. 1868 Véase artículo relacionado de Kamgar et al., p. 2042.
Inicia sesión o regístrate para acceder al texto completo
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!