Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), los agentes bispecíficos que activan las células T (TCE) y las células CAR-T requieren antígenos de superficie verdaderamente restringidos al tumor para minimizar la toxicidad fuera del objetivo/dentro del tumor. Para identificar dichos antígenos, analizamos dos recursos complementarios de secuenciación de ARN: (i) el atlas Genotype-Tissue Expression (GTEx) que abarca diversos tejidos normales y (ii) la cohorte de adenocarcinoma de colon del Cancer Genome Atlas (TCGA-COAD). Los transcritos de proteínas de membrana candidatos se definieron por una baja expresión mediana en GTEx (250 núcleos de microarreglos de tejidos reveló positividad para SLC35D3 en el 53% de los cánceres colorrectales, el 40% de los cánceres de pulmón de células pequeñas y el 24% de los tumores neuroendocrinos pancreáticos, mientras que los órganos normales vitales fueron uniformemente negativos. Aunque se ha anotado que SLC35D3 se localiza principalmente en el retículo endoplásmico y los endosomas tempranos, nuestros análisis revelaron su presencia en la membrana plasmática, lo que se corroboró mediante citometría de flujo en líneas celulares cancerosas positivas para el ARNm de SLC35D3, pero no en el control negativo.
En conjunto, estos hallazgos transcriptómicos y proteómicos establecen a SLC35D3 como un antígeno de superficie selectivo para el tumor, ampliamente representado en neoplasias agresivas pero prácticamente ausente de los tejidos normales críticos, lo que lo convierte en un candidato prometedor para la siguiente generación de ADC, TCE y terapias CAR-T en los carcinomas colorrectales y neuroendocrinos.
Aunque los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), los activadores de células T bispecíficos (TCE) y las células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) han transformado el panorama terapéutico de la oncología, su éxito clínico sigue estando limitado por las toxicidades "on-target, off-tumor" que surgen cuando el antígeno seleccionado no está restringido exclusivamente al tumor [[[1]], [[2]], [[3]]]. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la molécula de adhesión de células epiteliales (EPCAM) y HER2, que está codificado por el gen ERBB2 (receptor tirosina quinasa 2), son, por ejemplo, dianas ampliamente utilizadas, cuya expresión basal en la piel, la mucosa gastrointestinal o los hepatocitos limita la ventana terapéutica y causa efectos adversos limitantes de la dosis [[[4]], [[5]], [[6]]]. En consecuencia, la identificación de proteínas de superficie "silenciosas en el fondo" —aquellas que son abundantes en las células malignas pero prácticamente ausentes de los órganos y tejidos críticos— se ha convertido en un objetivo central para las inmunoterapias de nueva generación.
La disponibilidad de amplios recursos transcriptómicos públicos ahora permite la búsqueda sistemática de este objetivo. El consorcio GTEx perfila un amplio espectro de tejidos humanos histológicamente normales y, por lo tanto, ofrece una línea de base sólida con la que se puede comparar la expresión tumoral [[7]]. De forma complementaria, el TCGA proporciona datos de RNA-seq para una amplia gama de tipos de tumores junto con controles normales [[8]]. El aprovechamiento conjunto de estos repositorios permite a los investigadores examinar miles de genes in silico antes de priorizar los candidatos más prometedores para las pruebas experimentales.
Aquí, aplicamos esta estrategia de doble conjunto de datos al cáncer colorrectal (CCR), la segunda causa principal de muerte por cáncer en el mundo [[9]]. Un filtro de tres niveles retuvo los transcritos que (i) codifican proteínas de membrana, (ii) muestran una expresión mediana de GTEx
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