Los conjugados péptido-fármaco que contienen la carga antimitótica Ahx-DA1 logran una potente actividad antitumoral en modelos in vivo de cánceres con amplificación de HER2, positivos para EGFR y con mutación de KRAS.

Los conjugados péptido-fármaco (PDCs) representan una estrategia de terapia dirigida contra el cáncer que combina péptidos que se dirigen al tumor con potentes agentes citotóxicos, ofreciendo una alternativa prometedora a los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) a través de una mejor penetración tisular, accesibilidad sintética y selectividad tumoral. Las auristatinas (MMAE, MMAF, etc.), que son análogos sintéticos de la dolastatina 10 (Dol-10) antimitótica, se utilizan ampliamente como agentes citotóxicos en los ADCs; sin embargo, su evaluación sistemática en formatos de PDC sigue siendo limitada. En este estudio, investigamos Ahx-DA1, un derivado enzimáticamente estable del inhibidor de microtúbulos DA1, un análogo de dolastatina 10 previamente descrito, como agente citotóxico para los PDCs. Dos péptidos específicos de receptor, el péptido A9 dirigido a HER2 y el péptido P6 que se une a EGFR, se conjugaron a Ahx-DA1 y se evaluaron en el modelo de cáncer de mama BT-474 con sobreexpresión de HER2 y en los modelos de cáncer colorrectal (HCT116) y páncreas (PANC1) con sobreexpresión de EGFR y mutación de KRAS, respectivamente.

Un estudio basado en células de los PDCs que contienen DA1 reveló una citotoxicidad específica y potente en líneas celulares cancerosas, con los receptores correspondientes sobreexpresados que demostraron una alta especificidad del objetivo. Los PDCs basados en DA1 exhibieron una alta estabilidad y perfiles de tolerabilidad favorables en todos los modelos de xenoinjerto probados. Los estudios in vivo demostraron una marcada inhibición del crecimiento tumoral por A9-DA1 en el xenoinjerto HER2+ y P6-DA1 en los modelos de xenoinjerto de cáncer colorrectal y páncreas con sobreexpresión de EGFR y mutación de KRAS. En general, nuestros hallazgos sugieren que Ahx-DA1 es un agente citotóxico de la clase de las auristatinas altamente eficaz para el desarrollo de PDCs anticancerígenos basados en DA1.