Síntesis mediante química de «clic» de quinazolinonas injertadas con triazoles como nuevos agentes anticancerígenos de amplio espectro: conocimientos mecanísticos sobre la apoptosis y la detención del ciclo celular en el cáncer colorrectal.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un importante impulsor oncogénico en el cáncer colorrectal, lo que justifica la necesidad de nuevos inhibidores de moléculas pequeñas. Diseñamos y sintetizamos dos nuevas quinazolinonas injertadas con triazol, T6 y T7, utilizando la química de "clic" para construir de manera eficiente su arquitectura híbrida. Las evaluaciones biológicas demostraron que ambos compuestos poseen actividad antiproliferativa en múltiples líneas celulares, abarcando nueve subtipos de cáncer del NCI, con una inhibición media del crecimiento (GI%) que supera el 100% contra el cáncer del sistema nervioso central (128,54% y 87,98%), el melanoma (122,75% y 136,30%) y el cáncer de colon (114,34% y 88,22%) para T6 y T7, respectivamente. En el cribado con cinco dosis, T6 y T7 mostraron una actividad notable contra las células de cáncer de colon HT29, con valores de GI₅₀ de 0,53 μM y 0,39 μM, respectivamente.

Ambos compuestos exhibieron una citotoxicidad marcadamente menor contra los fibroblastos normales WI-38 (IC₅₀: 156,59 μM para T6 y 191,80 μM para T7) en comparación con el inhibidor de quinasa de referencia, dasatinib (IC₅₀: 37,87 μM), lo que respalda un perfil de seguridad in vitro favorable. Ambas quinazolinonas inhibieron eficazmente la actividad de la quinasa EGFR con valores de IC₅₀ de 0,198 μM y 0,131 μM, respectivamente, en comparación con los 0,046 μM del inhibidor de referencia, erlotinib. Los estudios mecanicistas revelaron que T6 y T7 inducen el arresto del ciclo celular en G₀/G₁ y desencadenan significativamente la apoptosis en las células HT29, con tasas totales de apoptosis del 67,40% para T6 y del 89,62% para T7, frente al 30,16% en los controles no tratados. Ambos compuestos también demostraron efectos antimigratorios notables, con T6 limitando el cierre de la herida al 16,85% y T7 al 33,71%, en comparación con el 57,18% en las células HT29 no tratadas durante 48 horas.

El análisis de acoplamiento molecular sugirió una unión inicial favorable de las quinazolinonas sintetizadas al EGFR, mientras que el análisis de dinámica molecular respaldó una mayor estabilidad dinámica de T7 en relación con T6.

Los resultados respaldan a T6 y T7 como candidatos viables y seguros para un mayor desarrollo en el tratamiento del cáncer colorrectal.