Los cambios en el transcriptoma y las dependencias de letalidad sintética que se producen tras la expresión de KRAS mutante revelan una profunda especificidad tisular.

Las mutaciones oncogénicas de KRAS exhiben un marcado tropismo restringido a determinados tejidos, y se producen con alta frecuencia en los adenocarcinomas de páncreas, colon y pulmón, mientras que siguen siendo poco frecuentes en otros tipos de tumores. La base molecular de por qué estos tejidos específicos son particularmente susceptibles a la transformación mediada por KRAS, y cómo este contexto influye en las vulnerabilidades terapéuticas, sigue estando poco definida. Aquí, utilizamos la ingeniería genómica mediada por CRISPR para generar modelos de líneas celulares isogénicas con mutaciones de KRAS endógenas y condicionales en tres tipos de tumores primarios susceptibles (pulmón, colon y páncreas) y en el tipo de tumor no susceptible, el de mama. Las pruebas integradas de aptitud genómica a gran escala mediante CRISPR y los análisis comparativos del transcriptoma revelaron que las dependencias sintálicamente letales (SL) impulsadas por KRAS están profundamente influenciadas por su tejido de origen.

Sorprendentemente, observamos una superposición mínima en los resultados de las pruebas SL entre los diferentes tipos de tumores, con solo tres genes compartidos entre las líneas susceptibles, lo que sugiere que el oncogén KRAS opera a través de redes genéticas divergentes y específicas del contexto. A nivel mecanístico, demostramos que la activación de KRAS induce una firma metabólica universal impulsada por MYC, pero la maquinaria específica necesaria para mantener este estado está restringida a cada tipo de tumor. Identificamos una dependencia de la vía de síntesis de la diftamida para mantener la fidelidad de la traducción en medio de un estado hipertraduccional inducido por KRAS.

Estos hallazgos demuestran que, incluso cuando están impulsados por el mismo oncogén, los tumores exhiben paisajes regulatorios distintos y vulnerabilidades genéticas únicas.

Nuestros resultados proporcionan un marco para el desarrollo de estrategias terapéuticas conscientes del tipo de tumor, que van más allá de la inhibición universal de KRAS hacia intervenciones dirigidas adaptadas al contexto tisular específico del tumor.