El modelado de sistemas identifica las vías de señalización que determinan el fenotipo y que están controladas por la fosfatasa PTPRJ en diversos contextos de activación de receptores tirosina quinasa.

La proteína tirosina fosfatasa receptor J (PTPRJ) restringe la proliferación y migración celular mediante la desfosforilación de las quinasas tirosina receptoras (RTK), incluido el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Se considera que PTPRJ es un gen supresor tumoral, y las alteraciones en su expresión y/o función se asocian con cáncer colorrectal, de mama, de pulmón y otros tipos de cáncer. Si bien existe interés en controlar los fenotipos regulados por PTPRJ, los esfuerzos se ven limitados por la complejidad de la señalización mediada por PTPRJ. PTPRJ desfosforila múltiples RTK, y el grado en que el control de la señalización y los fenotipos por parte de PTPRJ depende de los perfiles de activación de RTK celulares locales es desconocido.

Para investigar la dependencia contextual de la regulación de la señalización de PTPRJ, recopilamos mediciones de señalización en 16 nodos de la vía en dos puntos temporales en un panel de células de carcinoma HSC3 diseñadas con diferentes perfiles de expresión de PTPRJ. Las células se trataron con tres ligandos RTK diferentes, y se realizaron mediciones fenotípicas emparejadas (viabilidad, curación de heridas, índice celular xCELLigence). Se desarrollaron modelos de regresión de mínimos cuadrados parciales para predecir las relaciones entre las vías de señalización reguladas por PTPRJ y los fenotipos celulares. El modelo separó eficazmente las contribuciones a la varianza que surgen del contexto de expresión de PTPRJ y del factor de crecimiento.

Al probar las predicciones del modelo, demostramos que PTPRJ suprimió la proliferación celular inducida por MET a través de la regulación de un eje de señalización HER3/AKT que estabilizó la expresión de PTPRJ a través de un mecanismo de retroalimentación inesperado. También descubrimos que PTPRJ regulaba la migración de las células HSC3 a través de la señalización JNK, que se activaba preferentemente mediante MET.

Nuestros resultados identifican nuevos nodos reguladores a través de los cuales PTPRJ influye en los fenotipos de las células cancerosas y demuestran que estos procesos se producen preferentemente en el contexto de distintos estados de activación de RTK.