Toward targeting the untargetable: Un conjugado EGFR-péptido-fármaco no canónico logra una potente actividad antitumoral en el CCR con mutación de KRAS.

El cáncer colorrectal (CCR) que presenta mutaciones en KRAS sigue siendo un importante desafío terapéutico, ya que persiste la resistencia a los inhibidores de la señalización dirigida al EGFR, a pesar de la expresión del receptor. Nuestro objetivo fue establecer una estrategia terapéutica basada en la administración del fármaco que evite la inhibición de la señalización del EGFR, aprovechando el receptor como una puerta de internalización. Presentamos el desarrollo de un conjugado péptido-fármaco (CPF) que aprovecha la interacción no canónica del EGFR para permitir la administración selectiva del fármaco citotóxico SN38 al tumor. El modelado computacional demuestra la unión estable del péptido P6 dentro de una cavidad extracelular no canónica entre los dominios I y III del EGFR, distinta del sitio de unión clásico del EGF, lo que sugiere un posible mecanismo de interacción alostérica.

El CPF resultante exhibe una captación celular preferencial y citotoxicidad en células de CCR con mutaciones en KRAS en comparación con las células epiteliales normales del colon, a pesar de la expresión del EGFR en ambas, lo que demuestra una internalización selectiva del tumor impulsada por el contexto celular y la densidad del receptor. El P6-SN38 inhibe significativamente la migración de las células cancerosas in vitro, lo que apoya aún más su actividad antitumoral más allá de la citotoxicidad. El tratamiento con el CPF suprime significativamente el crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto in vivo con mutaciones en KRAS, lo que demuestra una eficacia superior en comparación con los regímenes basados en cetuximab y los controles, sin pérdida de peso observable. Esta estrategia utiliza el EGFR como un portal de administración en lugar de un objetivo de señalización, lo que permite una actividad antitumoral independiente de KRAS.

Estos hallazgos indican un enfoque de administración mediado por el EGFR no canónico con potencial relevancia traslacional para el tratamiento del CCR resistente a la terapia.