La degradación de CCDC6 mediada por KRAS impulsa el aumento de xCT y la evasión de la ferroptosis

Las mutaciones oncogénicas de KRAS impulsan la tumorigénesis al promover la señalización pro-supervivencia y la reprogramación metabólica, incluida el mantenimiento del equilibrio redox para evitar el estrés oxidativo. Un mecanismo clave implica la regulación al alza del transportador de cistina/glutamato xCT, que mantiene la síntesis de glutatión (GSH) y protege a las células del daño oxidativo y la ferroptosis. Si bien se sabe que el complejo ETS1-ATF4 media la regulación al alza a nivel transcripcional de xCT, los reguladores ascendentes que vinculan la señalización de KRAS a este eje aún no se han definido por completo. Aquí, demostramos que la señalización oncogénica de KRAS induce la degradación proteasómica mediada por GSK3{beta} del supresor tumoral CCDC6.

Mostramos que CCDC6 actúa como un regulador negativo del factor de transcripción promotor de xCT, ATF4, al interactuar directamente con él e impedir su reclutamiento en el promotor de xCT. En consecuencia, la degradación de CCDC6 impulsada por KRAS elimina la inhibición de ATF4, lo que conduce a un aumento de la expresión de xCT, un aumento del GSH intracelular y una mayor resistencia a la ferroptosis. De manera crucial, la inhibición farmacológica del recambio de CCDC6 mediante inhibidores del proteasoma, GSK3{beta} o inhibidores específicos de mutantes de KRAS (Sotorasib, Adagrasib, HRS4642) restauró los niveles de proteína CCDC6 y sensibilizó de manera notable a las células mutadas en KRAS a los agentes inductores de la ferroptosis, como la sulfasalazina.

Además, la validación en modelos preclínicos y en muestras de cáncer colorrectal humano reveló que los niveles de proteína CCDC6 se reducen predominantemente en los casos con mutación en KRAS. Este trabajo revela un nuevo eje de señalización KRAS/CCDC6/xCT que media la resistencia a la ferroptosis en los cánceres mutados en KRAS.

Además, identifica el recambio de CCDC6 como una vulnerabilidad crítica y un prometedor objetivo terapéutico para mejorar la eficacia de los agentes inductores de la ferroptosis.