El cáncer de páncreas ductal (PDAC) presenta altas tasas de mortalidad y opciones de tratamiento limitadas. Las mutaciones de KRAS están presentes en más del 90% de los pacientes con PDAC, lo que provoca una activación constitutiva de la vía MAPK. Los estudios preclínicos demostraron una actividad antitumoral sinérgica in vivo e in vitro en modelos de PDAC con mutación de KRAS mediante la combinación de la inhibición de SHP2 y ERK.
Por lo tanto, se evaluó la seguridad de la combinación del inhibidor de SHP2, RMC-4630, y el inhibidor de ERK, LY3214996, en este ensayo de fase I. El objetivo fue definir la dosis recomendada para la fase II (RP2D) utilizando un diseño de escalada de dosis 3 + 3. En segundo lugar, se exploraron la farmacocinética y la farmacodinámica. Veinticuatro pacientes con PDAC, NSCLC o CRC con mutación de KRAS fueron tratados con RMC-4630 semanalmente los días 1 y 2, y con LY3214996 diariamente en ciclos de 28 días; diecinueve fueron evaluables para las toxicidades limitantes de la dosis (DLT).
Se informaron DLT en tres de los cuatro niveles de dosis explorados, lo que impidió una mayor escalada. Tres DLT se debieron a trombocitopenia de grado 3. Las otras tres se debieron a una disminución de grado 2 de la fracción de eyección ventricular izquierda, y a una lesión renal aguda y diarrea de grado 3. En el nivel de dosis 1b (100 mg de RMC-4630; 200 mg de LY3214996), no se informaron DLT.
El análisis farmacocinético reveló una alta variabilidad interpaciente y una correlación intraPaciente con la exposición a ambos fármacos. No se estableció una relación entre la exposición y la toxicidad. El análisis farmacodinámico mostró una disminución significativa de la proteína S6 ribosómica fosforilada (p = 0,034); sin embargo, no se observaron respuestas radiológicas. No se alcanzó una exposición suficiente a RMC-4630 y LY3214996 debido al perfil de toxicidad de la combinación.
No se demostró una respuesta tumoral en los niveles de dosis explorados.
Por lo tanto, se suspendió la escalada de dosis y no se determinó la RP2D.
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