Inmunoterapia y microbiota intestinal: una revisión de los adyuvantes terapéuticos microbianos para la inmunoterapia en tumores sólidos.

Los avances en inmunoterapia han ampliado considerablemente las opciones de tratamiento para pacientes con tumores sólidos malignos. Estas terapias, denominadas inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) debido a su inhibición de la vía de los puntos de control inmunitario, que regula la actividad inmunitaria contra la malignidad,^[1] han demostrado eficacia en una amplia gama de tipos de tumores y ahora se incorporan al tratamiento de primera línea en cánceres avanzados de piel, pulmón, mama y tracto gastrointestinal, entre otros. Los anticuerpos más utilizados se dirigen al receptor de muerte celular programada-1 (PD-1) o a su ligando, el ligando PD-1 (PD-L1), con una inhibición sinérgica de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). Funcionan aumentando la proliferación de las células T y promoviendo la infiltración de células inmunitarias en el microambiente tumoral, lo que conduce a la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. A pesar de su éxito, la terapia con ICIs aún presenta tasas de respuesta variables^[1],^[2], incluso dentro de los subtipos de cáncer en los que es activa, y evoca respuestas limitadas en una variedad de malignidades, como el cáncer de páncreas[3–5] o los cánceres colorrectales metastásicos (mCRC) con microsatélites estables (MSS).^[6] Se están llevando a cabo investigaciones traslacionales para identificar terapias adyuvantes que conviertan estos tumores no responsivos, o "fríos", en tumores "calientes" susceptibles a la inmunoterapia.

El microbioma comprende las bacterias y otros microorganismos dentro del cuerpo humano^[7] y desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de varios procesos homeostáticos, incluida la regulación inmunitaria.^[8] Esta revisión destaca los efectos de los tratamientos bacterianos; sin embargo, una amplia gama de hongos, arqueas y virus también desempeñan funciones clave dentro de estos microambientes.^[9] En particular, se cree que el microbioma intestinal modula la respuesta al cáncer. Los análisis del microbioma en ratones que responden a la inmunoterapia han identificado varios taxones abundantes, como Akkermansia o Bifidobacterium, que pueden contribuir al comportamiento antitumoral.[10–15] El mecanismo sospechoso de estas interacciones, sin embargo, varía según el microorganismo y sigue siendo en gran medida desconocido. Algunos taxones pueden estar directamente relacionados con la proliferación y activación de las células inmunitarias, mientras que otros producen metabolitos, como los ácidos grasos de cadena corta (SCFAs), que actúan como moduladores inmunitarios.[15–19] Por ejemplo, la abundancia relativa de Bifidobacterium se correlacionó con una acumulación de células T CD8+ específicas del antígeno en ratones.^[16],^[17] Persisten discrepancias en cuanto a los taxones más relevantes para estimular una respuesta inmunitaria, pero este trabajo ha sentado las bases para modular el microbioma y amplificar la eficacia de la inmunoterapia (ver Figura 1). La modulación se ha logrado mediante diversas metodologías, incluida la suplementación de consorcios bacterianos, el uso de probióticos y el trasplante de microbiota fecal. Los resultados en muchos estudios preclínicos han sido favorables, incluido el aumento de la invasión de células T y la regresión de modelos tumorales,^[11],^[15],^[17],[20–23], lo que ha llevado a su posterior expansión a las evaluaciones clínicas. Aquí, revisaremos las perspectivas de los ensayos clínicos, destacaremos los estudios en curso en este campo y analizaremos sus futuras aplicaciones.

Probióticos

Los tratamientos con un solo taxón o una mezcla limitada de microorganismos en un estado seco o liofilizado dentro de una cápsula oral se han denominado generalmente como el uso de "probióticos". Los datos preclínicos han demostrado que una variedad de Bifidobacterium o Lactobacillus spp. pueden ser sinérgicos en combinación con la inmunoterapia. Un ejemplo de esto es EDP1503, que contiene Bifidobacterium animalis subsp. lactis y es un producto microbiano oral, no colonizador.^[24],^[25] Los estudios preclínicos sugieren que puede mejorar la respuesta inmunitaria y disminuir el volumen tumoral al promover la infiltración de células dendríticas (DCs) en los ganglios linfáticos que drenan el tumor.^[26] Un ensayo clínico temprano (NCT03775850) ha evaluado esta terapia con pembrolizumab en mCRC MSS, cáncer de mama triple negativo (TNBC) y otros tumores sólidos con recaída de PD-1 (ver las tablas 1 y 2 para obtener una lista de los ensayos clínicos analizados). La cohorte de mCRC MSS no presentó respuestas confirmadas al tratamiento, mientras que la paciente con TNBC y las cohortes de otros tumores sólidos con recaída de PD-1 informaron tasas de respuesta objetiva (ORR) del 11,1 % (2 respuestas parciales) y del 5,6 % (1 respuesta parcial), respectivamente, con el tratamiento combinado.^[27],^[40] Si bien se propuso un ensayo clínico inicial (NCT03595683), este se cerró posteriormente sin revelar sus resultados, lo que ejemplifica los desafíos científicos y logísticos que enfrentan los ensayos clínicos de terapias microbianas.^[41]

CBM588, Clostridium butyricum MIYAIRI 588, es una bacteria grampositiva, obligadamente anaeróbica, aislada de muestras de suelo en Japón en 1963.^[42] C. butyricum produce butirato durante la fermentación y se ha declarado seguro para el uso humano tras varios estudios preclínicos.^[43] Los médicos japoneses han utilizado ampliamente CBM588 para enfermedades gastrointestinales, como la diarrea asociada a antibióticos en niños y las infecciones por C. difficile.[43–45] Además, CBM588 facilita un aumento de las poblaciones de Bifidobacterium, Lactobacillus y Lactococcus en ratones e induce células γδ T y células CD4 productoras de IL-17A.^[42] Un análisis retrospectivo encontró que CBM588 se asoció significativamente con una mejora de la supervivencia general (OS) y la supervivencia libre de progresión (PFS) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) tratados con ICIs, lo que respalda el uso de CBM588 en el entorno clínico.^[46] Un ensayo clínico de fase I (NCT03829111) suplementó con CBM588 a pacientes con cáncer de células renales metastásico (mRCC) que estaban siendo tratados con una combinación de nivolumab e ipilimumab.^[28],^[47] Se observó que los pacientes tratados con CBM588 se beneficiaban más, con una ORR amplificada (58 % frente a 20 %) y una supervivencia libre de progresión prolongada (12,7 frente a 2,5 meses), lo que generó una gran atención pública.^[28] Este tratamiento con CBM588 puede ser prometedor, pero vale la pena señalar el desafío de interpretar estos datos, considerando el conjunto de datos limitado disponible (n = 19 con CBM588, n = 10 con nivolumab e ipilimumab solos). Para generalizar a poblaciones más amplias, es necesario un análisis a gran escala. Lo más importante es que esto destaca el reclutamiento como uno de los principales desafíos que enfrentan los ensayos clínicos asociados con la inmunoterapia, y los ensayos de terapias microbianas en particular.

Para continuar la investigación con CBM588 en mRCC, se realizó un ensayo adicional con otra terapia común, los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-TKIs) con terapia anti-PD-1.^[29],^[30] Este ensayo clínico (NCT05122546) demostró resultados consistentes con el estudio de nivolumab e ipilimumab, ya que se encontró que CBM588 aumentaba significativamente la ORR (74 % frente a 20 %) en relación con la doble terapia estándar. Estos beneficios se asociaron con un perfil de seguridad aceptable, ya que los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior se produjeron en el 40 % de los sujetos en cada grupo. No se informaron diferencias en los entornos microbianos, lo que sugiere que estos impactos son independientes de la colonización microbiana. Si bien la generalización de ambos ensayos de CBM588 (NCT03829111 y NCT05122546) es limitada debido a sus puntos de datos limitados y al uso de puntos finales biológicos, las ORR elevadas han respaldado análisis adicionales con CBM588 y han abierto la puerta a la investigación de agentes dirigidos adicionales.

Consorcios microbianos

Los consorcios microbianos son terapias que contienen varios taxones en combinación con el objetivo de utilizar comunidades microbianas complejas para inducir cambios funcionales en el microambiente intestinal. Los consorcios se desarrollaron debido a las limitaciones de la terapia con probióticos descritas anteriormente, donde los taxones preespecificados dieron como resultado una colonización microbiana y un beneficio clínico limitados con la inmunoterapia. Si bien otro enfoque histórico ha sido el trasplante de microbiota fecal (FMT; consulte a continuación), estos pueden ser difíciles de desarrollar y administrar en un entorno clínico. Los consorcios microbianos se desarrollaron para evitar las limitaciones de los probióticos y el FMT, y uno de los primeros estudios clínicos utilizó el consorcio microbiano 4 (MET4) de 30 taxones (NCT03686202).^[31] Los coautores de este estudio seleccionaron taxones que se habían asociado previamente con la respuesta a la terapia con ICIs y evaluaron la eficacia de su uso en 3 cohortes específicas: como complemento del tratamiento estándar con ICIs, con ICIs en pacientes que no habían recibido tratamiento y en posibles pacientes con recaída del tratamiento con ICIs. Destacando los desafíos previamente señalados en el reclutamiento de estudios de terapias microbianas, solo la segunda cohorte, el Grupo B, incluyó más de 5 pacientes en su análisis. En el Grupo B, los participantes con una variedad de tumores sólidos malignos se asignaron aleatoriamente en una proporción de 3:1 para recibir ICIs en combinación con MET4 o el tratamiento con ICIs solo, con la inmunoterapia específica adaptada al tipo de cáncer del paciente. En general, se observó que el tratamiento con ICIs era más eficaz cuando se administraba con MET4, con una ORR del 35 %, en comparación con el 14 % en el grupo de control. La suplementación también mostró una tendencia a un aumento de la abundancia de los taxones de MET4 en comparación con el grupo de control, pero estos datos no alcanzaron la significación estadística. Estos datos son prometedores y sugieren que la suplementación microbiana puede inducir la respuesta a los ICIs. Estos datos podrían impulsar investigaciones adicionales con MET4, pero este trabajo se ha visto afectado por limitaciones de financiación, con un ensayo posterior retirado del registro de NIH (NCT05743777). Si se llevara a cabo más trabajo con este prometedor suplemento, sería beneficioso comprender las limitaciones de reclutamiento que impidieron una acumulación significativa de las otras 2 cohortes en el estudio para que los estudios posteriores puedan avanzar de manera más fluida.

Otros estudios preliminares han llevado a consideraciones financieras similares. En 2021, Glitza et al. realizaron un ensayo clínico (NCT03817125) en el que se asignaron aleatoriamente pacientes con melanoma metastásico para recibir nivolumab solo o con suplementación de SER-401.^[32] SER-401 fue una formulación bacteriana patentada de esporas de Firmicutes, especialmente de la familia Ruminococcaceae, desarrollada a partir de comunidades microbianas fecales que favorecían una respuesta anti-PD-1. Este estudio demostró que la terapia fue en gran medida segura en los pacientes, ya que los eventos adversos relacionados con el tratamiento no se informaron a una tasa mayor con el uso de SER-401 en comparación con el placebo (cualquier evento adverso de grado se observó en 4 de 8 con SER-401 y en 5 de 6, respectivamente). El estudio se interrumpió prematuramente y, en general, tuvo una muestra insuficiente debido a su fracaso en el reclutamiento de pacientes. Sin embargo, las tasas de respuesta preliminares (25 % frente a 66,7 %) no fueron prometedoras. Uno de los aspectos más destacados de este estudio fue que el preacondicionamiento con antibióticos para la suplementación puede haber dado como resultado una disbiosis fundamental, lo que impidió la respuesta del tratamiento contra el cáncer inducida por los ICIs. Este ensayo se inició tras tratamientos bien tolerados con vancomicina con productos similares a base de esporas en las infecciones por C. difficile,^[48], lo que llevó a la incorporación de vancomicina en este protocolo. Las hipótesis preliminares sugirieron que el preacondicionamiento con antibióticos puede ser necesario para minimizar el microbioma actual y facilitar el enraizamiento exitoso de las terapias microbianas. Los autores señalaron que la relación entre la vancomicina y la disminución de la eficacia de los ICIs podría modificarse estrechando el rango del régimen de antibióticos o aumentando el tiempo entre el preacondicionamiento y los tratamientos microbianos. Sin embargo, no está claro si el preacondicionamiento con antibióticos es necesario para un enraizamiento exitoso y los estudios posteriores han evitado este enfoque, lo que ha llevado al éxito observado en el ensayo de MET4 descrito anteriormente. Como se señaló anteriormente, la investigación sobre este producto y su producción se interrumpieron después de la finalización de este estudio, lo que limita nuestra comprensión de su posible impacto.

Un ensayo reciente (NCT04208958) se centró en la capacidad de un consorcio para revertir la resistencia al bloqueo de PD-1. Investigaron el beneficio de utilizar nivolumab en combinación con el consorcio de 11 cepas (VE800) del trabajo preclínico de Tanoue et al.^[33],^[49]. Esta mezcla se identificó seleccionando microbios asociados positivamente con la abundancia de células T CD8 IFNγ+ en ratones, con efectos potenciadores tanto en los tratamientos anti-PD-1 como anti-CTLA-4. El ensayo clínico incluyó a 54 pacientes con CRC MSS, adenocarcinoma gástrico/de la unión gastroesofágica (G/GEJ) y melanoma refractario a anti-PD1. Desafortunadamente, la tasa de respuesta objetiva general fue baja, del 1,9%. Sin embargo, la cohorte de melanoma informó de una mejora en la supervivencia libre de progresión (SLP) con el enraizamiento de las cepas, definido como tener al menos 5 cepas colonizadas, lo que puede respaldar cierto uso de este tratamiento específicamente en el melanoma. En general, los resultados con este tratamiento combinatorio no fueron favorables para revertir la resistencia al bloqueo de PD-1. Sin embargo, los ensayos futuros planean utilizar consorcios con diferentes taxones que podrían tener resultados más prometedores. Por ejemplo, un análisis de diseño similar, MELODY-1 (NCT06540391), está actualmente en curso y planea incluir a pacientes con melanoma avanzado para el tratamiento con pembrolizumab y MB097.^[50]. MB097 es un consorcio de 9 cepas identificado mediante el análisis de 3 cohortes de melanoma publicadas previamente.^[51]. Además de esto, se están llevando a cabo o comenzando actualmente varios análisis (ver la Tabla 3 para estos ensayos en curso), y casi todos ellos planean utilizar un probiótico o consorcio único. Estos podrían proporcionar el conocimiento fundamental necesario para evaluar la seguridad y eficacia de cada terapia y podrían ayudar a identificar una subpoblación taxonómica específica que pueda utilizarse en investigaciones posteriores.

Trasplante de microbiota fecal con inmunoterapia

El trasplante de microbiota fecal (TMF) implica la transferencia de un entorno microbiano completo de uno o más participantes en un subgrupo clínicamente valioso (como individuos sanos o respondedores a ICI) al sujeto clínico.^[52]. Este enfoque se ha utilizado tradicionalmente para tratar afecciones infecciosas, especialmente la infección por Clostridium difficile, pero desde entonces se ha ampliado a otras afecciones.^[53]. Una de las principales preocupaciones con el uso del TMF en la inmunoterapia contra el cáncer ha sido los posibles riesgos asociados con la exposición microbiana. Se realizó un ensayo clínico temprano (NCT03353402) en pacientes con melanoma metastásico para evaluar estos riesgos y caracterizar el perfil de seguridad del tratamiento. Este estudio evaluó a 10 pacientes con melanoma que habían experimentado previamente progresión del cáncer mientras recibían al menos una línea de tratamiento anti-PD-1.^[34]. El TMF se obtuvo de 2 donantes que habían tenido una respuesta completa con el tratamiento anti-PD-1, y los sujetos alternaron las fuentes de los donantes. Todos los sujetos fueron tratados con ICI y TMF, y no se registraron reacciones adversas graves. Tres pacientes tuvieron respuestas objetivas al tratamiento, incluido 1 caso de respuesta completa (RC) y 2 respuestas parciales (RP). Los análisis correlativos demostraron un aumento en múltiples conjuntos de genes relacionados con la inmunidad, como el complejo de proteínas MHC de clase II, en los receptores de TMF y un aumento en la infiltración de CPA en los receptores del grupo donante 1. Se utilizó una cohorte de pacientes similar simultáneamente en otro ensayo (NCT03341143), aunque incluyó solo a 15 pacientes con melanoma primario resistente a anti-PD-1.^[35]. Esta investigación incluyó TMF de 7 donantes, 4 de los cuales tuvieron RC y 3 con RP. Los participantes recibieron TMF por colonoscopia con pembrolizumab y 3 de los 15 pacientes evaluables tuvieron respuestas objetivas. Se observó una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 3 meses y se informaron 3 eventos adversos de grado 3 (EA). La frecuencia de células mieloides productoras de IL-8 disminuyó, y el entorno microbiano de los pacientes cambió notablemente en aquellos que respondieron, lo que sugiere que el valor clínico del TMF deriva de su capacidad para cambiar la microbiota intestinal a un estado antitumoral. Estos 2 análisis iniciales de TMF demostraron su viabilidad en este entorno.

Tras el éxito del TMF y la inmunoterapia en el melanoma, se han realizado esfuerzos para identificar qué tipos de cáncer podrían ser efectivos con el tratamiento. Un ensayo (NCT04951583) investigó su uso en NSCLC.^[36]. Se proporcionaron cápsulas orales de 11 donantes sanos de TMF a los 40 participantes 1 semana antes del tratamiento con ICI. Veinte pacientes tenían NSCLC tratados con anti-PD-1, y los otros 20 eran pacientes con melanoma tratados con ICI dual. Los primeros 14 pacientes con NSCLC tuvieron una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 77%, mientras que los pacientes con melanoma informaron una TRO del 75%. Los resultados del NSCLC demostraron ser prometedores para la expansión del TMF a cánceres distintos del melanoma. Una parte importante de los pacientes con melanoma (65%) experimentaron al menos un EA de grado 3, y 6 de 13 de estos pacientes recibieron TMF del mismo donante. Esto sugiere que las preocupaciones de seguridad aquí podrían haber dependido del donante. Las toxicidades relacionadas con el donante plantean un desafío único para estos ensayos de TMF que ha persistido a pesar de los esfuerzos actuales de detección.

Otros tumores sólidos también han mostrado beneficios del TMF y la inmunoterapia. En 8 pacientes con cánceres gastrointestinales que eran resistentes a anti-PD-1 (NCT04130763), el nivolumab con TMF fue bien tolerado y no se observaron EA graves.^[24],^[37]. Otro estudio (NCT04729322) incluyó a 15 pacientes con cáncer metastásico MSI-H que no respondieron al tratamiento anti-PD-1.^[38]. Estos participantes recibieron TMF de un donante que había tenido una RC a la terapia anti-PD-1. Diez de los participantes tenían CRC, y el 20% (3/15) de todos los pacientes respondieron al tratamiento. Además, un ensayo activo (NCT04758507) demostró los beneficios del TMF en el carcinoma de células renales metastásico (CCRm) cuando se combinó con axitinib y pembrolizumab.^[39]. Los resultados preliminares han demostrado que los pacientes tratados con TMF tienen una SLP mediana (SLPm) y una TRO aumentadas (14,2 vs. 9,2 meses y 54% vs. 28%) en comparación con el grupo placebo. Todos estos datos sugieren que el TMF podría ser una terapia posible independiente del tipo de tumor y que podría ampliar el rango de pacientes que utilizan tratamientos con ICI.

En general, el TMF ha demostrado ser prometedor con la inmunoterapia y continúa ganando terreno en esta área. Los nuevos métodos de desarrollo continúan mejorando la calidad del tratamiento, y los extensos procesos de detección pueden disminuir el riesgo de eventos adversos asociados con un solo donante. Las muestras de donantes agrupados, que combinan los microbios de varios donantes sanos, han comenzado a estandarizar la riqueza y la diversidad del TMF.^[54]. Además, estudios recientes, como un ensayo en NSCLC con durvalumab (NCT04105270), planean utilizar cápsulas orales del producto TMF en lugar de realizar el trasplante mediante colonoscopia o enema (ver la Tabla 4 para los ensayos de TMF en curso). Se ha informado que las cápsulas son tan eficientes como los métodos iniciales y, al mismo tiempo, tienen menores costos e invasividad.^[55],^[56]. Sin embargo, se necesitan más estudios a gran escala para establecer los efectos del TMF y determinar su importancia clínica.

Discusión

Ampliar el impacto de la inmunoterapia en el manejo de las neoplasias malignas de tumores sólidos es fundamental para mejorar la atención al paciente en la oncología clínica. Como se describe en esta revisión, la modulación del microbioma ha demostrado cierta eficacia preliminar en este entorno. Sin embargo, los resultados inconsistentes siguen siendo un obstáculo en este campo, con la especificidad taxonómica, especialmente dentro de los probióticos y los consorcios microbianos, que limita el diseño y el resultado de los ensayos clínicos. Si bien la suplementación taxonómica preespecificada ha demostrado cierto éxito, con ensayos clínicos que utilizan CBM588 y MET4 que demuestran potencialmente una mejora en la respuesta a ICI, este enfoque no ha sido ampliamente prometedor. El enfoque estándar para la investigación básica, donde se identifica un solo gen, proteína o vía causante en los ensayos fundamentales, no ha identificado de manera similar agentes bacterianos causantes únicos en la respuesta a ICI. De hecho, según los ensayos que hemos descrito aquí y la investigación básica que respalda su diseño, es mucho más probable que la diversidad taxonómica y la redundancia funcional sean fundamentales en el diseño terapéutico. Por eso, los estudios de TMF mostraron generalmente más promesas que los ensayos de probióticos o consorcios microbianos.^[36],^[39].

Sin embargo, el desarrollo de terapias microbianas a través del TMF sigue siendo un desafío importante para la investigación traslacional. Las barreras en la aprobación regulatoria, el reclutamiento de pacientes y el diseño de productos microbianos desempeñan un papel en la limitación del progreso realizado en la última década. Desde una perspectiva regulatoria, es difícil crear un producto replicable para las terapias microbianas de TMF, ya que los pequeños cambios en la recolección del donante pueden conducir a pequeños, pero detectables, cambios en la composición microbiana.^[57]. Nuestra infraestructura regulatoria actual, diseñada para validar terapias idénticas y eliminar la variación, ha demostrado ser inadecuada para este enfoque. Esto ha llevado a la interrupción de varios productos terapéuticos potencialmente prometedores, como el consorcio microbiano MET4. Varios estudios microbianos abandonados similares se resumen en la Tabla 5. El mismo entorno regulatorio que prioriza los medicamentos replicables también afecta el reclutamiento de pacientes, donde la falta de claridad con respecto al enfoque del tratamiento, el impacto clínico y la seguridad del producto puede afectar negativamente la inclusión en el ensayo. Es necesaria una claridad regulatoria con respecto a las posibles señales de seguridad necesarias antes de la adopción generalizada de los enfoques terapéuticos microbianos, ya que estos estudios no han demostrado ningún riesgo mayor que las terapias celulares o inmunoterapias bien estudiadas (ver la Tabla 1). Es necesario un debate continuo dentro de la comunidad científica sobre el mejor enfoque regulatorio que pueda acelerar el diseño y la aprobación de los ensayos, al tiempo que se reconocen las realidades del diseño de terapias microbianas.

Más allá del enfoque regulatorio, nuestros métodos actuales para evaluar y diseñar terapias microbianas probablemente subestiman las complejidades subyacentes dentro del microbioma. Como se mencionó anteriormente, el modelo genotipo a fenotipo singular que ha impulsado la mayoría de los trabajos básicos y traslacionales durante las últimas 5 décadas se rompe cuando los efectos de red impulsan la función terapéutica.^[58]. En este entorno, los modelos de aprendizaje automático o inteligencia artificial pueden ser fundamentales para comprender el impacto del microbioma y diseñar intervenciones terapéuticas.^[59],^[60]. Esto podría proporcionar una mejora significativa en la validez de los datos preliminares en comparación con el modelo de ratón, ya que los ratones tienen composiciones y dietas microbianas muy diferentes a las de los humanos,^[61], lo que puede afectar la integridad de la investigación microbiana. Ya se están desarrollando modelos artificiales para imitar de manera más adecuada el microbioma humano. Un intento inicial ha modelado con éxito la producción de butirato del microbioma intestinal y lo ha utilizado para comprender los mecanismos moleculares y ecológicos relacionados.^[62]. Modelos sintéticos similares en el futuro podrían mejorar drásticamente la calidad de la investigación microbiana traslacional.

Con el aprendizaje automático, existe la oportunidad de desarrollar la tecnología necesaria para clasificar las interacciones dentro del microbioma. El aprendizaje automático se ha incorporado a una investigación microbiana más amplia, con tareas como la determinación de la distribución de la microbiota o el monitoreo de los cambios en la composición microbiana.^[60]. Sin embargo, todavía tiene limitaciones que deben superarse. Por ejemplo, se requiere una gran cantidad de datos de alta calidad y correctamente etiquetados para entrenar adecuadamente la tecnología de aprendizaje profundo. Esto puede ser especialmente desafiante en el trabajo del microbioma humano debido a la gran variedad de variaciones de datos dentro de la población humana. Será un desafío seleccionar adecuadamente los datos para entrenar estos algoritmos. Muchos están trabajando para abordar esta limitación y otras para aumentar su aplicabilidad. Todavía no se han realizado esfuerzos generalizados para aplicar el aprendizaje automático en la investigación del microbioma del cáncer, pero podría volverse cada vez más posible a medida que la tecnología avanzada se utilice más ampliamente.

Los análisis incompletos y la falta de publicaciones sobre la suplementación microbiana con inmunoterapia han generado una laguna de conocimiento, ya que debemos basarnos en los resultados publicados. Existe una gran necesidad de obtener más datos clínicos en un grupo más amplio de pacientes para llenar este vacío y avanzar en este campo. Consorcios más amplios o el trasplante de microbiota fecal (TMF), que se basan en una gama más amplia de taxones, podrían proporcionar los datos clínicos necesarios. Los mecanismos subyacentes de estos tratamientos pueden no estar completamente comprendidos, pero el TMF y los consorcios podrían conservar las complejidades microbianas necesarias para terapias eficaces. La investigación microbiana en una gama más amplia de tumores también puede ampliar las poblaciones de pacientes que pueden beneficiarse. El trabajo con tumores inmunosupresores puede proporcionar información sobre el valor de esta co-terapia para iniciar un estado inmunogénico. Dada la prometedora perspectiva de la inmunoterapia, un mayor estudio de la modulación del microbioma podría consolidar su papel como co-terapia para mejorar los resultados del cáncer en las poblaciones de pacientes.