Un modelo basado en organoides ortotópicos para estudiar la disfunción temprana de células T CD8⁺ y la respuesta a la inmunoterapia en el cáncer colorrectal.

El tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) representa un importante desafío clínico, y la inmunoterapia solo proporciona respuestas duraderas en una minoría de pacientes. Una comprensión más profunda del agotamiento de las células T CD8⁺ y su contribución a la respuesta a los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI) es esencial para el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces.

Por lo tanto, los modelos preclínicos que reproduzcan fielmente el entorno inmunitario del CCR humano son fundamentales para abordar estos desafíos. Aquí, establecimos un modelo de ratón de CCR ortotópico basado en organoides sinérgicos mediante la implantación de organoides intestinales de mutación cuádruple Apc⁻/⁻KrasG12D/+Trp53R172H/⁻Smad4⁻/⁻ (AKPS) en la submucosa rectal de ratones inmunocompetentes. El perfilado transcriptómico de células individuales reveló que las células T CD8⁺ representan la población de leucocitos predominante dentro del infiltrado tumoral y comprenden poblaciones que están en transición hacia la disfunción. Funcionalmente, la depleción de células T CD8⁺ condujo a un aumento de la carga tumoral en los implantes ortotópicos de AKPS, lo que subraya su actividad antitumoral.

Es importante destacar que el tratamiento con anti-PD-1 aumentó la abundancia de poblaciones de células T CD8⁺ disfuncionales dentro de los tumores de AKPS y redujo el crecimiento tumoral, lo que demuestra la respuesta de este modelo a los ICI. En contraste, los implantes subcutáneos de AKPS fueron infiltrados por subconjuntos mixtos de células T CD4⁺ y CD8⁺, con células T CD8⁺ que exhibieron un perfil marcadamente menos disfuncional, lo que destaca las limitaciones de los modelos tumorales heterotópicos para el estudio de las respuestas inmunitarias antitumorales. En conjunto, nuestros hallazgos establecen el modelo de CCR ortotópico de AKPS como una plataforma para analizar los mecanismos moleculares de la disfunción temprana de las células T CD8⁺ y para evaluar preclínicamente nuevas intervenciones inmunoterapéuticas en el CCR. Establecimos un modelo de ratón de cáncer colorrectal (CCR) basado en la implantación ortotópica de organoides intestinales de mutación cuádruple (Apc-/-KrasG12D/+Trp53R172H/-Smad4-/-), que es adecuado para el estudio de los mecanismos moleculares subyacentes a las fases tempranas del agotamiento de las células T CD8⁺ y para la evaluación de la eficacia de los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI) en el CCR.