A nivel mundial, el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer más común, una posición que se ha mantenido constante en los últimos años.
Sin embargo, la situación es diferente en Arabia Saudita, donde el CCR se sitúa como el cáncer más común en hombres y el segundo más prevalente en mujeres. Esta discrepancia se debe principalmente a la demografía masculina, con un asombroso 73% de los casos diagnosticados en una etapa avanzada, lo que pone de manifiesto un problema crítico de salud pública. Profundizar en los perfiles moleculares y fenotípicos del CCR en la población saudí se presenta como un paso crucial para abordar la creciente carga de la enfermedad que afecta al país. Para dilucidar los paisajes moleculares que impulsan el CCR en la población saudí, realizamos una secuenciación del exoma completo (WES) de 50 pacientes saudíes con CCR, recogidos por el Centro de Investigación del Cáncer Colorrectal del Centro Médico de la Universidad Rey Saud (KSUMC), con tumores de adenocarcinoma MSS.
Estos pacientes se compararon con cohortes de tumores similares del MD Anderson Cancer Center (MDACC) y del The Cancer Genome Atlas (TCGA). Los tumores de los pacientes saudíes presentan una frecuencia significativamente menor de mutaciones de KRAS (6,5% frente al 45,0% de MDACC y el 41,1% de TCGA, con un valor p < 0,001), mutaciones de APC (47,8% frente al 77,9% de MDACC y el 79% de TCGA, con un valor p < 0,001) y mutaciones de CTNNB1 (0% frente al 2,3% de MDACC y el 10% de TCGA, con un valor p < 0,001).
Sin embargo, las mutaciones de TP53 fueron más comunes (50,0% frente al 35,9% de MDACC y el 43,0% de TCGA, valor p < 0,05). La proporción de pacientes saudíes con CCR que presentan enfermedad sigmoidea es mayor (41,7% frente al 24,4% en MDACC) y tienden a ser significativamente más jóvenes (58 años frente a 62 x ∼ MDACC y 68 x ∼ TCGA).
Los resultados indican un paisaje mutacional distinto del CCR en Arabia Saudita, lo que destaca la importancia de recopilar datos específicos de la población para fundamentar el diagnóstico, la detección molecular del cáncer y las estrategias de tratamiento para los pacientes en Arabia Saudita.
El cáncer colorrectal (CCR) se clasifica constantemente como la tercera forma de cáncer más prevalente y la segunda causa más común de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo ([1]). Esta estadística contrasta marcadamente con el perfil epidemiológico en el Reino de Arabia Saudita (KSA), donde el CCR no solo es el cáncer primario más común entre los hombres, sino que también se clasifica como el segundo más común entre las mujeres y en general ([1]–[3]). Este cáncer también es la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer en KSA ([1]). Particularmente preocupante es la alta prevalencia de diagnósticos en etapas avanzadas, con aproximadamente el 73% de los casos de CCR identificados en una etapa avanzada, lo que empeora considerablemente el pronóstico ([4], [5]). Estos patrones subrayan que el CCR es un importante problema de salud pública y una carga sustancial para el sistema de salud saudí.
Particularmente predispuesto a tumores del colon izquierdo y del recto, el inicio temprano del CCR en la población saudí lo diferencia aún más de los patrones observados en otras poblaciones internacionales ([5]–[7]). Los estudios sugieren que estas presentaciones clínicas únicas pueden estar relacionadas con estilos de vida, hábitos alimenticios y factores genéticos específicos prevalentes en la región ([8], [9]).
A pesar del creciente número de casos de CCR en KSA, existe una importante laguna en la comprensión de sus bases moleculares. Los estudios preliminares de perfilamiento molecular han identificado una prevalencia distinta de los genes impulsores del CCR en los pacientes saudíes ([10]–[13]). Estos genes incluyen genes impulsores como APC, KRAS y TP53, así como variantes en las principales vías del CCR. Estos genes están implicados a nivel mundial en la patogénesis del CCR, pero exhiben espectros de mutación únicos en los pacientes saudíes ([10]–[13]). Por ejemplo, las tasas de mutación en el gen KRAS entre los pacientes saudíes con CCR se han informado de manera diferente a las de las poblaciones occidentales, lo que puede influir tanto en el curso de la enfermedad como en la respuesta al tratamiento ([12]).
Estos estudios previos han empleado predominantemente el secuenciamiento dirigido y las técnicas de PCR, centrándose en grupos de pacientes mixtos que incluyen tanto casos hereditarios como esporádicos de CCR. Este enfoque a menudo ha dificultado la interpretación de los datos debido a la variabilidad en la estabilidad de los microsatélites, la carga de mutación tumoral y la presencia de mutaciones en la línea germinal, factores que son críticos para determinar el perfil molecular y el pronóstico del tumor.
A la luz de estos factores únicos, nuestro estudio introduce el primer análisis exhaustivo de secuenciamiento del exoma completo (WES) centrado exclusivamente en pacientes con CCR esporádico y microsatélites estables (MSS) en Arabia Saudita. Al aislar este grupo particular, nuestra investigación tiene como objetivo delinear el espectro completo de las alteraciones genéticas que impulsan el CCR, libre de los efectos confusos de los datos de pacientes mixtos. Este enfoque específico no solo promete mejorar la especificidad de nuestros hallazgos, sino que también amplifica el potencial impacto traslacional de nuestro estudio, proponiendo nuevos marcadores genéticos que podrían guiar las estrategias de tratamiento personalizadas adaptadas a la composición genética de los pacientes con CCR saudíes.
La composición genética comparativamente conservadora de la nación, caracterizada por altas tasas de consanguinidad, presenta una oportunidad única para examinar el CCR desde la perspectiva de las predisposiciones genéticas que pueden diferir marcadamente de las que se encuentran en poblaciones genéticamente más diversas. Además, la comprensión de las características moleculares del CCR en la población saudí es inadecuada, lo que resulta en una falta de conocimiento que es cada vez más crucial cuando se trata de predecir el pronóstico y seleccionar las terapias adecuadas.
Métodos
Cohortes
Este estudio incluyó a 48 pacientes con cáncer colorrectal en el centro de investigación del cáncer colorrectal del King Saudi University Medical City (KSUMC). Las muestras de los pacientes y los datos clínicos se almacenaron en el sistema de biobanco establecido del centro. Seleccionamos a los pacientes en función de los siguientes criterios: i) el tumor era un adenocarcinoma; ii) las muestras provenían de muestras endoscópicas o quirúrgicas de pacientes que no habían sido tratados en el momento de la recolección para evitar los efectos mutacionales; iii) los pacientes no tenían un síndrome conocido o antecedentes familiares de primer grado de CCR para centrarse en el CCR presuntamente esporádico; iv) los tumores eran microsatélites estables (MSS); v) los pacientes eran saudíes; esto se hizo para incluir a pacientes saudíes; y vi) había suficiente ADN tumoral para que coincidiera con el ADN del tejido normal (>0,9 µg).
Comparamos nuestra cohorte con dos grupos de WES de CCR adicionales: uno del MD Anderson Cancer Center (MDACC) y el Cancer Genome Atlas (TCGA) de adenocarcinoma de colon (COAD) y adenocarcinoma de recto (READ) ([14]). Esto se hizo para ver si había diferencias étnicas en el panorama genómico del cáncer colorrectal entre los pacientes saudíes y los pacientes europeos con CCR. Estas dos cohortes externas tenían diferentes antecedentes genómicos étnicos en comparación con la población saudí.
Las Juntas de Revisión Institucional de MDACC y KSUMC otorgaron la aprobación para este estudio. Los procedimientos se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes reclutados proporcionaron su consentimiento informado por escrito. La Tabla 1 proporciona un resumen de.
Secuenciamiento del exoma completo
El ADN genómico se extrajo de tejido congelado fresco con los kits QIAamp DNA mini Tissue (Qiagen). El ADN extraído se probó para determinar su pureza, cantidad e integridad. La identidad de cada muestra de ADN extraída se probó utilizando el kit de amplificación PCR AmpFlSTR Identifiler (Thermo Fisher Scientific). El laboratorio de secuenciamiento Novagene en Corea del Sur utilizó la plataforma HiSeq2000 para realizar el secuenciamiento del exoma completo (WES) del ADN de tumores y tejidos normales coincidentes de muestras saudíes. Nuestro objetivo era una profundidad de al menos 50×; el esfuerzo logró con éxito una cobertura del 80% de las bases mapeadas con al menos 8× de cobertura y alrededor del 93% del genoma secuenciado. Las muestras de la cohorte de MDACC se secuenciaron utilizando la misma plataforma con criterios similares en la instalación central de MDACC. Obtuvimos los datos de secuenciación de TCGA a través del portal de TCGA para aplicar los mismos métodos bioinformáticos a las tres cohortes y limitar el sesgo del método.
Bioinformática
Se aplicó el mismo proceso de bioinformática y métodos computacionales a las tres cohortes. Las lecturas de secuenciación sin procesar se alinearon con el genoma humano (hg19) utilizando BWA con los parámetros predeterminados ([15]). Los archivos BAM se ordenaron utilizando Sam tools y se procesaron utilizando el kit GATK ([16]). Las variantes se identificaron utilizando Mutect2, y solo se seleccionaron las variantes con una profundidad de secuenciación mínima de 30 y alelos alternativos respaldados por al menos el 5% de las lecturas ([17]). Las posibles variantes de la línea germinal (MAF >5% en la base de datos ExAC (http://exac.broadinstitute.org/)) se enmascararon después de la anotación utilizando ANNOVAR para la consecuencia funcional ([18]–[20]). Los archivos de llamadas de variantes (VCF), que contenían variaciones somáticas anotadas, se transformaron en archivos de formato de anotación de mutaciones (MAF). El paquete R Maftools se utilizó para analizar y visualizar los perfiles somáticos de todas las cohortes ([21]). Los maftools se utilizaron para identificar los genes que tienen mutaciones recurrentes. Esto se hizo analizando el número de muestras que tenían mutaciones en su secuencia codificante, incluidos los UTR. Los SMG se obtuvieron utilizando el archivo maf como entrada para el algoritmo MutSigCV ([22]). La selección de genes mutados significativamente (SMG) se realizó utilizando un umbral de (q < 0,01) para la tasa de descubrimiento falso (FDR). La función de interacciones somáticas en R maftools se utilizó para realizar pruebas exactas de Fisher por pares. Este análisis tuvo como objetivo determinar la exclusividad o la coocurrencia de mutaciones entre los 25 genes principales. Se utilizó un nivel de significación de P < 0,05. La fracción alélica variable (VAF) se determinó dividiendo la proporción de lecturas observadas en una variante particular por la cobertura total en la posición de la variante. Los resultados de este cálculo se presentaron para determinar el estado clonal de los genes que se alteraron con mayor frecuencia. Se identificaron mutaciones con una alta frecuencia alélica variable (VAF mayor que 15%) en las secuencias codificantes de ciertos genes. Las vías se visualizaron utilizando el mapeador de vías y el análisis se realizó utilizando las plantillas de vías de TCGA ([23], [24]). La carga de mutación tumoral (TMB) se define como la cantidad de mutaciones somáticas por megabase. Se determinó dividiendo el número total de mutaciones tumorales calificadas por el tamaño de la región codificante interrogada (30 Mb) y presentando el resultado en una escala logarítmica.
Inestabilidad de microsatélites
Se utilizó inmunohistoquímica (IHC) para confirmar que todas las muestras eran tumores MSS, y se utilizó el algoritmo MS sensor para confirmar las muestras que no se habían probado ([25]). Se utilizaron anticuerpos monoclonales primarios contra MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 mediante pruebas de IHC para la deficiencia del gen de reparación de errores de emparejamiento (MMR).
Análisis estadísticos
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando R v 4.1.0 (https://www.r-project.org/). Se utilizó la prueba exacta de Fisher para datos categóricos, la prueba de rango de Wilcoxon o la prueba t de Student para datos continuos, según sea necesario. Los valores de p se ajustaron para pruebas múltiples utilizando la FDR. P < 0,05 fue el umbral de significación, a menos que se indique lo contrario.
Cohortes
Este estudio incluyó a 48 pacientes con cáncer colorrectal en el centro de investigación del cáncer colorrectal del King Saudi University Medical City (KSUMC). Las muestras de los pacientes y los datos clínicos se almacenaron en el sistema de biobanco establecido del centro. Seleccionamos a los pacientes en función de los siguientes criterios: i) el tumor era un adenocarcinoma; ii) las muestras provenían de muestras endoscópicas o quirúrgicas de pacientes que no habían sido tratados en el momento de la recolección para evitar los efectos mutacionales; iii) los pacientes no tenían un síndrome conocido o antecedentes familiares de primer grado de CCR para centrarse en el CCR presuntamente esporádico; iv) los tumores eran microsatélites estables (MSS); v) los pacientes eran saudíes; esto se hizo para incluir a pacientes saudíes; y vi) había suficiente ADN tumoral para que coincidiera con el ADN del tejido normal (>0,9 µg).
Comparamos nuestra cohorte con dos grupos de WES de CCR adicionales: uno del MD Anderson Cancer Center (MDACC) y el Cancer Genome Atlas (TCGA) de adenocarcinoma de colon (COAD) y adenocarcinoma de recto (READ) ([14]). Esto se hizo para ver si había diferencias étnicas en el panorama genómico del cáncer colorrectal entre los pacientes saudíes y los pacientes europeos con CCR. Estas dos cohortes externas tenían diferentes antecedentes genómicos étnicos en comparación con la población saudí.
Las Juntas de Revisión Institucional de MDACC y KSUMC otorgaron la aprobación para este estudio. Los procedimientos se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes reclutados proporcionaron su consentimiento informado por escrito. La Tabla 1 proporciona un resumen de.
Secuenciamiento del exoma completo
El ADN genómico se extrajo de tejido congelado fresco con los kits QIAamp DNA mini Tissue (Qiagen). El ADN extraído se probó para determinar su pureza, cantidad e integridad. La identidad de cada muestra de ADN extraída se probó utilizando el kit de amplificación PCR AmpFlSTR Identifiler (Thermo Fisher Scientific). El laboratorio de secuenciamiento Novagene en Corea del Sur utilizó la plataforma HiSeq2000 para realizar el secuenciamiento del exoma completo (WES) del ADN de tumores y tejidos normales coincidentes de muestras saudíes. Nuestro objetivo era una profundidad de al menos 50×; el esfuerzo logró con éxito una cobertura del 80% de las bases mapeadas con al menos 8× de cobertura y alrededor del 93% del genoma secuenciado. Las muestras de la cohorte de MDACC se secuenciaron utilizando la misma plataforma con criterios similares en la instalación central de MDACC. Obtuvimos los datos de secuenciación de TCGA a través del portal de TCGA para aplicar los mismos métodos bioinformáticos a las tres cohortes y limitar el sesgo del método.
Bioinformática
Se aplicó el mismo proceso bioinformático y los mismos métodos computacionales a los tres grupos. Las lecturas de secuenciación sin procesar se alinearon con el genoma humano (hg19) utilizando BWA con parámetros predeterminados ([15]). Los archivos Bam se ordenaron a continuación utilizando Sam tools y se procesaron utilizando el kit GATK ([16]). A continuación, se identificaron las variantes utilizando Mutect2, y solo se seleccionaron las variantes con una profundidad de secuenciación mínima de 30 y alelos alternativos respaldados por al menos el 5% de las lecturas ([17]). Las posibles variantes de la línea germinal (MAF >5% en la base de datos ExAC [http://exac.broadinstitute.org/]) se enmascararon después de la anotación utilizando ANNOVAR para determinar la consecuencia funcional ([18]–[20]). Los archivos de llamadas de variantes (VCF), que contenían variaciones somáticas anotadas, se transformaron en archivos de formato de anotación de mutaciones (maf). Se utilizó el paquete R Maftools para analizar y visualizar los perfiles somáticos de todos los grupos ([21]). Se utilizaron los maftools para identificar los genes que presentan mutaciones recurrentes. Esto se realizó analizando el número de muestras que presentaban mutaciones en su secuencia codificante, incluidos los UTR. Los SMG se obtuvieron utilizando el archivo maf como entrada para el algoritmo MutSigCV ([22]). La selección de genes con mutaciones significativas (SMG) se realizó utilizando un umbral de (q < 0,01) para la tasa de descubrimiento falso (FDR). La función de interacciones somáticas en R maftools se utilizó para realizar pruebas exactas de Fisher por pares. Este análisis tuvo como objetivo determinar la exclusividad o la coocurrencia de las mutaciones entre los 25 genes principales. Se utilizó un nivel de significación de P < 0,05. La fracción alélica variable (VAF) se determinó dividiendo la proporción de lecturas observadas en una variante particular por la cobertura total en la posición de la variante. Los resultados de este cálculo se presentaron con el fin de determinar el estado clonal de los genes que presentaban alteraciones más frecuentes. Se identificaron mutaciones con una alta frecuencia alélica de variantes (VAF mayor del 15%) en las secuencias codificantes de ciertos genes. Las vías de señalización se visualizaron utilizando el mapeador de vías y el análisis se realizó utilizando las plantillas de vías de TCGA ([23], [24]). La carga mutacional tumoral (TMB) se define como la cantidad de mutaciones somáticas por megabase. Se determinó dividiendo el número total de mutaciones tumorales que cumplen los requisitos por el tamaño de la región codificante interrogada (30 Mb) y presentando el resultado en una escala logarítmica.
Inestabilidad de microsatélites
Se utilizó inmunohistoquímica (IHC) para confirmar que todas las muestras eran tumores MSS, y se utilizó el algoritmo del sensor de microsatélites para confirmar las muestras que no se habían analizado ([25]). Se utilizaron anticuerpos monoclonales primarios contra MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 en las pruebas de IHC para la deficiencia del gen de reparación de errores de emparejamiento (MMR).
Análisis estadísticos
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando R v 4.1.0 (https://www.r-project.org/). Se utilizó la prueba exacta de Fisher para datos categóricos, y se utilizó la prueba de rango de Wilcoxon o la prueba t de Student para datos continuos, según fuera necesario. Los valores de p se ajustaron para pruebas múltiples utilizando la FDR. P < 0,05 fue el umbral de significación, a menos que se indique lo contrario.
Resultados
Descripción general de las características de los grupos
En total, se incluyeron 48 pacientes saudíes de la Universidad Rey Saud (KSU), 131 pacientes del Centro Oncológico MD Anderson (MDACC) y 322 pacientes del Proyecto del Genoma del Cáncer (TCGA) para la comparación (Figura 1A; Tabla 1). Todos los pacientes de cada uno de los tres grupos incluidos presentaban un diagnóstico de adenocarcinoma esporádico de colon o recto con microsatélites estables (MSS). Los pacientes saudíes eran considerablemente más jóvenes que los pacientes de MDACC y TCGA (62 y 66 años, respectivamente), con una edad media de 58 años (rango: 26 a 84 años) en el momento del diagnóstico (P < 0,001). Hubo una diferencia significativa en la ubicación del tumor entre los grupos: entre los pacientes saudíes, el cáncer de colon sigmoide fue el sitio anatómico más común, en un 41,7%, en comparación con el 23,7% en MDACC y el 26,1% en TCGA (P < 0,001). El estadio más común entre los pacientes saudíes fue el estadio III (50% frente al 79,4% en MDACC y el 68,6% en TCGA, P < 0,001), lo que difería de los estadios de los otros grupos en el momento del diagnóstico. Las proporciones de género fueron similares sin diferencias entre los grupos (p = 0,8), lo que indica que el género puede no ser un factor diferenciador en la incidencia de adenocarcinoma MSS en estos diversos grupos.
Comparación molecular del cáncer colorrectal
Se realizó una secuenciación del exoma completo (WES) de alta profundidad en 50 tumores de cáncer colorrectal (profundidad de 60x) y tejido normal emparejado (profundidad de 30x) de pacientes saudíes con cáncer colorrectal. Se excluyeron dos pacientes debido a que sus tumores no cumplían los criterios de inclusión, lo que resultó en un conjunto final de 48 pacientes saudíes. Realizamos un análisis exhaustivo de las mutaciones somáticas para examinar la frecuencia de las mutaciones somáticas en los oncogenes impulsores del CRC, comparando a los pacientes saudíes con los pacientes de MDACC y TCGA. Los tumores saudíes presentaban una carga mutacional tumoral (TMB) promedio de 2,0 (mutaciones/Mb), que era significativamente mayor que los valores de los tumores de MDACC y TCGA, que fueron de 1,08 y 1,07, respectivamente (P < 0,001). Esta diferencia siguió siendo significativa incluso después de ajustar por el estadio tumoral y la ubicación anatómica (Figura 1B). La gran mayoría (90%) de las mutaciones codificantes fueron variantes con cambio de sentido en todos los grupos, como se informó anteriormente en estudios de CRC (Figura 1C) ([14], [26]).
Análisis de mutaciones de genes impulsores del cáncer colorrectal
Analizamos las diferencias conocidas entre los genes impulsores del CRC entre los grupos. Identificamos diferencias significativas en la frecuencia entre algunos genes del CRC. El gen APC estaba mutado en el 76% de todos los pacientes (Figura 1C). Sin embargo, la frecuencia de las mutaciones de APC fue significativamente menor en el grupo saudí, en un 47,8%, en comparación con el 77,9% en MDACC y el 79% en TCGA, lo que indica una variación regional notable en los perfiles genéticos (p < 0,001) (Figuras 2A, B). Por el contrario, las mutaciones de TP53 fueron más frecuentes en el grupo saudí, en un 50%, significativamente más altas que el 35,6% de MDACC, lo que sugiere una posible vía de tumorigénesis distinta en esta población (Figura 2C). Además, las mutaciones en KRAS y BRAF fueron notablemente menos frecuentes en las muestras saudíes, en un 6,5% y un 2,1%, respectivamente (Figura 2A). La prevalencia de mutaciones en otros oncogenes que se modifican comúnmente en la carcinogénesis del CRC no difería entre los tumores saudíes, MDACC y TCGA.
Análisis de la vía de señalización del cáncer colorrectal
Por las vías de señalización canónicas del CRC, las mutaciones somáticas se dividieron aún más (Figura 3A). Aunque los genes de la vía de señalización WNT mostraron variaciones significativas similares (CTNNB1, FBXW7, TCG7 y DKK genes) en la prevalencia en los cánceres de CRC saudíes, la frecuencia general de alteración de la vía de señalización WNT no difería entre los pacientes saudíes y MDACC, lo que indica una posible activación distinta del sistema de señalización WNT al tiempo que ilustra su papel central en el cáncer colorrectal (Figuras 2A, 3A). Las alteraciones dentro de las vías WNT y RAS en todos los pacientes se presentan en (Figura 3B). El grupo saudí también presentaba más alteraciones en las vías Hippo, Notch, PI3K, del ciclo celular y NRF2 en comparación con los grupos MDACC y TCGA (Figura 1). Esto sugiere que los tumores de CRC saudíes desempeñan un papel diferente.
Los hallazgos indican un perfil de mutación único del CRC en la población saudí, lo que destaca la necesidad de estudios específicos de la población para mejorar las estrategias de diagnóstico, detección y tratamiento del CRC en Arabia Saudita.
Discusión
El cáncer colorrectal es una enfermedad altamente heterogénea a nivel genético, con una prevalencia alarmante en Arabia Saudí, particularmente en hombres y a una edad más temprana ([1]–[3]). Sin embargo, no se ha realizado ningún estudio de secuenciación del exoma completo que investigue el panorama mutacional somático del cáncer colorrectal en la población saudí. Aquí, en una cohorte esporádica MSS de cáncer colorrectal saudí, describimos los eventos somáticos que subyacen al cáncer colorrectal, utilizando un enfoque de secuenciación profunda del exoma completo. Luego, comparamos los hallazgos con una cohorte independiente de MDACC, además de los datos de TCGA.
En contraste con la secuencia clásica de adenoma-carcinoma de Vogelstein, la cohorte de cáncer colorrectal saudí muestra frecuencias más bajas de mutaciones en APC, KRAS y BRAF, junto con una mayor prevalencia de alteraciones en TP53, lo que apunta a una firma mutacional distinta que puede estar influenciada por factores genéticos, ambientales o de estilo de vida específicos de esta población. Las tasas de mutación reducidas en los genes que están bien establecidos en la oncogénesis del cáncer colorrectal a nivel mundial, junto con la edad media más joven al momento del diagnóstico y la mayor prevalencia de la enfermedad rectosigmoidea, subrayan la necesidad de un enfoque personalizado para comprender el cáncer colorrectal en Arabia Saudí.
La discrepancia sustancial en las tasas de mutación de los genes impulsores clave justifica una investigación más profunda de los factores genéticos y ambientales que pueden contribuir al panorama mutacional distinto observado. También plantea preguntas sobre si las estrategias terapéuticas y los marcadores de diagnóstico globales actuales son completamente aplicables a la población saudí o si existe la necesidad de adaptaciones específicas de la región. Además, la distintiva firma genómica podría albergar potencialmente nuevos objetivos terapéuticos, lo que subraya la necesidad de continuar la investigación sobre la genómica del cáncer colorrectal en Arabia Saudí.
Nuestro análisis comparativo con las cohortes de TCGA y MDACC ilustra la heterogeneidad genética inherente al cáncer colorrectal saudí, reafirmando la importancia de los estudios específicos de la población para descifrar la compleja arquitectura genómica de esta neoplasia. Los hallazgos también enfatizan la necesidad de bases de datos genómicas regionales mejoradas y esfuerzos de investigación colaborativos para fomentar una comprensión más matizada del cáncer colorrectal, lo que a su vez puede afectar significativamente los paradigmas de diagnóstico y terapéuticos en Arabia Saudí.
El acervo genético conservador de Arabia Saudí, caracterizado por altas tasas de consanguinidad, ofrece una oportunidad distintiva para estudiar el cáncer colorrectal a través de la lente de las predisposiciones genéticas que pueden diferir significativamente de las observadas en poblaciones más diversas a nivel genético. La alta tasa de homogeneidad genética podría conducir a la prevalencia de mutaciones y patrones genéticos específicos que son raros en otros lugares, lo que proporciona un modelo único para estudiar la genética del cáncer colorrectal y su impacto en la manifestación de la enfermedad y los resultados del tratamiento. Además, es probable que los largos tramos de homocigosidad (ROH) sean más frecuentes, lo que podría enriquecer los variantes de riesgo recesivos y las arquitecturas genómicas específicas de la población que podrían influir en la susceptibilidad al cáncer colorrectal, la presentación clínica y la respuesta al tratamiento ([27], [28]).
El análisis mutacional exhaustivo realizado en este estudio proporciona un punto de partida para una comprensión más profunda del cáncer colorrectal en Arabia Saudí, al tiempo que reconoce que el tamaño relativamente pequeño de la cohorte limita el poder estadístico, particularmente para los eventos de baja frecuencia. Basándose en este conjunto de datos inicial, se necesitan estudios más amplios en el futuro para validar estos hallazgos y descifrar aún más los mecanismos moleculares que impulsan el cáncer colorrectal en esta población, lo que en última instancia informará las estrategias terapéuticas personalizadas y mejorará el manejo del cáncer colorrectal en Arabia Saudí y en entornos genéticos o ambientales similares.
Además, la colaboración con instituciones establecidas y la utilización de herramientas avanzadas de secuenciación y bioinformática han sido fundamentales para analizar el panorama mutacional del cáncer colorrectal en la población saudí. Los esfuerzos futuros deben centrarse en ampliar el tamaño de la cohorte, explorar el impacto de los factores de estilo de vida y ambientales, y establecer una base de datos integral de genómica del cáncer regional para dilucidar aún más el panorama genómico único del cáncer colorrectal en Arabia Saudí y sus implicaciones para la atención del paciente.
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