A pesar del éxito clínico del bloqueo de los puntos de control inmunitario PDCD1/PD-1 y CD274/PD-L1 en múltiples tipos de cáncer, su eficacia en el cáncer colorrectal (CRC) sigue siendo limitada. Aquí, presentamos que la combinación del inhibidor de la tirosina quinasa regorafenib con el bloqueo de PDCD1 mejora la inmunidad antitumoral en el CRC, tanto en observaciones clínicas como en modelos preclínicos. Mecánicamente, el regorafenib actúa como una "molécula de pegamento", promoviendo directamente la interacción entre CD274 y el receptor selectivo de autofagia SQSTM1/p62, lo que conduce a la degradación autofágica de CD274 mediada por SQSTM1 y a la restauración de la citotoxicidad mediada por las células T.
En resumen, estos hallazgos identifican un papel previamente no reconocido del regorafenib en la modulación de la evasión inmune tumoral y proporcionan una justificación mecanicista para su combinación con inhibidores de PDCD1 en el tratamiento del CRC. Abreviaturas: 3-MA: 3-metiladenina; ATG5: autofagia relacionada 5; ATG7: autofagia relacionada 7; CD274/PD-L1: molécula CD274; CHX: cicloheximida; co-IP: co-inmunoprecipitación; CQ: cloroquina; CRC: cáncer colorrectal; CTL: células T citotóxicas; ECD: dominio extracelular; GZMB: granzima B; ICD: dominio intracelular; IF: inmunofluorescencia; IFNG/IFN-γ: interferón gamma; MAP1LC3/LC3: proteína asociada al microtúbulo 1 cadena ligera 3; mCRC: cáncer colorrectal metastásico; mIF: inmunofluorescencia multiplex; MSS: microsatélite estable; ORR: tasas de respuesta objetiva; PDCD1/PD-1: muerte celular programada 1; PDCD1i: inhibidor de PDCD1; pMMR: reparación de errores de apareamiento deficiente; PROTAC: quimeras de direccionamiento de proteólisis; SPR: resonancia plasmónica de superficie; SQSTM1/p62: secuestosoma 1; TKI: inhibidor multiquinasa; TME: microambiente tumoral; WB: Western blot; WT: tipo salvaje.
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