La nanomedicina, que se adhiere a los macrófagos y coadministra gemcitabina e inhibidor de KRAS G12D, orquesta una quimioinmunoterapia para el cáncer colorrectal metastásico.

El cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con mutación KRAS G12D representa un desafío clínico importante debido a la profunda resistencia a la inmunoterapia y a la mala administración de fármacos a las lesiones metastásicas. En este estudio, presentamos una nanomedicina micelar que se "adhiere" a los macrófagos (GemkiM) y que aprovecha la quimiotaxis de los macrófagos peritoneales para administrar selectivamente un inhibidor de KRAS G12D y un profármaco de gemcitabina a las metástasis pulmonares de mCRC. Además de la administración dirigida, GemkiM, en una proporción óptima de fármacos, demostró una interacción entre la apoptosis y la ferroptosis en las células de cáncer colorrectal CT26, lo que desencadenó un daño extenso del ADN y la activación de cGAS-STING, promoviendo la muerte celular inmunogénica (ICD). Esta cascada revirtió el microambiente tumoral metastásico "frío" y restauró la respuesta al bloqueo de los puntos de control inmunitarios.

En particular, GemkiM se dirigió a las metástasis pulmonares de CT26 a través de los macrófagos peritoneales. En un modelo riguroso de CRC con metástasis pulmonares, GemkiM indujo una inhibición tumoral sustancial y una inmunidad antitumoral sistémica, lo que inició eficazmente la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario anti-PD-1, lo que condujo a una tasa de curación del 50%. Este trabajo subraya que la quimioinmunoterapia dirigida con GemkiM a través del transporte mediado por macrófagos podría ofrecer una estrategia terapéutica única para superar el cáncer metastásico impulsado por KRAS.