El cáncer colorrectal (CCR) con mutación BRAFV600E representa un subtipo molecular agresivo, caracterizado por un mal pronóstico y resistencia a las terapias estándar. Se necesitan urgentemente modelos predictivos para guiar la selección del tratamiento y superar la resistencia a los fármacos. Establecimos un biobanco de organoides derivados de pacientes (ODP) y xenoinjertos correspondientes (ODPX) de CCR con mutación BRAFV600E, capturando la heterogeneidad inter e intratumoral. Los ODP se caracterizaron mediante histopatología, secuenciación del exoma completo, secuenciación de ARN a granel y a nivel de célula única, y pruebas de sensibilidad a fármacos para quimioterapias y agentes dirigidos.
La inmunogenicidad se evaluó mediante cocultivo de ODP y células T, y modelos de xenoinjerto humanizados. Los ODP preservaron fielmente la histología del tumor original, el estado de reparación de errores de emparejamiento, los perfiles de mutación y las alteraciones del número de copias (91,6% de concordancia en los genes impulsores). La transcriptómica a nivel de célula única confirmó una alta fidelidad entre los ODP y los tumores originales. Los ensayos de sensibilidad a fármacos revelaron una marcada heterogeneidad entre pacientes y recapitularon con precisión las respuestas clínicas a FOLFIRI, FOLFOXIRI y combinaciones de inhibidores de BRAF/EGFR.
En particular, los ODP con mutación RNF43 mostraron una sensibilidad significativamente mayor a encorafenib más cetuximab. El análisis transcriptómico integrativo (TCGA y cohortes de ODP) identificó que las mutaciones de RNF43 se asocian con la sobreexpresión de E2F, G2M, interferón-α/γ y vías inflamatorias, junto con una mayor expresión de MHC-I. En el cocultivo con células T CD8⁺, los ODP con mutación RNF43 desencadenaron una activación más fuerte de las células T, una mayor citotoxicidad y un aumento de la apoptosis de las células tumorales. En los modelos de ODPX humanizados, los tumores con mutación RNF43 mostraron un crecimiento suprimido y una mayor infiltración de células T CD8⁺ en comparación con los controles de tipo salvaje.
Esta plataforma de oncología de precisión funcional integra la multiómica y el cocultivo inmunitario para revelar la mutación RNF43 como un biomarcador dual para la sensibilidad a la terapia dirigida y la inmunogenicidad tumoral en el CCR con mutación BRAFV600E. Nuestros hallazgos proporcionan una base mecánica para combinar la inhibición de BRAF/EGFR con inmunoterapia para superar la resistencia a los fármacos y mejorar los resultados en este subtipo agresivo.
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