El cáncer de páncreas es una neoplasia gastrointestinal con un inicio insidioso y una progresión rápida. Debido a las limitadas estrategias terapéuticas, su mortalidad sigue siendo alta. El gen KRAS se encuentra entre los genes más frecuentemente mutados en tumores sólidos, y el desarrollo de fármacos dirigidos a las mutaciones de KRAS en el cáncer de páncreas es un área de investigación actual. Sotorasib (AMG510) es el primer inhibidor de moléculas pequeñas dirigido a KRAS G12C aprobado por la FDA para su uso clínico y ha demostrado seguridad y actividad antitumoral en tumores como el cáncer colorrectal y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
En la actualidad, los estudios sobre los mecanismos de AMG510 en el cáncer de páncreas con mutación KRAS G12C se encuentran todavía en una fase temprana. El objetivo de este estudio fue investigar los efectos de AMG510 sobre las células de cáncer de páncreas con mutación KRAS G12C y explorar preliminarmente su mecanismo de acción. AMG510 inhibió el inicio y la progresión del cáncer de páncreas con mutación KRAS G12C al inducir la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS), el daño mitocondrial, la detención del ciclo celular y la apoptosis. El análisis de ARN-seq reveló que AMG510 desencadenó la autofagia citoprotectora en el cáncer de páncreas con mutación KRAS G12C.
El tratamiento con la combinación de AMG510 y el inhibidor de la autofagia temprana, 3-metiladenina (3-MA), suprimió aún más la proliferación y promovió la apoptosis. Los experimentos en ratones confirmaron la bioseguridad y la eficacia de la combinación de AMG510 y 3-MA in vivo.
Los resultados de este estudio revelaron que AMG510 exhibió una actividad antitumoral favorable contra el cáncer de páncreas con mutación KRAS G12C in vitro e in vivo, y la combinación de AMG510 y 3-MA puede representar un régimen terapéutico candidato para el tratamiento clínico del cáncer de páncreas con mutación KRAS G12C.
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