La vía de la neoplasia serrada es una de las principales vías moleculares que conducen a la carcinogénesis colorrectal, y representa aproximadamente el 15%-30% de los cánceres colorrectales esporádicos, caracterizada por la mutación temprana de BRAF V600E, el fenotipo de metilación de las islas CpG y características histopatológicas distintas. Aunque los inhibidores de los puntos de control inmunitario han demostrado una eficacia clara en el cáncer colorrectal MSI-H/dMMR, los tumores asociados a la vía serrada siguen siendo muy heterogéneos en su evolución molecular y en sus microambientes inmunitarios. Esta heterogeneidad puede estar asociada a diversos fenotipos inmunitarios y, posiblemente, a una respuesta variable a la inmunoterapia. La evidencia emergente sugiere que los cambios en el microambiente inmunitario pueden comenzar antes de la transformación invasiva.
En las lesiones serradas sésiles, las características tempranas de la vigilancia inmunitaria, incluido el aumento de las células T de memoria residentes en el tejido CD8+ intraepiteliales, pueden ser detectables antes del desarrollo de un estado de alta carga mutacional tumoral, mientras que el aumento de la expresión de los puntos de control inmunitarios y el enriquecimiento de las poblaciones inmunitarias reguladoras indican que pueden surgir programas inmunosupresores adaptativos en paralelo. En esta revisión, sintetizamos la evidencia de que las alteraciones inmunitarias en las lesiones serradas no son meros rasgos acompañantes, sino parte del contexto biológico en el que las lesiones progresan y, posteriormente, divergen.
Por lo tanto, proponemos un marco de trabajo que genera hipótesis y está vinculado a las etapas, en el que las lesiones serradas tempranas entran en un estado inmunitario activo, pero contrarregulado, antes de tender, posteriormente, hacia nichos inmunitarios predominantemente inflamados de tipo MSI-H o excluyentes del tipo MSS. Vincular las lesiones serradas a los cambios en el microambiente inmunitario es importante porque proporciona una explicación biológica de por qué las lesiones precursoras morfológicamente similares pueden no ser equivalentes en términos de progresión y por qué los cánceres avanzados de la vía serrada pueden divergir hacia estados inflamados de tipo MSI-H o excluyentes de tipo MSS. Aunque aún no es suficiente para alterar la clasificación o la selección del tratamiento, esta perspectiva define prioridades específicas para el desarrollo de biomarcadores, la estratificación del riesgo y las pruebas terapéuticas basadas en mecanismos.
El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales neoplasias a nivel mundial ([1]). Tradicionalmente, se ha considerado que el CCR surge predominantemente a través de la secuencia clásica de adenoma a carcinoma ([2], [3]). Sin embargo, en los últimos años, la evidencia acumulada sugiere que aproximadamente el 15%–30% de los CCR pueden desarrollarse a través de una vía alternativa, la vía de la neoplasia serrada ([4]–[6]). Esta vía se origina a partir de lesiones premalignas serradas, que incluyen pólipos hiperplásicos (PH), lesiones serradas sésiles (LSS; anteriormente denominadas adenoma/pólipo serrado sésil, ASS/P) y LSS con displasia (LSS-D), así como adenomas serrados tradicionales (AST) ([6]–[8]). Entre estas entidades, la LSS se considera ampliamente el precursor premaligno más común e importante en la vía serrada; los PH son las lesiones serradas benignas más frecuentes, mientras que los AST son menos comunes, pero aún así tienen potencial maligno ([4], [6], [9]). Histológicamente, las lesiones serradas se caracterizan por una arquitectura “en diente de sierra” del epitelio y las glándulas ([4], [6]). Endoscópicamente, a menudo son planas y sutiles, con bordes poco definidos y una cubierta mucosa; en particular, las LSS en el colon derecho son propensas a pasar desapercibidas, lo que plantea desafíos para el cribado y la prevención del CCR ([4], [10]).
La vía serrada se inicia comúnmente con una mutación activadora de BRAF V600E (con mutaciones de KRAS observadas en una minoría de casos) y con frecuencia se acompaña de un fenotipo de metilación de las islas CpG (CIMP) ([11]–[13]). En las LSS, BRAF V600E se detecta con alta frecuencia, y la señalización sostenida de MAPK puede alterar la homeostasis de proliferación y diferenciación de las criptas, dando lugar a la característica arquitectura serrada ([5], [12], [14]). Mientras tanto, la proliferación aberrante impulsada por BRAF puede estar acoplada a la senescencia inducida por oncogenes (OIS), una posible barrera para la progresión maligna en las lesiones serradas. Por analogía con otros entornos premalignos impulsados por BRAF, este estado puede ir acompañado de programas secretores asociados a la senescencia capaces de modular el microambiente local, aunque la evidencia directa en las lesiones serradas humanas sigue siendo limitada ([15]–[19]).
Estas observaciones plantean una pregunta central: ¿Los cambios en el microambiente inmunitario simplemente acompañan la progresión serrada, o ayudan a explicar por qué las lesiones serradas son biológicamente heterogéneas y por qué los cánceres posteriores divergen hacia diferentes puntos finales inmunitarios? Argumentamos que este vínculo es importante porque replantea las lesiones serradas como estados informativos de la progresión, ayuda a interpretar la divergencia posterior hacia MSI-H o MSS, e identifica características inmunitarias que pueden ser útiles para el desarrollo de biomarcadores y la generación de hipótesis terapéuticas.
Base molecular y patológica de la vía serrada
La vía serrada se comprende mejor como un proceso gradual en el que las características clinicopatológicas distintivas reflejan una secuencia subyacente de eventos moleculares. En comparación con la vía convencional de adenoma a carcinoma, la tumorigénesis serrada se inicia típicamente por la reprogramación epitelial impulsada por BRAF, seguida de un período de crecimiento restringido asociado con la senescencia inducida por oncogenes, y luego por alteraciones epigenéticas y cooperativas progresivas que debilitan esta barrera y permiten una mayor progresión. Esta secuencia proporciona el contexto molecular para la divergencia posterior de las lesiones serradas avanzadas hacia la enfermedad MLH1 metilada MSI-H/dMMR o la enfermedad MLH1 no metilada MSS/pMMR, lo que es particularmente relevante para comprender la posterior heterogeneidad inmunitaria. De esta manera, la progresión molecular descrita en esta sección proporciona la base biológica para preguntar si la heterogeneidad inmunitaria también está en etapas, en lugar de surgir solo después de que se haya desarrollado completamente la enfermedad invasiva.
Espectro patológico y características endoscópicas: relevancia clínica y riesgo de detección fallida
En la práctica clínica temprana, las lesiones serradas a menudo se consideraban benignas o de bajo riesgo. El consenso actual, sin embargo, reconoce que los pólipos serrados son precursores importantes del CCR esporádico, y se estima que los tumores relacionados con la vía serrada representan aproximadamente el 15%–30% de los casos esporádicos ([4], [20]). Las lesiones serradas sésiles (LSS) típicas se localizan con mayor frecuencia en el colon derecho ([10]). En la endoscopia con luz blanca, a menudo aparecen planas o ligeramente elevadas, de color similar a la mucosa circundante, con una cubierta mucosa suprayacente y bordes poco definidos ([10]). Sus aberturas de criptas pueden mostrar un patrón “en forma de nube” u opaco, lo que hace que las LSS sean particularmente propensas a pasar desapercibidas durante el cribado colonoscópico ([10], [21]–[23]). Por el contrario, los adenomas convencionales suelen ser más prominentes y más fáciles de reconocer, y por lo tanto tienden a tener mayores tasas de detección. Dada la relativamente alta tasa de detección fallida de las lesiones serradas, se considera que contribuyen de manera importante al cáncer colorrectal de intervalo (CCR), es decir, el CCR diagnosticado después de una colonoscopia negativa y antes del próximo examen recomendado, y requieren una mayor atención clínica ([24]).
Diferencias en los eventos iniciadores: tumorigénesis impulsada por APC versus BRAF
Desde el punto de vista mecanicista, la mayoría de los CCR esporádicos surgen a través de la vía convencional de adenoma a carcinoma, que se inicia típicamente por la pérdida de la función del gen de la poliposis adenomatosa (APC) seguida de la adquisición de alteraciones adicionales, que incluyen KRAS, TP53 y SMAD4 ([2]), que promueven la progresión de adenoma a carcinoma invasivo ([25], [26]). En contraste, la vía serrada se inicia con menos frecuencia por alteraciones de APC y se impulsa con mayor frecuencia por la mutación temprana de BRAF V600E ([11], [27]). En un estudio prospectivo, se detectó una mutación de BRAF en el 78% de los adenomas serrados sésiles, pero fue poco común en los adenomas convencionales, lo que apoya la idea de que la mutación de BRAF es un evento temprano clave en la tumorigénesis serrada ([12]). Esta distinción en los eventos iniciadores es importante porque establece las bases para una secuencia diferente de cambios epiteliales, epigenéticos y del microambiente en comparación con la vía convencional de adenoma a carcinoma.
La secuencia de proliferación-senescencia después de la activación de BRAF: señalización de MAPK, reprogramación metabólica y la barrera de la OIS
En modelos in vivo, la mutación de BRAF V600E conduce a una activación sostenida de la vía de MAPK, lo que induce una proliferación marcada del epitelio de las criptas intestinales y puede generar arquitecturas serradas desorganizadas en ratones ([19], [28]). Cabe destacar que la proliferación temprana impulsada por BRAF no necesariamente progresa directamente a la transformación maligna. Esta fase a menudo va seguida de la senescencia inducida por oncogenes (OIS), caracterizada por la regulación al alza de p16^INK4a, lo que puede colocar a las lesiones en un estado premaligno relativamente quiescente ([18], [19]). La senescencia a menudo se acompaña de un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), en el que las células senescentes liberan mediadores inflamatorios y quimiocinas que pueden remodelar el microambiente local y potencialmente facilitar la progresión posterior ([29], [30]). Estudios funcionales más recientes que utilizan modelos de neoplasia serrada impulsados por BRAF y análisis transcriptómicos sugieren que la biosíntesis de colesterol y la reprogramación metabólica más amplia son muy activos en estas lesiones ([14]). En lugar de ser puramente epifenoménicos, estos programas metabólicos pueden ayudar a mantener la hiperproliferación de las criptas y la supervivencia de las células de la lesión, lo que sugiere que las vías metabólicas, incluido el metabolismo del colesterol, podrían representar puntos de entrada terapéuticos para la intervención en las lesiones serradas ([14]). La pregunta clave, por lo tanto, no es solo cómo se inician las lesiones impulsadas por BRAF, sino cómo escapan de este estado restringido temprano y adquieren las alteraciones adicionales necesarias para la progresión.
Impulsores epigenéticos y escape de la barrera de la OIS: acumulación de CIMP, silenciamiento de CDKN2A y alteraciones cooperativas
En un contexto de fondo con mutación de BRAF, las LSS tienden a exhibir un fenotipo de metilación de las islas CpG (CIMP), que es más pronunciado en las LSS progresadas con displasia (LSS-D), particularmente en áreas de displasia de alto grado ([31], [32]). La acumulación progresiva de CIMP se asocia con el avance de LSS a displasia y carcinoma y puede contribuir a este proceso mediante el silenciamiento epigenético de los genes supresores de tumores y los genes de reparación del ADN ([13], [31]). Los estudios mecanicistas indican que, a medida que las lesiones evolucionan, la metilación del promotor de CDKN2A puede aumentar y conducir a la pérdida de la expresión de p16^INK4a, lo que sugiere que la inactivación epigenética de p16 es un paso importante para superar la barrera de la OIS descrita anteriormente ([18]). Además, la activación de BRAF por sí sola a menudo es insuficiente para impulsar una progresión maligna eficiente y, por lo general, requiere eventos cooperativos, como la desregulación del control del ciclo celular (por ejemplo, el silenciamiento de p16 o la inactivación de TP53), la señalización aberrante de TGF-β, la reactivación de la señalización de WNT (por ejemplo, alteraciones en RNF43 o mutaciones truncantes de APC) o la aparición de deficiencia de MMR ([28], [33]–[35]). En conjunto, estas alteraciones pueden debilitar las limitaciones de crecimiento tempranas y se asocian con la progresión hacia la displasia de alto grado y el carcinoma invasivo ([35], [36]). En conjunto, estas alteraciones cooperativas proporcionan la base molecular para la divergencia posterior descrita en la siguiente sección, en particular la transición hacia los estados MLH1 metilados MSI-H/dMMR o los estados MLH1 no metilados MSS/pMMR.
Trayectorias de progresión tardía predominantes: MSI-H asociado a la hipermetilación de MLH1 versus estados MSS no metilados de MLH1
Después de que las lesiones serradas desarrollan displasia, a menudo se produce la hipermetilación del promotor de MLH1, lo que conduce a la pérdida de la expresión de la proteína MLH1 y, en consecuencia, a la deficiencia de la reparación de errores de emparejamiento con un fenotipo MSI-H ([35], [37]). Este evento se ha considerado ampliamente como una transición molecular importante durante la carcinogénesis de la vía serrada ([27], [35]). Los datos disponibles indican que una proporción sustancial de casos de LSS-D muestran la pérdida de MLH1 dentro de las áreas displásicas, lo que apoya un vínculo estrecho entre el silenciamiento de MLH1 y esta etapa de la progresión ([38], [39]). En LSS-D con mutación de BRAF, el silenciamiento asociado a la metilación de MLH1 se asocia más comúnmente con la progresión hacia el CCR MSI-H, mientras que las lesiones sin metilación de MLH1 tienen más probabilidades de progresar a CCR MSS ([35], [40]). En consecuencia, a menudo se describen dos trayectorias tardías predominantes dentro de la vía serrada: las lesiones BRAF-mutadas/MLH1-metiladas que tienden hacia los estados MSI-H/dMMR y las lesiones BRAF-mutadas/MLH1 no metiladas que tienden hacia los estados MSS/pMMR ([27], [35]).
La figura 1 ilustra la evolución molecular de la vía de la neoplasia serrada y su divergencia predominante tardía hacia los estados MSI-H/dMMR y MSS/pMMR.
Espectro patológico y características endoscópicas: relevancia clínica y riesgo de detección fallida
En la práctica clínica temprana, las lesiones serradas a menudo se consideraban benignas o de bajo riesgo. El consenso actual, sin embargo, reconoce que los pólipos serrados son precursores importantes del CCR esporádico, y se estima que los tumores relacionados con la vía serrada representan aproximadamente el 15%–30% de los casos esporádicos ([4], [20]). Las lesiones serradas sésiles (LSS) típicas se localizan con mayor frecuencia en el colon derecho ([10]). En la endoscopia con luz blanca, a menudo aparecen planas o ligeramente elevadas, de color similar a la mucosa circundante, con una cubierta mucosa suprayacente y bordes poco definidos ([10]). Sus aberturas de criptas pueden mostrar un patrón “en forma de nube” u opaco, lo que hace que las LSS sean particularmente propensas a pasar desapercibidas durante el cribado colonoscópico ([10], [21]–[23]). Por el contrario, los adenomas convencionales suelen ser más prominentes y más fáciles de reconocer, y por lo tanto tienden a tener mayores tasas de detección. Dada la relativamente alta tasa de detección fallida de las lesiones serradas, se considera que contribuyen de manera importante al cáncer colorrectal de intervalo (CCR), es decir, el CCR diagnosticado después de una colonoscopia negativa y antes del próximo examen recomendado, y requieren una mayor atención clínica ([24]).
Diferencias en los eventos iniciadores: tumorigénesis impulsada por APC versus BRAF
Desde el punto de vista mecanístico, la mayoría de los CRC esporádicos surgen a través de la secuencia adenoma-carcinoma convencional, que normalmente se inicia con la pérdida de la función del gen de la poliposis adenomatosa familiar (APC) y se sigue de la adquisición de alteraciones adicionales, como KRAS, TP53 y SMAD4 ([2]), que promueven la progresión del adenoma a carcinoma invasivo ([25], [26]). En contraste, la vía serrada se inicia con menos frecuencia por alteraciones en el gen APC y, con mayor frecuencia, está impulsada por la mutación temprana de BRAF V600E ([11], [27]). En un estudio prospectivo, se detectó la mutación de BRAF en el 78% de los adenomas serrados sésiles, pero fue poco frecuente en los adenomas convencionales, lo que apoya la idea de que la mutación de BRAF es un evento temprano clave en la tumorigénesis serrada ([12]). Esta distinción en los eventos iniciadores es importante porque establece las bases para una secuencia diferente de cambios epiteliales, epigenéticos y microambientales en comparación con la vía adenoma-carcinoma convencional.
La secuencia proliferación-senescencia después de la activación de BRAF: señalización de la vía MAPK, reprogramación metabólica y la barrera de la senescencia oncogénica inducida (SOI)
En modelos in vivo, la mutación de BRAF V600E conduce a una activación sostenida de la vía MAPK, lo que induce una marcada proliferación del epitelio de las criptas intestinales y puede generar arquitecturas serradas desorganizadas en ratones ([19], [28]). Cabe destacar que la proliferación temprana impulsada por BRAF no siempre progresa directamente a la transformación maligna. Esta fase a menudo va seguida de la senescencia oncogénica inducida (SOI), caracterizada por la sobreexpresión de p16^INK4a, lo que puede colocar a las lesiones en un estado premaligno relativamente quiescente ([18], [19]). La senescencia a menudo se acompaña de un fenotipo secretor asociado a la senescencia (FAS), en el que las células senescentes liberan mediadores inflamatorios y quimiocinas que pueden remodelar el microambiente local y, potencialmente, facilitar la progresión posterior ([29], [30]). Estudios funcionales más recientes que utilizan modelos de neoplasia serrada impulsados por BRAF y análisis transcriptómicos sugieren que la biosíntesis de colesterol y una reprogramación metabólica más amplia están muy activos en estas lesiones ([14]). En lugar de ser puramente un fenómeno secundario, estos programas metabólicos pueden ayudar a mantener la hiperproliferación de las criptas y la supervivencia de las células de la lesión, lo que sugiere que las vías metabólicas, incluido el metabolismo del colesterol, podrían representar puntos de entrada terapéuticos para la intervención en las lesiones serradas ([14]). La pregunta clave, por lo tanto, no es solo cómo se inician las lesiones impulsadas por BRAF, sino cómo escapan de este estado restringido temprano y adquieren las alteraciones adicionales necesarias para la progresión.
Factores epigenéticos y escape de la barrera de la SOI: acumulación de CIMP, silenciamiento de CDKN2A y alteraciones cooperativas
En un contexto de mutación de BRAF, las lesiones serradas tienden a exhibir un fenotipo de metilación de las islas CpG (CIMP), que es más pronunciado en las lesiones serradas progresadas con displasia (SSL-D), particularmente en las áreas de displasia de alto grado ([31], [32]). La acumulación progresiva de CIMP se asocia con la progresión de SSL a displasia y carcinoma y puede contribuir a este proceso a través del silenciamiento epigenético de los genes supresores de tumores y los genes de reparación del ADN ([13], [31]). Los estudios mecanísticos indican que, a medida que las lesiones evolucionan, la metilación del promotor de CDKN2A puede aumentar y conducir a la pérdida de la expresión de p16^INK4a, lo que sugiere que la inactivación epigenética de p16 es un paso importante para superar la barrera de la SOI descrita anteriormente ([18]). Además, la activación de BRAF por sí sola a menudo es insuficiente para impulsar una progresión maligna eficiente y, por lo general, requiere eventos cooperativos, como la desregulación del control del ciclo celular (por ejemplo, el silenciamiento de p16 o la inactivación de TP53), la señalización aberrante de TGF-β, la reactivación de la señalización de WNT (por ejemplo, alteraciones en RNF43 o mutaciones truncantes de APC) o la aparición de deficiencia de MMR ([28], [33]–[35]). En conjunto, estas alteraciones pueden debilitar las limitaciones del crecimiento temprano y se asocian con la progresión hacia la displasia de alto grado y el carcinoma invasivo ([35], [36]). En conjunto, estas alteraciones cooperativas proporcionan la base molecular para la divergencia posterior descrita en la siguiente sección, en particular la transición hacia los estados MLH1-metilados MSI-H/dMMR o los estados MLH1-no metilados MSS/pMMR.
Trayectorias de progresión tardía predominantes: MSI-H asociado a la hipermetilación de MLH1 frente a estados MSS no metilados de MLH1
Después de que las lesiones serradas desarrollan displasia, a menudo se produce la hipermetilación del promotor de MLH1, lo que conduce a la pérdida de la expresión de la proteína MLH1 y, en consecuencia, a la deficiencia de la reparación de errores de emparejamiento con un fenotipo MSI-H ([35], [37]). Este evento se ha considerado ampliamente como una transición molecular importante durante la carcinogénesis de la vía serrada ([27], [35]). Los datos disponibles indican que una proporción sustancial de casos de SSL-D muestran la pérdida de MLH1 dentro de las áreas displásicas, lo que apoya una estrecha relación entre el silenciamiento de MLH1 y esta etapa de la progresión ([38], [39]). En SSL-D con mutación de BRAF, el silenciamiento asociado a la metilación de MLH1 se asocia más comúnmente con la progresión hacia el CRC MSI-H, mientras que las lesiones sin metilación de MLH1 tienen más probabilidades de progresar a CRC MSS ([35], [40]). En consecuencia, a menudo se describen dos trayectorias tardías predominantes dentro de la vía serrada: las lesiones con mutación de BRAF/MLH1-metiladas que tienden hacia los estados MSI-H/dMMR y las lesiones con mutación de BRAF/MLH1-no metiladas que tienden hacia los estados MSS/pMMR ([27], [35]).
La figura 1 ilustra la evolución molecular de la vía de la neoplasia serrada y su divergencia tardía predominante hacia los estados MSI-H/dMMR y MSS/pMMR.
Evolución del microambiente inmunitario a lo largo de la vía serrada
Esta sección aborda una pregunta central: ¿cómo se deben interpretar los cambios inmunitarios a lo largo del continuo de la neoplasia serrada? La evidencia actual sugiere que las lesiones serradas tempranas no son simplemente inmuno-frías, sino que a menudo muestran tanto la participación inmunitaria como la restricción regulatoria, y la progresión posterior tiende hacia nichos inmunitarios finales distintos ([41]–[43]). Por lo tanto, examinamos este patrón integrando los mecanismos, las observaciones empíricas y los límites de la inferencia actual, con el objetivo de aclarar la plausibilidad biológica de un marco inmunitario vinculado a la etapa.
Mecanismos que vinculan los factores epiteliales y los fenotipos inmunitarios a lo largo de la vía serrada
Aunque la evidencia disponible sigue siendo incompleta, varios eventos moleculares en la tumorigénesis serrada se pueden vincular, al menos conceptualmente, a distintos fenotipos inmunitarios. Este marco mecanístico ayuda a explicar tres observaciones amplias: primero, la participación inmunitaria temprana y las características contra-reguladoras observadas en las lesiones serradas impulsadas por BRAF; segundo, la tendencia de las lesiones metiladas en MLH1 a culminar en estados inflamados MSI-H/dMMR; y tercero, la evolución de un subconjunto de tumores BRAF-mutados no metilados en MLH1 hacia la exclusión inmunitaria dominada por el estroma y las células mieloides. Es importante destacar que este marco debe interpretarse como una integración de la evidencia actual en lugar de como una prueba de una vía determinista ([27], [35], [42]–[45]).
BRAF/MAPK–SOI/FAS–cambios tempranos en el microambiente inmunitario
La activación temprana de BRAF V600E es un evento iniciador definitorio en la vía serrada y ya se ha relacionado con la proliferación epitelial, las respuestas al estrés oxidativo y los estados asociados a la senescencia oncogénica inducida en las lesiones premalignas ([18], [19], [43]). Una consecuencia plausible de este contexto impulsado por BRAF/MAPK es la aparición de un paisaje inmunitario mixto, en el que el aumento del reclutamiento de células inmunitarias coexiste con mecanismos inmunosupresores o contra-reguladores tempranos ([29], [43]). Los análisis de una sola célula de las lesiones serradas han demostrado que los SSL albergan una mayor actividad de las células T citotóxicas CD8+, en gran parte atribuible a una mayor proporción de células T de memoria tisular CD103+CD8+ (TRM), mientras que las poblaciones inmunosupresoras, incluidas las células T reguladoras, las células similares a los macrófagos antiinflamatorios y los fibroblastos PDGFRA+, ya son detectables y se vuelven más prominentes en SSL-D ([43]). Estos hallazgos argumentan en contra de un nicho premaligno puramente inmuno-frío y, en cambio, sugieren que los cambios en la composición y la función inmunitaria acompañan a la progresión oncogénica temprana en las lesiones serradas. Sin embargo, dado que estos datos se derivan en gran medida de análisis transversales de una sola célula y espaciales, no deben interpretarse como evidencia directa de una evolución paralela coordinada entre el paisaje inmunitario y la progresión epitelial ([42], [43]). Los programas relacionados con el ácido retinoico pueden contribuir a la diferenciación y el mantenimiento de las TRM, según los estudios experimentales de la biología de las TRM CD103+CD8+ intestinales; sin embargo, este vínculo sigue siendo indirecto en las lesiones serradas humanas ([46]). En conjunto, los datos disponibles indican que las lesiones serradas impulsadas por BRAF ya pueden mostrar el reclutamiento de células inmunitarias junto con características reguladoras y supresoras tempranas en su evolución ([19], [43]), incluso antes del desarrollo de la hipermutación o el carcinoma invasivo.
CIMP/metilación de MLH1–dMMR/MSI-H–fenotipo inflamado pero restringido
Un segundo eje mecanístico vincula la remodelación epigenética progresiva con el punto final inflamado MSI-H/dMMR. En las lesiones serradas, la acumulación de CIMP y la posterior hipermetilación del promotor de MLH1 son eventos moleculares bien establecidos asociados con la progresión a la enfermedad dMMR/MSI-H en un subconjunto sustancial de lesiones displásicas ([27], [35], [37], [40]). La consecuencia inmunitaria mejor respaldada de esta transición no es que la metilación en sí instruya directamente al microambiente, sino que la progresión a dMMR/MSI-H aumenta la carga mutacional y la generación de neoantígenos, favoreciendo así un mayor reconocimiento inmunitario, la infiltración linfocítica y la inducción de puntos de control ([41], [47]–[49]). Esta inferencia se apoya principalmente en las asociaciones observadas en el cáncer colorrectal MSI-H/dMMR ([47]–[49]). Por el contrario, los datos que muestran que la supresión de la vía MAPK puede aumentar la infiltración de células T CD8+ intratumorales en el cáncer colorrectal BRAFV600E deben considerarse mecanísticamente relevantes, pero no como una prueba directa del mismo proceso en las lesiones precursoras serradas ([45]). En conjunto, estas observaciones respaldan la interpretación de que los tumores serrados MSI-H/dMMR a menudo están inflamados pero funcionalmente restringidos, al tiempo que aún permiten explicaciones alternativas basadas en la evolución epitelial ([35], [47], [50]–[52]).
TGF-β, programas del estroma/mieloides y exclusión inmunitaria en la rama MSS
La activación de BRAF por sí sola a menudo es insuficiente para impulsar una progresión maligna eficiente y, por lo general, requiere eventos cooperativos, como la desregulación del control del ciclo celular (por ejemplo, el silenciamiento de p16 o la inactivación de TP53), la señalización aberrante de TGF-β, la reactivación de la señalización de WNT (por ejemplo, alteraciones en RNF43 o mutaciones truncantes de APC) o la aparición de deficiencia de MMR ([28], [33]–[35]). En conjunto, estas alteraciones pueden debilitar las limitaciones del crecimiento temprano y se asocian con la progresión hacia la displasia de alto grado y el carcinoma invasivo ([35], [36]). En conjunto, estas alteraciones cooperativas proporcionan la base molecular para la divergencia posterior descrita en la siguiente sección, en particular la transición hacia los estados MLH1-metilados MSI-H/dMMR o los estados MLH1-no metilados MSS/pMMR.
Por el contrario, la rama MLH1 no metilada y con mutación BRAF parece ser más compatible con un fenotipo MSS/pMMR con exclusión inmune, moldeado por programas cooperativos intrínsecos al tumor, estromales y mieloides. El marco molecular actual ya identifica la reactivación de WNT y la señalización aberrante de TGF-β como eventos cooperantes en la progresión serrada, y los datos preclínicos disponibles proporcionan una base mecanicista para relacionar estas vías con la exclusión inmune ([33]–[35], [44]). En modelos de organoides y lesiones precursoras, la señalización de TGF-β ya está activa en lesiones similares a adenomas serrados sésiles y puede dirigir los precursores serrados BRAFV600E hacia un estado mesenquimal CMS4, en lugar de la respuesta apoptótica que se observa típicamente en los adenomas convencionales ([44]). Esto es relevante porque los programas mesenquimales/con alta expresión de TGF-β se asocian comúnmente con la expansión del estroma, la reducción de la permisividad inmune y la resistencia al tratamiento ([44], [53]). En paralelo, el remodelado del estroma en las lesiones serradas incluye la acumulación de fibroblastos PDGFRA+, mientras que modelos tumorales más amplios ricos en CAF muestran que la abundancia de fibroblastos puede producir un fenotipo de exclusión de células T CD8+ y reducir la sensibilidad al bloqueo de puntos de control inmunitarios ([43], [53]). Cuando se integran con la evidencia del reclutamiento mieloide asociado a CXCR2 y la reducción de la presentación de antígenos/respuesta a IFN-γ en el CRC BRAF-mutante/MSS, estas características se interpretan mejor como procesos que ocurren simultáneamente y que, en conjunto, apoyan la exclusión inmune, en lugar de una secuencia causal completamente resuelta ([43], [44], [53]–[55]). Dado que la evidencia directa de linaje en tumores serrados humanos sigue siendo limitada, esta rama MSS aún debe presentarse como una trayectoria mecanicista predominante en lugar de una secuencia completamente probada.
¿Qué está establecido frente a lo que se infiere?
Varios elementos del marco propuesto están respaldados por evidencia directa, mientras que otros siguen siendo inferenciales. En la actualidad, los hallazgos relativamente bien respaldados incluyen: (i) la tumorigenesis serrada temprana impulsada por BRAF con una acumulación frecuente de CIMP ([27], [32], [35]); (ii) la asociación de la metilación de MLH1 con la progresión hacia la enfermedad dMMR/MSI-H en un subconjunto sustancial de lesiones serradas displásicas ([35], [37], [40]); y (iii) la evidencia de que las lesiones serradas premalignas ya pueden exhibir infiltración de células inmunitarias, regulación ascendente de puntos de control y cambios espaciales en el microambiente inmunitario ([41]–[43]). En conjunto, estas observaciones indican que las alteraciones inmunitarias ya son detectables antes de que se desarrolle el carcinoma invasivo.
Lo que aún no está resuelto es la interpretación causal de estos hallazgos. La evidencia actual no establece que las características inmunitarias tempranas determinen directamente las trayectorias inmunitarias posteriores, ni que la regulación inmunitaria en sí impulse la transición hacia contextos inmunitarios similares a MSI-H y MSS. Más bien, el marco propuesto debe considerarse como una síntesis interpretativa derivada principalmente de la evidencia transversal actual ([35], [41], [44]). Se requerirán muestreos longitudinales, estudios resueltos por linaje y experimentos funcionales para determinar qué cambios inmunitarios observados son causales, correlativos o epifenoménicos.
La evidencia de respaldo de modelos animales y preclínicos es actualmente más sólida para la progresión epitelial y epigenética que para la causalidad inmunitaria. En modelos murinos de neoplasia serrada, la señalización oncogénica prolongada de Braf es suficiente para inducir cambios progresivos en la metilación del ADN con el tiempo, lo que respalda una vía impulsada por el epitelio hacia la evolución epigenética ([19], [28]). Modelos adicionales sugieren que la progresión serrada BRAF-mutante, particularmente hacia la enfermedad similar a MSS, puede implicar la cooperación con vías como la señalización de WNT y TGF-β ([28], [33], [34], [44]). Por el contrario, la evidencia experimental directa de que las señales inmunitarias tempranas inducen la metilación de MLH1, o que la regulación inmunitaria en sí determina la divergencia posterior entre MSI-H y MSS, sigue siendo limitada. Por esta razón, el valor del marco propuesto no radica en que resuelva la causalidad en la actualidad, sino en que ayuda a definir qué preguntas relacionadas con la progresión, los biomarcadores y la traslación se pueden plantear ahora de manera más explícita y probarse de manera más directa.
Un modelo que genera hipótesis de preprogramación inmunitaria serrada y trayectorias divergentes
Proponemos un modelo que genera hipótesis y que resume los patrones inmunitarios asociados a la etapa descritos anteriormente. Está diseñado para organizar las observaciones transversales en lugar de establecer una secuencia causal o determinista ([41]–[43]). Por lo tanto, su función es interpretativa: proporcionar una forma estructurada de comprender cómo los cambios inmunitarios tempranos en las lesiones serradas pueden relacionarse con la divergencia posterior en distintos estados inmunitarios finales.
Etapa I: preprogramación/preparación inmunitaria premaligna (principalmente correspondiente a SSL)
En este modelo, las SSL ocupan una etapa temprana en la que el reconocimiento inmunitario ya es evidente, pero se acompaña de una retroalimentación inhibitoria, que incluye la expresión de puntos de control y la aparición de poblaciones inmunitarias supresoras ([41]–[43]). Los rasgos distintivos incluyen el enriquecimiento de TRM/IEL junto con la expresión emergente de puntos de control y poblaciones inmunitarias supresoras ([42], [43]). Si este estado contribuye a la divergencia posterior o simplemente acompaña a la progresión epitelial, aún no está claro.
Etapa II: una transición propuesta hacia trayectorias inmunitarias divergentes (principalmente correspondiente a SSL-D)
En la etapa displásica, la metilación del promotor de MLH1 debe considerarse primero como una transición molecular bien establecida en la progresión serrada ([35], [37], [40]). Su asociación con la divergencia inmunitaria se apoya principalmente en las diferencias transversales entre los grupos definidos por MLH1/MSI, en lugar de en la evidencia directa de que la metilación en sí impulsa los cambios en la composición y la función inmunitaria ([41]–[43]).
Una explicación alternativa es que la progresión epitelial, incluida la evolución epigenética y el silenciamiento de MLH1, determina principalmente el estado MSI posterior, con la participación inmunitaria que surge en gran medida como una consecuencia posterior del aumento de la carga mutacional y de neoantígenos ([19], [28], [35]). Dentro de este marco, las lesiones metiladas de MLH1 se alinean con mayor frecuencia con estados inflamados similares a MSI-H/dMMR, mientras que las lesiones BRAF-mutantes no metiladas de MLH1 se alinean con mayor frecuencia con estados de exclusión inmunitaria similares a MSS, aunque esto debe interpretarse como un modelo integrador en lugar de una secuencia de linaje directamente probada ([35], [41], [44]). La importancia de esta transición propuesta es que ofrece un marco para interpretar por qué las lesiones precursoras serradas con una morfología superficialmente similar pueden divergir posteriormente en resultados biológicos e inmunológicos distintos.
Etapa III: nichos inmunitarios finales predominantes (etapa del carcinoma invasivo)
Dentro de este marco, se pueden resumir dos amplios contextos inmunitarios finales de la siguiente manera:
El punto final similar a MSI-H/dMMR suele estar más infiltrado y con alta expresión de puntos de control, lo que es consistente con un estado inflamado pero regulado, aunque los mecanismos de evasión inmunitaria, como la pérdida de la presentación de antígenos o la alteración de la señalización de IFN-γ, aún pueden limitar la respuesta ([48]–[52]). Por el contrario, el punto final similar a BRAF-mutante/MSS se caracteriza con mayor frecuencia por la exclusión inmunitaria, la supresión mieloide y la sensibilidad limitada a la inmunoterapia de bloqueo de un solo agente, lo que ha motivado la investigación de estrategias de combinación racionales ([44], [56]–[58]).
Las diferencias clave entre estos dos contextos inmunitarios finales predominantes se resumen en la Tabla 1.
Excepciones, fenotipos mixtos y estados inmunitarios transitorios
Aunque el marco propuesto destaca dos trayectorias inmunitarias predominantes, es poco probable que las lesiones serradas reales y los cánceres asociados a la vía serrada sigan un curso estrictamente binario o determinista ([42], [43]). Pueden ocurrir fenotipos mixtos en las etapas moleculares e histológicas, incluidas las lesiones con participación y supresión inmunitaria superpuestas, heterogeneidad displásica focal, características similares a colisiones o programas inmunitarios espacialmente compartimentados ([38], [39], [43]). Asimismo, pueden existir estados transitorios en los que las lesiones MSS presenten características inflamatorias parciales o las lesiones MSI-H retengan elementos de exclusión inmunitaria ([41], [44]). Estas excepciones son importantes, ya que advierten contra la sobreinterpretación del modelo como una jerarquía de ramificación fija. En cambio, los estados similares a MSI-H y MSS se ven mejor como tendencias de puntos finales predominantes que emergen de un continuo heterogéneo ([42], [43]).
Predicciones comprobables
En lugar de servir simplemente como un esquema de estadificación descriptivo, este modelo produce tres implicaciones comprobables con respecto a la progresión, la divergencia inmunitaria y la vulnerabilidad terapéutica. Primero, se espera que las SSL ricas en TRM/IEL muestren un estado inmunitario comprometido pero regulado reproducible, en el que la evidencia de la participación inmunitaria coexista con la regulación ascendente de los puntos de control y la circuitería inmunitaria supresora ([41]–[43]). En segundo lugar, se espera que la progresión a SSL-D, particularmente en las lesiones que adquieren metilación de MLH1, se acompañe de cambios en la organización inmunitaria espacial y en los programas relacionados con la presentación de antígenos y la respuesta a IFN-γ ([40], [42], [43], [59], [60]). En tercer lugar, se espera que los tumores BRAF-mutantes/MSS muestren firmas de exclusión asociadas al estroma y a las células mieloides relativamente consistentes que puedan ayudar a definir estrategias de combinación informadas por biomarcadores ([44], [56], [58]). Estos deben considerarse como hipótesis para pruebas prospectivas en lugar de relaciones temporales o clínicas establecidas.
En lugar de simplemente organizar las observaciones existentes, el modelo identifica características medibles que se pueden probar en estudios futuros para determinar si los estados inmunitarios tempranos ayudan a distinguir las lesiones con diferentes vías de progresión y diferentes implicaciones traslacionales.
Se proporciona una descripción esquemática de este modelo que genera hipótesis de preprogramación inmunitaria serrada y trayectorias divergentes en la Figura 2.
Fuentes metodológicas y biológicas de heterogeneidad en los resultados inmunitarios
La interpretación de los cambios en el microambiente inmunitario en las lesiones serradas requiere precaución porque múltiples variables biológicas y técnicas pueden influir materialmente en los fenotipos inmunitarios informados. Estos incluyen la ubicación anatómica, el tamaño de la lesión, la proporción y la distribución espacial del epitelio displásico, la profundidad del muestreo, el fondo inflamatorio, la clasificación histológica y la plataforma de ensayo. Por ejemplo, las lesiones del lado derecho pueden diferir de las lesiones distales en el tono inmunitario y el contexto molecular de base ([61], [62]); las lesiones pequeñas o muestreadas superficialmente pueden subrepresentar los compartimentos estromales o del borde invasivo; y diferentes plataformas analíticas, como la inmunohistoquímica convencional, la inmunofluorescencia multiplex, la secuenciación de células individuales y la transcriptómica espacial, capturan diferentes aspectos de la organización inmunitaria. Además, el estado de MSI en sí puede variar según el método utilizado para la evaluación, incluido el inmunohistoquímica, las pruebas basadas en PCR o los enfoques basados en la secuenciación ([63]–[65]). Estas fuentes de heterogeneidad probablemente contribuyen a la variabilidad entre los estudios y deben considerarse al comparar las densidades de células inmunitarias, la expresión de puntos de control y los estados inmunitarios inferidos ([41]–[43]).
Es importante destacar que muchas comparaciones entre las etapas de la lesión se derivan de diferentes pacientes en lugar de un muestreo en serie de la misma línea de lesión ([42], [43]). La variabilidad interpaciente en la genética, el fondo epigenético, el contexto inflamatorio, la composición del microbioma y la inmunidad del huésped sigue siendo, por lo tanto, un factor de confusión importante, y las diferencias inmunitarias aparentes entre las etapas no deben interpretarse como evidencia directa de la progresión temporal.
Para facilitar la interpretación de las aparentes discrepancias entre los estudios, las principales fuentes biológicas y metodológicas de heterogeneidad que pueden influir en los resultados inmunitarios se resumen en la Tabla 2.
Participación inmunitaria temprana en las SSL premalignas
Para examinar cómo varían las características inmunitarias en el continuo serrado, la evidencia de las características inmunitarias en HP, SSL, SSL-D y carcinoma serrado se resume en la Tabla 3.
Múltiples estudios sugieren que las lesiones serradas ya presentan signos de activación inmune en la etapa premaligna ([41]–[43]). La inmunohistoquímica ha demostrado que las lesiones serradas sésiles (LSS) albergan densidades más altas de linfocitos intraepiteliales (LIE) y células T citotóxicas CD8+ que la mucosa colónica normal, lo que es consistente con el reconocimiento inmunitario temprano de los cambios epiteliales displásicos y la iniciación de la vigilancia inmune ([41]). La transcriptómica unicelular y la elaboración de perfiles espaciales multiómicos refinan aún más este fenotipo de "vigilancia temprana" al delimitar subconjuntos inmunitarios específicos y su distribución espacial ([42], [43]). Por ejemplo, en un análisis unicelular que abarca el espectro serrado (incluyendo HP, LSS, LSS-D y TSA), Zhou et al. informaron de una mayor expresión de genes citotóxicos en las células T CD8+ dentro de las muestras de LSS, junto con una mayor proporción de células T de memoria residentes en el tejido CD103+CD8+ (TRM), lo que sugiere que un programa de vigilancia de la mucosa asociado a las TRM ya puede estar establecido en las lesiones premalignas ([43]).
Estos programas inmunitarios parecen aparecer antes del estado hipermutado MSI-H completamente desarrollado y, por lo tanto, deben distinguirse del fenotipo inflamatorio más intenso de los carcinomas MSI-H/dMMR establecidos ([41]–[43]). Los estudios multiómicos también informan de un aumento de las células T CD8+, las células NK y las señales de células T γδ en los pólipos serrados, con infiltración de CD8+ en la región epitelial ya detectable ([42], [43]).
Algunos estudios sugieren además que el epitelio serrado puede aumentar la expresión de programas de presentación de antígenos y señales quimiotácticas que facilitan el reclutamiento inmunitario local ([42], [43]). La señalización relacionada con el ácido retinoico puede contribuir al mantenimiento de las TRM basándose en la biología más amplia de las TRM intestinales, pero esto sigue siendo una inferencia indirecta en lugar de una evidencia específica de la lesión en la neoplasia serrada humana ([46]).
Las LSS premalignas no siguen una trayectoria simple hacia una activación inmune progresivamente más fuerte. Los estudios unicelulares y espaciales indican que las células T reguladoras, los programas supresores similares a los macrófagos y la restricción asociada a las células mieloides ya pueden estar presentes y pueden aumentar con la progresión displásica, mientras que también se han informado reducciones focales en la densidad de CD8+ en compartimentos espaciales seleccionados. En general, la evidencia disponible indica que las LSS premalignas ya presentan una vigilancia inmune medible junto con una restricción regulatoria emergente, en lugar de un fenotipo uniformemente "desértico" desde el punto de vista inmunitario ([43], [63]).
Aumento de la expresión de puntos de control inmunitario desde LSS hasta LSS-D displásica
La progresión de LSS a LSS-D generalmente se asocia con un aumento de la infiltración de células inmunitarias y la regulación relacionada con los puntos de control. En la cohorte informada por Acosta-Gonzalez et al., la densidad de LIE aumentó desde LSS no displásica a LSS-D y carcinoma, mientras que las lesiones MSI-H mostraron un mayor recuento de LIE y una mayor expresión de PD-1/PD-L1 en los linfocitos que las lesiones MSS en etapas posteriores ([41]). Cohortes independientes han informado de tendencias similares, aunque los tamaños del efecto varían entre los estudios ([66]).
En conjunto, estos hallazgos sugieren que, en las cohortes serradas estratificadas por etapas, la densidad de LIE y la expresión de los puntos de control a menudo aumentan con la progresión displásica.
La expresión de los puntos de control también tiende a aumentar con el aumento de la infiltración, lo que indica que surge una retroalimentación inhibitoria en el contexto de una activación inmune en curso en lugar de servir como un marcador directo de una activación antitumoral eficaz. En la misma cohorte, las puntuaciones de PD-1 y PD-L1 aumentaron a lo largo de la progresión, especialmente en la displasia de alto grado y el carcinoma, mientras que otros estudios también informaron de un aumento de la expresión de los puntos de control durante la evolución displásica. Estos hallazgos son más consistentes con la regulación inmune adaptativa asociada a la inflamación que puede ser cooptada posteriormente para la evasión inmune, en lugar de un simple aumento lineal de la inmunidad antitumoral eficaz ([67], [68]).
Estos patrones no son necesariamente contradictorios. Si bien la progresión displásica puede ir acompañada de un aumento de la densidad de LIE y la expresión de los puntos de control en algunas cohortes estratificadas por etapas, la transición a un carcinoma invasivo también puede implicar una redistribución o exclusión espacial de las células T efectoras, lo que resulta en una reducción de la infiltración epitelial a pesar de la activación inmune en curso ([63], [69]). En conjunto, esta etapa es particularmente relevante para el marco propuesto porque es donde la coexistencia de la activación inmune y la restricción regulatoria está más claramente vinculada a la posterior divergencia inmune.
Coexistencia de la activación y la supresión inmunitarias en el CRC serrado invasivo
A medida que las lesiones serradas progresan desde un estado premaligno hasta un carcinoma invasivo, el microambiente inmunitario tumoral experimenta un remodelamiento espacial más prominente ([42], [63]). Un estudio cuantitativo que utilizó inmunofluorescencia multiplex informó que, en las lesiones premalignas, las densidades de infiltración de células T CD3+CD4+ y CD3+CD8+ eran más altas que en el carcinoma invasivo tanto en los compartimentos intraepiteliales como en la lámina propia ([63]). Tras la transición al cáncer invasivo, la infiltración de células T mostró una tendencia a disminuir o redistribuirse en abundancia y/o localización espacial ([63], [70]). Estas observaciones sugieren que la exclusión inmune puede volverse más prominente durante la progresión tumoral, lo que limita el acceso de las células T efectoras al epitelio tumoral y, por lo tanto, restringe la actividad citotóxica ([44], [63]).
Una fenotipificación inmune más granular indica además diferencias importantes en la composición y el estado funcional de las células T entre las lesiones premalignas y los tumores invasivos. En un análisis, la densidad de células CD3+CD8+FOXP3^low en la lámina propia fue significativamente mayor en las lesiones premalignas que en el compartimento estromal de los cánceres invasivos, mientras que la proporción de células FOXP3^high (células T reguladoras convencionales) no difería sustancialmente entre los dos entornos ([63]). Este patrón sugiere que la principal limitación de la inmunidad antitumoral en la enfermedad invasiva puede no estar impulsada principalmente por una gran expansión de las Tregs, sino que puede reflejar la pérdida y/o la restricción espacial de las células T CD8+ activadas o efectoras ([63], [70]). Coherente con esta interpretación, los análisis basados en Ki-67 han demostrado una mayor fracción de células T proliferantes y activadas ya presentes en las lesiones premalignas serradas, lo que indica que la activación inmune puede ser relativamente robusta en las etapas iniciales ([63]).
Con una exposición sostenida a la presión selectiva inmune, las poblaciones inmunosupresoras (incluidas las Tregs, los macrófagos similares a los supresores y los programas asociados a las células mieloides) pueden enriquecerse progresivamente y establecer barreras físicas y bioquímicas que limitan aún más la función de las células T CD8+ ([43], [54]). Este proceso puede interpretarse dentro del marco de la edición inmune del cáncer (eliminación-equilibrio-escape) ([71], [72]). En los tumores asociados a la vía serrada, particularmente dentro de la trayectoria MSI-H/dMMR, una fuerte presión inmune también puede promover la acumulación de eventos genéticos de evasión inmune, como la inactivación de B2M que conduce a una reducción de la expresión de MHC-I, o mutaciones que afectan al eje IFN-γ-JAK/STAT que disminuyen la respuesta tumoral a la señalización inflamatoria ([52], [54], [73]). Estas alteraciones se implican comúnmente en la resistencia primaria o adquirida al bloqueo de los puntos de control inmunitarios ([73]–[75]). En este sentido, el CRC serrado invasivo representa la etapa en la que los estados finales divergentes inmunes propuestos en esta revisión se vuelven más clínicamente y transnacionalmente aparentes, aunque aún persiste una heterogeneidad sustancial.
Enlaces mecanicistas entre los impulsores epiteliales y los fenotipos inmunitarios a lo largo de la vía serrada
Aunque la evidencia disponible sigue siendo incompleta, varios eventos moleculares en la tumorigénesis serrada pueden vincularse, al menos conceptualmente, a distintos fenotipos inmunitarios. Este marco mecanicista ayuda a explicar tres amplias observaciones: primero, la activación inmune temprana y las características contrarreguladoras observadas en las lesiones serradas impulsadas por BRAF; segundo, la tendencia de las lesiones metiladas en MLH1 a culminar en estados inflamados MSI-H/dMMR; y tercero, la evolución de un subconjunto de tumores BRAF mutantes no metilados en MLH1 hacia la exclusión inmune dominante en el estroma y los mieloides. Es importante destacar que este marco debe interpretarse como una integración de la evidencia actual en lugar de como una prueba de una vía determinista ([27], [35], [42]–[45]).
BRAF/MAPK–OIS/SASP–cambios tempranos en el microambiente inmunitario
La activación temprana de BRAF V600E es un evento iniciador definitorio en la vía serrada y ya está relacionada con la proliferación epitelial, las respuestas al estrés oxidativo y los estados asociados a la senescencia oncogénica en las lesiones premalignas ([18], [19], [43]). Una consecuencia plausible de este contexto impulsado por BRAF/MAPK es la aparición de un paisaje inmunitario mixto, en el que el aumento del reclutamiento de células inmunitarias coexiste con mecanismos inmunosupresores o contrarreguladores tempranos ([29], [43]). Los análisis unicelulares de las lesiones serradas han demostrado que las LSS albergan una mayor actividad de las células T citotóxicas CD8+, en gran parte atribuible a una mayor proporción de células T de memoria residentes en el tejido CD103+CD8+ (TRM), mientras que las poblaciones inmunosupresoras, incluidas las células T reguladoras, las células similares a los macrófagos antiinflamatorios y los fibroblastos PDGFRA+, ya son detectables y se vuelven más prominentes en las LSS-D ([43]). Estos hallazgos argumentan en contra de un nicho premaligno puramente "frío" desde el punto de vista inmunitario y, en cambio, sugieren que los cambios en la composición y la función inmune acompañan a la progresión oncogénica temprana en las lesiones serradas. Sin embargo, dado que estos datos se derivan en gran medida de análisis unicelulares y espaciales transversales, no deben interpretarse como evidencia directa de una evolución paralela coordinada entre el paisaje inmunitario y la progresión epitelial ([42], [43]). Los programas relacionados con el ácido retinoico pueden contribuir a la diferenciación y el mantenimiento de las TRM, basándose en estudios experimentales de la biología de las TRM CD103+CD8+ intestinales; sin embargo, este vínculo sigue siendo indirecto en las lesiones serradas humanas ([46]). En conjunto, los datos disponibles indican que las lesiones serradas impulsadas por BRAF ya pueden mostrar el reclutamiento de células inmunitarias junto con características regulatorias y supresoras emergentes en sus etapas iniciales de evolución ([19], [43]), incluso antes del desarrollo de la hipermutación o el carcinoma invasivo.
CIMP/metilación de MLH1–dMMR/MSI-H–fenotipo inflamado pero restringido
Un segundo eje mecanicista vincula la remodelación epigenética progresiva con el punto final inflamado MSI-H/dMMR. En las lesiones serradas, la acumulación de CIMP y la posterior hipermetilación del promotor de MLH1 son eventos moleculares bien establecidos asociados con la progresión a la enfermedad dMMR/MSI-H en un subconjunto sustancial de lesiones displásicas ([27], [35], [37], [40]). La consecuencia inmune mejor respaldada de esta transición no es que la metilación en sí misma instruya directamente al microambiente, sino que la progresión a dMMR/MSI-H aumenta la carga mutacional y la generación de neoantígenos, lo que favorece un mayor reconocimiento inmunitario, la infiltración de linfocitos y la inducción de puntos de control ([41], [47]–[49]). Esta inferencia está respaldada principalmente por las asociaciones observadas en el cáncer colorrectal MSI-H/dMMR ([47]–[49]). Por el contrario, los datos que muestran que la supresión de MAPK puede aumentar la infiltración de células T CD8+ intratumorales en el cáncer colorrectal BRAFV600E deben considerarse mecanicísticamente relevantes, pero no como una prueba directa del mismo proceso en las lesiones precursoras serradas ([45]). En conjunto, estas observaciones respaldan la interpretación de que los tumores serrados MSI-H/dMMR a menudo están inflamados pero funcionalmente restringidos, al tiempo que permiten explicaciones alternativas basadas en la evolución epitelial ([35], [47], [50]–[52]).
TGF-β, programas estromales/mieloides y exclusión inmune en la rama MSS
Un tercer eje mecanicista vincula la señalización de TGF-β con la evolución de programas estromales y mieloides, lo que lleva a la exclusión inmune en la rama MSS. La señalización de TGF-β es un impulsor clave de la fibrosis y la remodelación del estroma en muchos tipos de cáncer, y se ha demostrado que desempeña un papel en la exclusión inmune en el cáncer colorrectal ([53]). En las lesiones serradas, la señalización de TGF-β puede promover la acumulación de fibroblastos y otras células estromales, lo que puede crear una barrera física que impide la infiltración de las células T en el tumor ([43], [54]). Además, la señalización de TGF-β puede promover la diferenciación de las células mieloides en poblaciones supresoras, como los macrófagos M2, que pueden suprimir la respuesta inmune ([55], [56]). En conjunto, estos hallazgos sugieren que la señalización de TGF-β puede desempeñar un papel en la evolución de un fenotipo de exclusión inmune en la rama MSS de la vía serrada.
Estos patrones no son necesariamente contradictorios. Si bien la progresión displásica puede ir acompañada de un aumento de la densidad de LIE y la expresión de los puntos de control en algunas cohortes estratificadas por etapas, la transición a un carcinoma invasivo también puede implicar una redistribución o exclusión espacial de las células T efectoras, lo que resulta en una reducción de la infiltración epitelial a pesar de la activación inmune en curso ([63], [69]). En conjunto, esta etapa es particularmente relevante para el marco propuesto porque es donde la coexistencia de la activación inmune y la restricción regulatoria está más claramente vinculada a la posterior divergencia inmune.
Por el contrario, la rama MLH1 no metilada y con mutación BRAF parece ser más compatible con un fenotipo MSS/pMMR con exclusión inmune, moldeado por programas cooperativos intrínsecos al tumor, estromales y mieloides. El marco molecular actual ya identifica la reactivación de WNT y la señalización aberrante de TGF-β como eventos cooperantes en la progresión serrada, y los datos preclínicos disponibles proporcionan una base mecanicista para relacionar estas vías con la exclusión inmune ([33]–[35], [44]). En modelos de organoides y lesiones precursoras, la señalización de TGF-β ya está activa en lesiones similares a adenomas serrados sésiles y puede dirigir los precursores serrados BRAFV600E hacia un estado mesenquimal similar a CMS4, en lugar de la respuesta apoptótica que se observa típicamente en los adenomas convencionales ([44]). Esto es relevante porque los programas mesenquimales/con alta expresión de TGF-β se asocian comúnmente con la expansión del estroma, la reducción de la permisividad inmune y la resistencia al tratamiento ([44], [53]). En paralelo, el remodelado del estroma en las lesiones serradas incluye la acumulación de fibroblastos PDGFRA+, mientras que modelos tumorales más amplios con abundancia de CAF muestran que la abundancia de fibroblastos puede producir un fenotipo de exclusión de células T CD8+ y reducir la sensibilidad al bloqueo de puntos de control inmunitarios ([43], [53]). Cuando se integran con la evidencia del reclutamiento mieloide asociado a CXCR2 y la reducción de la presentación de antígenos/respuesta a IFN-γ en el CRC BRAF-mutante/MSS, estas características se interpretan mejor como procesos que ocurren simultáneamente y que, en conjunto, apoyan la exclusión inmune, en lugar de como una secuencia causal completamente resuelta ([43], [44], [53]–[55]). Dado que la evidencia directa de linaje en tumores serrados humanos sigue siendo limitada, esta rama MSS aún debe presentarse como una trayectoria mecanicista predominante en lugar de una secuencia completamente probada.
BRAF/MAPK–OIS/SASP–cambios tempranos en el microambiente inmunitario
La activación temprana de BRAF V600E es un evento iniciador clave en la vía serrada y ya se ha relacionado con la proliferación epitelial, las respuestas al estrés oxidativo y los estados asociados a la senescencia oncogénica en las lesiones premalignas ([18], [19], [43]). Una consecuencia plausible de este contexto impulsado por BRAF/MAPK es la aparición de un paisaje inmunitario mixto, en el que el aumento del reclutamiento de células inmunitarias coexiste con mecanismos inmunosupresores o contrarreguladores tempranos ([29], [43]). Los análisis de una sola célula de las lesiones serradas han demostrado que los SSL albergan una mayor actividad citotóxica de las células T CD8+, atribuible en gran medida a una mayor proporción de células T de memoria residentes en el tejido CD103+CD8+ (TRM), mientras que las poblaciones inmunosupresoras, incluidas las células T reguladoras, las células similares a macrófagos antiinflamatorios y los fibroblastos PDGFRA+, ya son detectables y se vuelven más prominentes en SSL-D ([43]). Estos hallazgos contradicen la idea de un nicho premaligno puramente "frío" e, en cambio, sugieren que los cambios en la composición y la función inmunitarias acompañan a la progresión oncogénica temprana en las lesiones serradas. Sin embargo, dado que estos datos se derivan en gran medida de análisis transversales de una sola célula y espaciales, no deben interpretarse como evidencia directa de una evolución paralela coordinada entre el paisaje inmunitario y la progresión epitelial ([42], [43]). Los programas relacionados con el ácido retinoico pueden contribuir a la diferenciación y el mantenimiento de las TRM, según estudios experimentales de la biología de las TRM CD103+CD8+ intestinales; sin embargo, esta relación sigue siendo indirecta en las lesiones serradas humanas ([46]). En conjunto, los datos disponibles actualmente indican que las lesiones serradas impulsadas por BRAF ya pueden mostrar el reclutamiento de células inmunitarias junto con características reguladoras y supresoras emergentes en las primeras etapas de su evolución ([19], [43]), incluso antes de que se desarrollen una hipermutación manifiesta o un carcinoma invasivo.
CIMP/metilación de MLH1–dMMR/MSI-H–fenotipo inflamado pero restringido
Un segundo eje mecanicista relaciona el remodelado epigenético progresivo con el punto final inflamado MSI-H/dMMR. En las lesiones serradas, la acumulación de CIMP y la posterior hipermetilación del promotor de MLH1 son eventos moleculares bien establecidos asociados con la progresión a la enfermedad dMMR/MSI-H en un subconjunto sustancial de lesiones displásicas ([27], [35], [37], [40]). La consecuencia inmunitaria mejor respaldada de esta transición no es que la metilación en sí misma instruya directamente al microambiente, sino que la progresión a dMMR/MSI-H aumenta la carga mutacional y la generación de neoantígenos, favoreciendo así un mayor reconocimiento inmunitario, la infiltración linfocítica y la inducción de puntos de control ([41], [47]–[49]). Esta inferencia se apoya principalmente en las asociaciones observadas en el cáncer colorrectal MSI-H/dMMR ([47]–[49]). Por el contrario, los datos que muestran que la supresión de MAPK puede aumentar la infiltración intratumoral de células T CD8+ en el cáncer colorrectal BRAFV600E deben considerarse relevantes desde el punto de vista mecanicista, pero no como una prueba directa del mismo proceso en las lesiones precursoras serradas ([45]). En conjunto, estas observaciones respaldan la interpretación de que los tumores serrados MSI-H/dMMR a menudo están inflamados pero funcionalmente restringidos, al tiempo que permiten explicaciones alternativas basadas en la evolución epitelial ([35], [47], [50]–[52]).
TGF-β, programas estromales/mieloides y exclusión inmune en la rama MSS
Por el contrario, la rama MLH1 no metilada y con mutación BRAF parece ser más compatible con un fenotipo MSS/pMMR con exclusión inmune, moldeado por programas cooperativos intrínsecos al tumor, estromales y mieloides. El marco molecular actual ya identifica la reactivación de WNT y la señalización aberrante de TGF-β como eventos cooperantes en la progresión serrada, y los datos preclínicos disponibles proporcionan una base mecanicista para relacionar estas vías con la exclusión inmune ([33]–[35], [44]). En modelos de organoides y lesiones precursoras, la señalización de TGF-β ya está activa en lesiones similares a adenomas serrados sésiles y puede dirigir los precursores serrados BRAFV600E hacia un estado mesenquimal similar a CMS4, en lugar de la respuesta apoptótica que se observa típicamente en los adenomas convencionales ([44]). Esto es relevante porque los programas mesenquimales/con alta expresión de TGF-β se asocian comúnmente con la expansión del estroma, la reducción de la permisividad inmune y la resistencia al tratamiento ([44], [53]). En paralelo, el remodelado del estroma en las lesiones serradas incluye la acumulación de fibroblastos PDGFRA+, mientras que modelos tumorales más amplios con abundancia de CAF muestran que la abundancia de fibroblastos puede producir un fenotipo de exclusión de células T CD8+ y reducir la sensibilidad al bloqueo de puntos de control inmunitarios ([43], [53]). Cuando se integran con la evidencia del reclutamiento mieloide asociado a CXCR2 y la reducción de la presentación de antígenos/respuesta a IFN-γ en el CRC BRAF-mutante/MSS, estas características se interpretan mejor como procesos que ocurren simultáneamente y que, en conjunto, apoyan la exclusión inmune, en lugar de como una secuencia causal completamente resuelta ([43], [44], [53]–[55]). Dado que la evidencia directa de linaje en tumores serrados humanos sigue siendo limitada, esta rama MSS aún debe presentarse como una trayectoria mecanicista predominante en lugar de una secuencia completamente probada.
Lo que está establecido frente a lo que se infiere
Varios elementos del marco propuesto están respaldados por evidencia directa, mientras que otros siguen siendo inferenciales. En la actualidad, los hallazgos relativamente bien respaldados incluyen: (i) la temprana tumorigénesis serrada impulsada por BRAF con una acumulación frecuente de CIMP ([27], [32], [35]); (ii) la asociación de la metilación de MLH1 con la progresión hacia la enfermedad dMMR/MSI-H en un subconjunto sustancial de lesiones serradas displásicas ([35], [37], [40]); y (iii) la evidencia de que las lesiones serradas premalignas ya pueden exhibir infiltración de células inmunitarias, regulación ascendente de puntos de control y cambios espaciales en el microambiente inmunitario ([41]–[43]). En conjunto, estas observaciones indican que las alteraciones inmunitarias ya son detectables antes de que se desarrolle el carcinoma invasivo.
Lo que sigue sin resolverse es la interpretación causal de estos hallazgos. La evidencia actual no establece que las características inmunitarias tempranas determinen directamente las trayectorias inmunitarias posteriores, ni que la regulación inmunitaria en sí misma impulse la transición hacia los contextos inmunitarios similares a MSI-H y MSS. Más bien, el marco propuesto debe considerarse como una síntesis interpretativa derivada principalmente de la evidencia transversal actual ([35], [41], [44]). Se necesitarán muestreos longitudinales, estudios de linaje y experimentos funcionales para determinar qué cambios inmunitarios observados son causales, correlativos o epifenoménicos.
La evidencia de respaldo de modelos animales y preclínicos es actualmente más sólida para la progresión epitelial y epigenética que para la causalidad inmunitaria. En modelos murinos de neoplasia serrada, la señalización oncogénica prolongada de Braf es suficiente para inducir cambios progresivos en la metilación del ADN con el tiempo, lo que respalda una vía impulsada por el epitelio hacia la evolución epigenética ([19], [28]). Modelos adicionales sugieren que la progresión serrada mutante de BRAF, particularmente hacia la enfermedad similar a MSS, puede implicar la cooperación con vías como la de WNT y la de señalización de TGF-β ([28], [33], [34], [44]). Por el contrario, la evidencia experimental directa de que las señales inmunitarias tempranas inducen la metilación de MLH1, o que la regulación inmunitaria en sí misma determina la divergencia posterior entre MSI-H y MSS, sigue siendo limitada. Por esta razón, el valor del marco propuesto no radica en que resuelva la causalidad en la actualidad, sino en que ayuda a definir qué preguntas relacionadas con la progresión, los biomarcadores y la traslación se pueden plantear ahora de forma más explícita y probarse de forma más directa.
Un modelo de generación de hipótesis de programación inmunitaria serrada temprana y trayectorias divergentes
Proponemos un modelo de generación de hipótesis que resume los patrones inmunitarios asociados a la etapa descritos anteriormente. Está diseñado para organizar las observaciones transversales en lugar de establecer una secuencia causal o determinista ([41]–[43]). Por lo tanto, su función es interpretativa: proporcionar una forma estructurada de comprender cómo los cambios inmunitarios tempranos en las lesiones serradas pueden relacionarse con la divergencia posterior en distintos estados inmunitarios finales.
Etapa I: preparación/programación inmunitaria premaligna (principalmente correspondiente a SSL)
En este modelo, los SSL ocupan una etapa temprana en la que el reconocimiento inmunitario ya es evidente, pero se acompaña de una retroalimentación inhibitoria, que incluye la expresión de puntos de control y la aparición de poblaciones inmunitarias supresoras ([41]–[43]). Los rasgos distintivos incluyen el enriquecimiento de TRM/IEL junto con la expresión emergente de puntos de control y poblaciones inmunitarias supresoras ([42], [43]). Si este estado contribuye a la divergencia posterior o simplemente acompaña a la progresión epitelial, sigue sin estar claro.
Etapa II: una transición propuesta hacia trayectorias inmunitarias divergentes (principalmente correspondiente a SSL-D)
En la etapa displásica, la metilación del promotor de MLH1 debe considerarse primero como una transición molecular bien establecida en la progresión serrada ([35], [37], [40]). Su asociación con la divergencia inmunitaria se apoya principalmente en las diferencias transversales entre los grupos definidos por MLH1/MSI en lugar de en la evidencia directa de que la metilación en sí misma impulse los cambios en la composición y la función inmunitarias ([41]–[43]).
Una explicación alternativa es que la progresión epitelial, incluida la evolución epigenética y el silenciamiento de MLH1, determina principalmente el estado MSI posterior, mientras que la participación inmunitaria surge en gran medida como una consecuencia posterior del aumento de la carga mutacional y la generación de neoantígenos ([19], [28], [35]). Dentro de este marco, las lesiones metiladas de MLH1 se alinean con mayor frecuencia con los estados inflamados similares a MSI-H/dMMR, mientras que las lesiones BRAF-mutantes no metiladas de MLH1 se alinean con mayor frecuencia con los estados de exclusión inmunitaria similares a MSS, aunque esto debe interpretarse como un modelo integrador en lugar de una secuencia de linaje directamente probada ([35], [41], [44]). La importancia de esta transición propuesta es que ofrece un marco para interpretar por qué las lesiones precursoras serradas con una morfología superficialmente similar pueden divergir posteriormente en resultados biológicos e inmunológicos distintos.
Etapa III: nichos inmunitarios finales predominantes (etapa del carcinoma invasivo)
Dentro de este marco, se pueden resumir dos amplios contextos inmunitarios finales de la siguiente manera:
El punto final MSI-H/dMMR-like suele presentar una mayor infiltración y una alta expresión de puntos de control inmunitario, lo que es consistente con un estado inflamado pero regulado, aunque los mecanismos de evasión inmune, como la pérdida de la presentación de antígenos o la alteración de la señalización de IFN-γ, aún pueden limitar la respuesta ([48]–[52]). Por el contrario, el punto final BRAF-mutante/MSS-like se caracteriza con mayor frecuencia por la exclusión inmune, la supresión mieloide y una sensibilidad limitada a la inmunoterapia de monocapa, lo que ha motivado la investigación de estrategias de combinación racionales ([44], [56]–[58]).
Las diferencias clave entre estos dos contextos inmunitarios predominantes se resumen en la Tabla 1.
Excepciones, fenotipos mixtos y estados inmunitarios transitorios
Aunque el modelo propuesto destaca dos trayectorias inmunitarias predominantes, es poco probable que las lesiones serradas reales y los cánceres asociados a la vía serrada sigan un curso estrictamente binario o determinista ([42], [43]). Pueden ocurrir fenotipos mixtos en las etapas moleculares e histológicas, incluidas las lesiones con una participación y supresión inmune superpuestas, heterogeneidad displásica focal, características similares a colisiones o programas inmunitarios espacialmente compartimentados ([38], [39], [43]). Asimismo, pueden existir estados transitorios en los que las lesiones MSS presenten características inflamatorias parciales o las lesiones MSI-H conserven elementos de exclusión inmune ([41], [44]). Estas excepciones son importantes, ya que advierten contra la sobreinterpretación del modelo como una jerarquía de ramificación fija. En cambio, los estados MSI-H-like y MSS-like se consideran mejor como tendencias predominantes en el punto final que surgen de un continuo heterogéneo ([42], [43]).
Predicciones comprobables
En lugar de servir simplemente como un esquema de estadificación descriptivo, este modelo produce tres implicaciones comprobables con respecto a la progresión, la divergencia inmune y la vulnerabilidad terapéutica. En primer lugar, se espera que las SSL ricas en TRM/IEL presenten un estado inmunitario reproducible, pero regulado, en el que la evidencia de la participación inmune coexista con la regulación ascendente de los puntos de control y la circuitería inmune supresora ([41]–[43]). En segundo lugar, se espera que la progresión a SSL-D, particularmente en las lesiones que adquieren metilación de MLH1, se acompañe de cambios en la organización inmune espacial y en los programas relacionados con la presentación de antígenos y la capacidad de respuesta a IFN-γ ([40], [42], [43], [59], [60]). En tercer lugar, se espera que los tumores BRAF-mutantes/MSS muestren firmas de exclusión asociadas a la médula ósea y al estroma relativamente consistentes, lo que puede ayudar a definir estrategias de combinación informadas por biomarcadores ([44], [56], [58]). Estos deben considerarse como hipótesis para pruebas prospectivas en lugar de relaciones temporales o clínicas establecidas.
En lugar de simplemente organizar las observaciones existentes, el modelo identifica, por lo tanto, características medibles que se pueden probar en estudios futuros para determinar si los estados inmunitarios tempranos ayudan a distinguir las lesiones con diferentes vías de progresión y diferentes implicaciones traslacionales.
Se proporciona una descripción esquemática de este modelo de preprogramación inmune y trayectoria divergente que genera hipótesis en la Figura 2.
Etapa I: preprogramación/preprogramación inmune premaligna (correspondiente principalmente a SSL)
En este modelo, las SSL ocupan una etapa temprana en la que la participación inmune ya es evidente, pero se acompaña de una retroalimentación inhibitoria, que incluye la expresión de puntos de control y la aparición de poblaciones inmunitarias supresoras ([41]–[43]). Los rasgos distintivos incluyen el enriquecimiento de TRM/IEL junto con la expresión emergente de puntos de control y las poblaciones inmunitarias supresoras ([42], [43]). Si este estado contribuye a la divergencia posterior o simplemente acompaña a la progresión epitelial, aún no está claro.
Etapa II: una transición propuesta hacia trayectorias inmunitarias divergentes (correspondiente principalmente a SSL-D)
En la etapa displásica, la metilación del promotor de MLH1 debe considerarse primero como una transición molecular bien establecida en la progresión serrada ([35], [37], [40]). Su asociación con la divergencia inmune se apoya principalmente en las diferencias transversales entre los grupos definidos por MLH1/MSI en lugar de en la evidencia directa de que la metilación en sí impulsa los cambios en la composición y la función inmune ([41]–[43]).
Una explicación alternativa es que la progresión epitelial, incluida la evolución epigenética y el silenciamiento de MLH1, determina principalmente el estado MSI posterior, y la participación inmune surge en gran medida como una consecuencia posterior del aumento de la carga mutacional y de neoantígenos ([19], [28], [35]). Dentro de este marco, las lesiones metiladas en MLH1 se alinean con mayor frecuencia con los estados inflamados MSI-H/dMMR-like, mientras que las lesiones BRAF-mutantes no metiladas en MLH1 se alinean con mayor frecuencia con los estados MSS-like de exclusión inmune, aunque esto debe interpretarse como un modelo integrador en lugar de una secuencia de linaje directamente probada ([35], [41], [44]). La importancia de esta transición propuesta es que ofrece un marco para interpretar por qué las lesiones precursoras serradas con una morfología superficialmente similar pueden divergir posteriormente en resultados biológicos e inmunológicos distintos.
Etapa III: nichos inmunitarios predominantes en el punto final (etapa del carcinoma invasivo)
Dentro de este marco, se pueden resumir dos amplios contextos inmunitarios en el punto final de la siguiente manera:
El punto final MSI-H/dMMR-like suele presentar una mayor infiltración y una alta expresión de puntos de control inmunitario, lo que es consistente con un estado inflamado pero regulado, aunque los mecanismos de evasión inmune, como la pérdida de la presentación de antígenos o la alteración de la señalización de IFN-γ, aún pueden limitar la respuesta ([48]–[52]). Por el contrario, el punto final BRAF-mutante/MSS-like se caracteriza con mayor frecuencia por la exclusión inmune, la supresión mieloide y una sensibilidad limitada a la inmunoterapia de monocapa, lo que ha motivado la investigación de estrategias de combinación racionales ([44], [56]–[58]).
Las diferencias clave entre estos dos contextos inmunitarios predominantes en el punto final se resumen en la Tabla 1.
Excepciones, fenotipos mixtos y estados inmunitarios transitorios
Aunque el modelo propuesto destaca dos trayectorias inmunitarias predominantes, es poco probable que las lesiones serradas reales y los cánceres asociados a la vía serrada sigan un curso estrictamente binario o determinista ([42], [43]). Pueden ocurrir fenotipos mixtos en las etapas moleculares e histológicas, incluidas las lesiones con una participación y supresión inmune superpuestas, heterogeneidad displásica focal, características similares a colisiones o programas inmunitarios espacialmente compartimentados ([38], [39], [43]). Asimismo, pueden existir estados transitorios en los que las lesiones MSS presenten características inflamatorias parciales o las lesiones MSI-H conserven elementos de exclusión inmune ([41], [44]). Estas excepciones son importantes, ya que advierten contra la sobreinterpretación del modelo como una jerarquía de ramificación fija. En cambio, los estados MSI-H-like y MSS-like se consideran mejor como tendencias predominantes en el punto final que surgen de un continuo heterogéneo ([42], [43]).
Predicciones comprobables
En lugar de servir simplemente como un esquema de estadificación descriptivo, este modelo produce tres implicaciones comprobables con respecto a la progresión, la divergencia inmune y la vulnerabilidad terapéutica. En primer lugar, se espera que las SSL ricas en TRM/IEL presenten un estado inmunitario reproducible, pero regulado, en el que la evidencia de la participación inmune coexista con la regulación ascendente de los puntos de control y la circuitería inmune supresora ([41]–[43]). En segundo lugar, se espera que la progresión a SSL-D, particularmente en las lesiones que adquieren metilación de MLH1, se acompañe de cambios en la organización inmune espacial y en los programas relacionados con la presentación de antígenos y la capacidad de respuesta a IFN-γ ([40], [42], [43], [59], [60]). En tercer lugar, se espera que los tumores BRAF-mutantes/MSS muestren firmas de exclusión asociadas a la médula ósea y al estroma relativamente consistentes, lo que puede ayudar a definir estrategias de combinación informadas por biomarcadores ([44], [56], [58]). Estos deben considerarse como hipótesis para pruebas prospectivas en lugar de relaciones temporales o clínicas establecidas.
En lugar de simplemente organizar las observaciones existentes, el modelo identifica, por lo tanto, características medibles que se pueden probar en estudios futuros para determinar si los estados inmunitarios tempranos ayudan a distinguir las lesiones con diferentes vías de progresión y diferentes implicaciones traslacionales.
Se proporciona una descripción esquemática de este modelo de preprogramación inmune y trayectoria divergente que genera hipótesis en la Figura 2.
Fuentes metodológicas y biológicas de heterogeneidad en los resultados inmunitarios
La interpretación de los cambios en el microambiente inmunitario en las lesiones serradas requiere precaución porque múltiples variables biológicas y técnicas pueden influir materialmente en los fenotipos inmunitarios informados. Estos incluyen la ubicación anatómica, el tamaño de la lesión, la proporción y la distribución espacial del epitelio displásico, la profundidad de muestreo, el fondo inflamatorio, la clasificación histológica y la plataforma de ensayo. Por ejemplo, las lesiones del lado derecho pueden diferir de las lesiones distales en el tono inmunitario y el contexto molecular de base ([61], [62]); las lesiones pequeñas o muestreadas superficialmente pueden subrepresentar los compartimentos del estroma o del margen invasivo; y diferentes plataformas analíticas, como la inmunohistoquímica convencional, la inmunofluorescencia multiplex, la secuenciación de una sola célula y la transcriptómica espacial, capturan diferentes aspectos de la organización inmune. Además, el estado MSI en sí puede variar según el método utilizado para la evaluación, incluido el inmunohistoquímico, las pruebas basadas en PCR o los enfoques basados en la secuenciación ([63]–[65]). Estas fuentes de heterogeneidad probablemente contribuyen a la variabilidad entre los estudios y deben considerarse al comparar las densidades de células inmunitarias, la expresión de puntos de control y los estados inmunitarios inferidos ([41]–[43]).
Es importante destacar que muchas comparaciones entre las etapas de la lesión se derivan de diferentes pacientes en lugar de un muestreo en serie de la misma línea de lesión ([42], [43]). La variabilidad interpaciente en la genética, el fondo epigenético, el contexto inflamatorio, la composición del microbioma y la inmunidad del huésped sigue siendo, por lo tanto, un factor de confusión importante, y las aparentes diferencias inmunitarias entre etapas no deben interpretarse como evidencia directa de la progresión temporal.
Para facilitar la interpretación de las aparentes discrepancias entre los estudios, las principales fuentes biológicas y metodológicas de heterogeneidad que pueden influir en los resultados inmunitarios se resumen en la Tabla 2.
Participación inmune temprana en las SSL premalignas
Para examinar cómo varían las características inmunitarias en el continuo serrado, la evidencia de las características inmunitarias en HP, SSL, SSL-D y carcinoma serrado se resume en la Tabla 3.
Múltiples estudios sugieren que las lesiones serradas ya exhiben signos de participación inmune en la etapa premaligna ([41]–[43]). La inmunohistoquímica ha demostrado que las lesiones serradas sésiles (SSL) albergan mayores densidades de linfocitos intraepiteliales (IEL) y células T citotóxicas CD8+ que la mucosa colónica normal, lo que es consistente con el reconocimiento inmunitario temprano de los cambios epiteliales displásicos y el inicio de la vigilancia inmune ([41]). La transcriptómica de una sola célula y la elaboración de perfiles multiómicos espaciales refinan aún más este fenotipo de "vigilancia temprana" al delinear subconjuntos inmunitarios específicos y su distribución espacial ([42], [43]). Por ejemplo, en un análisis de una sola célula que abarca el espectro serrado (incluidas HP, SSL, SSL-D y TSA), Zhou et al. informaron firmas de genes citotóxicos mejoradas en las células T CD8+ dentro de las muestras de SSL, junto con una mayor proporción de células T de memoria tisular CD103+CD8+ (TRM), lo que sugiere que un programa de vigilancia de la mucosa asociado a TRM ya puede estar establecido en las lesiones premalignas ([43]).
Estos programas inmunitarios parecen aparecer antes del estado MSI-H hipermutado completamente desarrollado y, por lo tanto, deben distinguirse del fenotipo inflamatorio más intenso de los carcinomas MSI-H/dMMR establecidos ([41]–[43]). Los estudios multiómicos informan además de un aumento de las células T CD8+, las células NK y las señales de células T γδ en los pólipos serrados, con infiltración de CD8+ en la región epitelial ya detectable ([42], [43]).
Algunos estudios sugieren además que el epitelio serrado puede aumentar la expresión de programas de presentación de antígenos y señales quimiotácticas que facilitan el reclutamiento inmunitario local ([42], [43]). La señalización relacionada con el ácido retinoico puede contribuir al mantenimiento de las células TRM (células T de memoria residente) basándose en la biología intestinal más amplia de las células TRM, pero esto sigue siendo una inferencia indirecta en lugar de evidencia específica de la lesión en la neoplasia serrada humana ([46]).
Las lesiones SSL premalignas no siguen una trayectoria simple hacia una participación inmunitaria progresivamente más fuerte. Los estudios a nivel de célula única y espacial indican que las células T reguladoras, los programas supresores similares a los macrófagos y la restricción asociada a las células mieloides pueden estar presentes y pueden aumentar con la progresión displásica, mientras que también se han informado reducciones focales en la densidad de CD8+ en compartimentos espaciales seleccionados. En general, la evidencia disponible indica que las lesiones SSL premalignas ya exhiben una vigilancia inmunitaria medible junto con una restricción regulatoria emergente, en lugar de un fenotipo uniformemente de "desierto inmunitario" ([43], [63]).
Aumento de la expresión de puntos de control inmunitario desde SSL hasta SSL-D displásico
La progresión de SSL a SSL-D generalmente se asocia con un aumento de la infiltración de células inmunitarias y la regulación relacionada con los puntos de control. En la cohorte informada por Acosta-Gonzalez et al., la densidad de IEL (linfocitos epiteliales intraepiteliales) aumentó desde SSL no displásico a SSL-D y carcinoma, mientras que las lesiones MSI-H mostraron un mayor recuento de IEL y una mayor expresión de PD-1/PD-L1 en los linfocitos que las lesiones MSS en etapas posteriores ([41]). Cohortes independientes han informado tendencias similares, aunque los tamaños del efecto varían entre los estudios ([66]).
En conjunto, estos hallazgos sugieren que, en las cohortes serradas estratificadas por etapa, la densidad de IEL y la expresión de los puntos de control a menudo aumentan con la progresión displásica.
La expresión de los puntos de control también tiende a aumentar con el aumento de la infiltración, lo que indica que surge una retroalimentación inhibitoria en el contexto de una participación inmunitaria continua en lugar de servir como un marcador directo de una activación antitumoral eficaz. En la misma cohorte, las puntuaciones de PD-1 y PD-L1 aumentaron a lo largo de la progresión, especialmente en la displasia de alto grado y el carcinoma, mientras que otros estudios también informaron sobre el aumento de la expresión de los puntos de control durante la evolución displásica. Estos hallazgos son más consistentes con la regulación inmunitaria adaptativa asociada a la inflamación que puede ser cooptada posteriormente para la evasión inmunitaria, en lugar de un simple aumento lineal de la inmunidad antitumoral eficaz ([67], [68]).
Estos patrones no son necesariamente contradictorios. Si bien la progresión displásica puede ir acompañada de un aumento de la densidad de IEL y la expresión de los puntos de control en algunas cohortes estratificadas por etapa, la transición a carcinoma invasivo también puede implicar una redistribución espacial o exclusión de las células T efectoras, lo que resulta en una reducción de la infiltración epitelial a pesar de la participación inmunitaria continua ([63], [69]). En conjunto, esta etapa es particularmente relevante para el marco propuesto porque es donde la coexistencia de la participación inmunitaria y la restricción regulatoria está más claramente relacionada con la posterior divergencia inmunitaria.
Coexistencia de la activación y la supresión inmunitarias en el CRC serrado invasivo
A medida que las lesiones serradas progresan de un estado premaligno a carcinoma invasivo, el microambiente inmunitario tumoral experimenta un remodelamiento espacial más prominente ([42], [63]). Un estudio cuantitativo que utilizó inmunofluorescencia multiplex informó que, en las lesiones premalignas, las densidades de infiltración de las células T CD3+CD4+ y CD3+CD8+ eran más altas que en el carcinoma invasivo tanto en los compartimentos intraepiteliales como en la lámina propia ([63]). Tras la transición al cáncer invasivo, la infiltración de células T mostró una tendencia a disminuir o redistribuirse en abundancia y/o localización espacial ([63], [70]). Estas observaciones sugieren que la exclusión inmunitaria puede volverse más prominente durante la progresión tumoral, lo que limita el acceso de las células T efectoras al epitelio tumoral y, por lo tanto, restringe la actividad citotóxica ([44], [63]).
Una fenotipificación inmunitaria más granular indica además importantes diferencias en la composición y el estado funcional de las células T entre las lesiones premalignas y los tumores invasivos. En un análisis, la densidad de células CD3+CD8+FOXP3^low en la lámina propia fue significativamente mayor en las lesiones premalignas que en el compartimento estromal de los cánceres invasivos, mientras que la proporción de células FOXP3^high (células T reguladoras convencionales) no difería sustancialmente entre los dos entornos ([63]). Este patrón sugiere que la principal limitación de la inmunidad antitumoral en la enfermedad invasiva puede no estar impulsada principalmente por una gran expansión de las Tregs, sino que puede reflejar la pérdida y/o la restricción espacial de las células T CD8+ activadas o efectoras ([63], [70]). Coherente con esta interpretación, los análisis basados en Ki-67 han demostrado una mayor fracción de células T proliferantes y activadas ya presentes en las lesiones premalignas serradas, lo que indica que la activación inmunitaria puede ser relativamente robusta en las etapas iniciales ([63]).
Con una exposición sostenida a la presión selectiva inmunitaria, las poblaciones inmunosupresoras (incluidas las Tregs, los macrófagos similares a M2 y los programas supresores mieloides) pueden enriquecerse progresivamente y establecer barreras físicas y bioquímicas que limitan aún más la función eficaz de las células T CD8+ ([43], [54]). Este proceso se puede interpretar dentro del marco de la edición inmuno-oncológica (eliminación-equilibrio-escape) ([71], [72]). En los tumores asociados a la vía serrada, particularmente dentro de la trayectoria MSI-H/dMMR, una fuerte presión inmunitaria también puede promover la acumulación de eventos genéticos de evasión inmunitaria, como la inactivación de B2M que conduce a una reducción de la expresión de MHC-I, o mutaciones que afectan al eje IFN-γ–JAK/STAT que atenúan la respuesta tumoral a la señalización inflamatoria ([52], [54], [73]). Estas alteraciones se implican comúnmente en la resistencia primaria o adquirida al bloqueo de los puntos de control inmunitarios ([73]–[75]). En este sentido, el CRC serrado invasivo representa la etapa en la que los estados finales inmunológicos divergentes propuestos en esta revisión se vuelven más clínicamente y transnacionalmente aparentes, aunque aún persiste una heterogeneidad sustancial.
Implicaciones de la inmunoterapia y perspectivas traslacionales
La relevancia traslacional de este marco no radica en el uso del origen serrado por sí solo para guiar el tratamiento en la actualidad, sino en probar si el contexto inmunitario puede refinar las hipótesis de biomarcadores y racionalizar diferentes estrategias terapéuticas para la enfermedad esporádica MSI-H y la enfermedad BRAF-mutante/MSS ([45], [58], [76], [77]).
Bloqueo de los puntos de control inmunitarios en el CRC serrado asociado a la vía MSI-H/dMMR
La evidencia clínica del bloqueo de los puntos de control inmunitarios en este entorno se establece principalmente a nivel de MSI/dMMR en lugar del origen serrado. Ensayos como KEYNOTE-177 y CheckMate-142 estratificaron a los pacientes por el estado de MSI/dMMR, por lo que cualquier papel predictivo adicional de la ascendencia serrada, el origen asociado a la metilación de MLH1 o la línea de descendencia definida por BRAF sigue siendo indirecto e insuficientemente validado ([76], [77]).
Dentro del cáncer colorrectal MSI-H/dMMR definido por biomarcadores, los regímenes basados en pembrolizumab y nivolumab han demostrado un beneficio duradero en ensayos clave ([76]–[78]). Sin embargo, el CRC MSI-H/dMMR es en sí mismo heterogéneo: la mayoría de los casos esporádicos surgen a través de la metilación de MLH1 y a menudo coexisten con la mutación BRAF V600E, mientras que los tumores asociados al síndrome de Lynch surgen a través de defectos germinales de MMR ([79], [80]). Debido a que la mayoría de los estudios de inmunoterapia no han clasificado sistemáticamente estos grupos, no está claro si los tumores esporádicos MSI-H de origen serrado difieren de los tumores relacionados con el síndrome de Lynch en la arquitectura inmunitaria, los mecanismos de resistencia o la respuesta a estrategias específicas de puntos de control ([76], [77]). Los datos de cohortes emergentes están comenzando a abordar esta cuestión, pero la evidencia resuelta a nivel de línea de descendencia sigue siendo limitada.
Desafíos terapéuticos y estrategias emergentes para el CRC serrado asociado a la vía BRAF-mutante/MSS
El cáncer colorrectal con mutación BRAF V600E y estabilidad de microsatélites (MSS) se considera comúnmente como uno de los subtipos moleculares más desfavorables desde el punto de vista pronóstico y terapéuticamente desafiantes, a menudo asociados con la vía serrada ([81]–[83]). Aunque estos tumores pueden surgir de lesiones serradas, la falta de una alta carga de mutación tumoral y abundantes neoantígenos se asocia con bajas tasas generales de respuesta a la inmunoterapia monoterápica ([83], [84]). El ensayo de fase III BEACON CRC estableció el papel de la inhibición combinada de BRAF con la inhibición de EGFR (con o sin inhibición de MEK) en el CRC metastásico BRAF V600E previamente tratado; sin embargo, el beneficio general de la supervivencia sigue siendo del orden de meses, lo que sugiere que el simple direccionamiento de la señalización de MAPK a menudo es insuficiente para un control duradero de la enfermedad ([85]–[87]).
Desde el punto de vista mecanicista, los tumores BRAF-mutante/MSS pueden mantener un estado inmunitario "frío" o "excluido" a través de al menos dos vías complementarias. Primero, puede desarrollarse una barrera supresora mieloide: la señalización de BRAF V600E/MAPK persistentemente activa puede aumentar la expresión de las redes de quimiocinas, incluidas las ligandos CXCR2, lo que recluta células mieloides supresoras polimorfonucleares (PMN-MDSC) y establece un frente inmunosupresor en la interfaz tumor-inmunitaria ([55], [88], [89]). En segundo lugar, la inmunogenicidad intrínseca del tumor puede reducirse: la activación de la vía MAPK puede reducir la expresión de los componentes del procesamiento y la presentación de antígenos y atenuar la retroalimentación inflamatoria impulsada por IFN-γ, lo que limita el reconocimiento inmunitario eficaz y la amplificación de las respuestas antitumorales ([54], [90], [91]).
Cabe destacar que el bloqueo de la vía MAPK en este subtipo también puede ejercer un efecto de "sensibilización inmunitaria". Debido a que la reactivación de la señalización de EGFR puede atenuar la eficacia de la inhibición de BRAF en el cáncer colorrectal, la inhibición combinada de BRAF y EGFR se utiliza para lograr una supresión más sostenida de la salida de la vía MAPK ([85], [86]). En este entorno, la supresión de MAPK puede ayudar a contrarrestar las células mieloides supresoras y aliviar parcialmente la exclusión inmunitaria ([55], [89]). También puede ayudar a restaurar los programas transcripcionales asociados a IFN-γ y la capacidad de presentación de antígenos, creando así un microambiente más permisivo para el bloqueo posterior de los puntos de control ([45], [90]). Coherente con esta justificación mecanicista, los primeros estudios exploratorios en el CRC metastásico BRAF V600E–mutante/MSS han informado señales que sugieren que una estrategia triple (inhibición de BRAF más inhibición de EGFR más bloqueo de PD-1) puede lograr una mayor actividad de respuesta que los enfoques dirigidos históricos ([58]). Sin embargo, la evidencia sigue derivándose en gran medida de pequeñas cohortes, y los límites de eficacia y seguridad deben confirmarse en ensayos aleatorizados prospectivos ([45], [58]).
Bloqueo de los puntos de control inmunitarios en el CRC serrado asociado a la vía MSI-H/dMMR
La evidencia clínica del bloqueo de los puntos de control inmunitarios en este entorno se establece principalmente a nivel de MSI/dMMR en lugar del origen serrado. Ensayos como KEYNOTE-177 y CheckMate-142 estratificaron a los pacientes por el estado de MSI/dMMR, por lo que cualquier papel predictivo adicional de la ascendencia serrada, el origen asociado a la metilación de MLH1 o la línea de descendencia definida por BRAF sigue siendo indirecto e insuficientemente validado ([76], [77]).
Dentro del cáncer colorrectal MSI-H/dMMR definido por biomarcadores, los regímenes basados en pembrolizumab y nivolumab han demostrado un beneficio duradero en ensayos clave ([76]–[78]). Sin embargo, el CRC MSI-H/dMMR es en sí mismo heterogéneo: la mayoría de los casos esporádicos surgen a través de la metilación de MLH1 y a menudo coexisten con la mutación BRAF V600E, mientras que los tumores asociados al síndrome de Lynch surgen a través de defectos germinales de MMR ([79], [80]). Debido a que la mayoría de los estudios de inmunoterapia no han clasificado sistemáticamente estos grupos, no está claro si los tumores esporádicos MSI-H de origen serrado difieren de los tumores relacionados con el síndrome de Lynch en la arquitectura inmunitaria, los mecanismos de resistencia o la respuesta a estrategias específicas de puntos de control ([76], [77]). Los datos de cohortes emergentes están comenzando a abordar esta cuestión, pero la evidencia resuelta a nivel de línea de descendencia sigue siendo limitada.
Desafíos terapéuticos y estrategias emergentes para el CRC serrado asociado a la vía BRAF-mutante/MSS
El cáncer colorrectal con mutación BRAF V600E y estabilidad de microsatélites (MSS) se considera comúnmente como uno de los subtipos moleculares con peor pronóstico y más desafiante desde el punto de vista terapéutico, y a menudo se asocia con la vía serrada ([81]–[83]). Aunque estos tumores pueden originarse a partir de lesiones serradas, la ausencia de una alta carga de mutación tumoral y abundantes neoantígenos se asocia con bajas tasas de respuesta general a la inmunoterapia de agente único ([83], [84]). El ensayo de fase III BEACON CRC estableció el papel de la inhibición combinada de BRAF con la inhibición de EGFR (con o sin inhibición de MEK) en el cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E previamente tratado; sin embargo, el beneficio general en la supervivencia sigue siendo del orden de meses, lo que sugiere que el simple direccionamiento de la señalización de MAPK a menudo es insuficiente para un control duradero de la enfermedad ([85]–[87]).
Desde el punto de vista mecanicista, los tumores BRAF-mutados/MSS pueden mantener un estado inmunitario "frío" o "excluido" a través de al menos dos vías complementarias. En primer lugar, puede desarrollarse una barrera supresora mieloide: la señalización de BRAF V600E/MAPK persistentemente activa puede aumentar la expresión de redes de quimiocinas, incluidas las ligandos de CXCR2, reclutando así células supresoras mieloides polimorfonucleares similares a neutrófilos (PMN-MDSCs) y estableciendo un frente inmunosupresor en la interfaz tumor-inmune ([55], [88], [89]). En segundo lugar, la inmunogenicidad intrínseca del tumor puede reducirse: la activación de la vía de MAPK puede disminuir la expresión de componentes del procesamiento y la presentación de antígenos y atenuar la retroalimentación inflamatoria impulsada por IFN-γ, lo que limita el reconocimiento inmunitario eficaz y la amplificación de las respuestas antitumorales ([54], [90], [91]).
Es importante destacar que el bloqueo de la vía de MAPK en este subtipo también puede ejercer un efecto "inmuno-sensibilizador". Dado que la reactivación de la señalización de EGFR puede atenuar la eficacia de la inhibición de BRAF en el cáncer colorrectal, se utiliza la inhibición combinada de BRAF y EGFR para lograr una supresión más sostenida de la señalización de la vía de MAPK ([85], [86]). En este contexto, la supresión de MAPK puede ayudar a contrarrestar las células mieloides supresoras y aliviar parcialmente la exclusión inmune ([55], [89]). También puede ayudar a restaurar los programas transcripcionales asociados con IFN-γ y la capacidad de presentación de antígenos, creando así un microambiente más permisivo para el bloqueo de puntos de control posterior ([45], [90]). En consonancia con esta justificación mecanicista, los primeros estudios exploratorios en el cáncer colorrectal metastásico BRAF V600E-mutado/MSS han informado de datos que sugieren que una estrategia triple (inhibición de BRAF más inhibición de EGFR más bloqueo de PD-1) puede lograr una mayor actividad de respuesta que los enfoques terapéuticos históricos ([58]). Sin embargo, la evidencia sigue derivándose en gran medida de cohortes pequeñas, y los límites de eficacia y seguridad deben confirmarse en ensayos aleatorizados prospectivos ([45], [58]).
Discusión
Implicaciones biológicas y traslacionales de la relación entre la respuesta inmune y las lesiones serradas
Establecer una relación entre las lesiones serradas y los cambios en el microambiente inmunitario es importante porque transforma esta revisión de una descripción a una interpretación: el contexto inmunitario se convierte en una explicación candidata para la heterogeneidad en la progresión, una fuente de hipótesis de biomarcadores y una base para una estratificación traslacional racional ([35], [42], [43]). Por lo tanto, su importancia es conceptual y orientada a la hipótesis, más que inmediatamente aplicable a la práctica clínica.
Para evitar exagerar la preparación traslacional, las implicaciones traslacionales en este contexto se estratifican mejor según la madurez de la evidencia de respaldo, que va desde el beneficio clínico establecido hasta la señal clínica temprana y la justificación preclínica o generadora de hipótesis.
Evidencia clínica que informa la práctica/que cambia la práctica
La evidencia clínica más sólida que informa la práctica sigue siendo el bloqueo de puntos de control inmunitarios en el cáncer colorrectal MSI-H/dMMR definido por biomarcadores. En este contexto, el valor principal de la investigación de la vía serrada es interpretativo más que definitorio de la práctica: puede ayudar a refinar las hipótesis de biomarcadores integrando la vía de origen con el estado de MSI, las alteraciones del gen impulsor y las características estromales e inmunitarias, pero aún no define un marco de estratificación terapéutica validado ([76]–[78]).
Señal clínica temprana
Un segundo nivel de relevancia traslacional está respaldado por las señales clínicas tempranas, particularmente en el cáncer colorrectal BRAF V600E-mutado/MSS, un subgrupo con malos resultados convencionales y frecuentes vínculos biológicos con la vía serrada ([27], [86]). En este contexto, la investigación de la vía serrada proporciona una justificación para las estrategias de combinación diseñadas para superar la resistencia inmune, incluido el codirigimiento de PD-1 con vías como TGF-β o IL-8/CXCR2, así como los enfoques de terapia dirigida-inmunoterapia destinados a convertir los tumores con exclusión inmune en estados más permisivos ([44], [45], [58], [84]). Estos enfoques son prometedores, pero aún deben considerarse estrategias emergentes respaldadas principalmente por una justificación mecanicista y observaciones clínicas tempranas, en lugar de evidencia que cambie la práctica ([45], [58], [84]).
Direcciones preclínicas/generadoras de hipótesis
Otras aplicaciones propuestas siguen siendo predominantemente preclínicas o generadoras de hipótesis. Estas incluyen la intercepción inmune o la inmunoprevención en grupos de alto riesgo enriquecidos con lesiones serradas, como el síndrome de poliposis serrada, la vacunación preventiva contra antígenos expresados en lesiones premalignas, los enfoques inmunomoduladores periódicos destinados a reducir la carga de lesiones o retrasar la progresión, y el direccionamiento metabólico de vulnerabilidades como la biosíntesis de colesterol ([14], [92]–[95]). Aunque la inmunoprevención ha demostrado una viabilidad general en otros entornos de alto riesgo, incluidos el adenoma avanzado y el síndrome de Lynch, aún no se han informado ensayos de inmunoprevención dedicados para el SPS. De manera similar, las vacunas, las terapias celulares adoptivas, los anticuerpos bispecíficos y las estrategias dirigidas al metabolismo en las enfermedades asociadas a la vía serrada deben enmarcarse actualmente como direcciones de investigación que requieren una mayor validación de la relevancia biológica, la viabilidad, la seguridad y la selección de pacientes ([14], [96]–[100]).
Modelos en competencia y preguntas sin resolver
Aunque el marco vinculado a la etapa propuesto aquí es útil para integrar la literatura disponible, debe interpretarse junto con explicaciones en competencia. Una posibilidad es que la divergencia inmune posterior esté impulsada predominantemente por la propia evolución epitelial, en particular la adquisición del estado dMMR/MSI-H, el aumento de la carga de mutación y la generación de neoantígenos, con las alteraciones inmunitarias premalignas que sirven principalmente como características acompañantes en lugar de determinantes ([47], [101]). Una segunda posibilidad es que el remodelado estromal, los programas asociados a TGF-β y la formación de barreras mieloides sean determinantes más fuertes de la exclusión inmune que la ascendencia serrada en sí ([44], [53], [88]). Una tercera interpretación es que la evolución inmune a lo largo de la vía serrada puede representarse mejor como un continuo con estados superpuestos y transitorios, en lugar de una bifurcación discreta ([42], [43]).
Las preguntas clave sin resolver incluyen si los cambios inmunitarios premalignos son causales o simplemente correlativos, si la metilación de MLH1 marca o impulsa la divergencia inmune, qué biomarcadores capturan mejor los estados inmunitarios clínicamente relevantes dentro de la enfermedad BRAF-mutada/MSS y si la biología de origen serrado modifica de forma independiente el beneficio del bloqueo de puntos de control inmunitarios más allá de los biomarcadores establecidos como MSI/dMMR ([35], [42], [76], [78]). Abordar estas preguntas requerirá cohortes longitudinales, patología estandarizada y anotación de MSI, y estudios espaciales y funcionales integrativos.
Conclusión
Esta revisión apoya una conclusión cautelosa pero importante: los cambios en el microambiente inmunitario en las lesiones serradas pueden ayudar a explicar por qué los cánceres de la vía serrada no progresan hacia un único punto final biológico. El valor actual de este marco no es cambiar la atención clínica ahora, sino agudizar el futuro trabajo sobre los biomarcadores de progresión, la evolución inmune resuelta por linaje y las estrategias terapéuticas basadas en el mecanismo.
Implicaciones biológicas y traslacionales de la relación entre la respuesta inmune y las lesiones serradas
Establecer una relación entre las lesiones serradas y los cambios en el microambiente inmunitario es importante porque transforma esta revisión de una descripción a una interpretación: el contexto inmunitario se convierte en una explicación candidata para la heterogeneidad en la progresión, una fuente de hipótesis de biomarcadores y una base para una estratificación traslacional racional ([35], [42], [43]). Por lo tanto, su importancia es conceptual y orientada a la hipótesis, más que inmediatamente aplicable a la práctica clínica.
Para evitar exagerar la preparación traslacional, las implicaciones traslacionales en este contexto se estratifican mejor según la madurez de la evidencia de respaldo, que va desde el beneficio clínico establecido hasta la señal clínica temprana y la justificación preclínica o generadora de hipótesis.
Evidencia clínica que informa la práctica/que cambia la práctica
La evidencia clínica más sólida que informa la práctica sigue siendo el bloqueo de puntos de control inmunitarios en el cáncer colorrectal MSI-H/dMMR definido por biomarcadores. En este contexto, el valor principal de la investigación de la vía serrada es interpretativo más que definitorio de la práctica: puede ayudar a refinar las hipótesis de biomarcadores integrando la vía de origen con el estado de MSI, las alteraciones del gen impulsor y las características estromales e inmunitarias, pero aún no define un marco de estratificación terapéutica validado ([76]–[78]).
Señal clínica temprana
Un segundo nivel de relevancia traslacional está respaldado por las señales clínicas tempranas, particularmente en el cáncer colorrectal BRAF V600E-mutado/MSS, un subgrupo con malos resultados convencionales y frecuentes vínculos biológicos con la vía serrada ([27], [86]). En este contexto, la investigación de la vía serrada proporciona una justificación para las estrategias de combinación diseñadas para superar la resistencia inmune, incluido el codirigimiento de PD-1 con vías como TGF-β o IL-8/CXCR2, así como los enfoques de terapia dirigida-inmunoterapia destinados a convertir los tumores con exclusión inmune en estados más permisivos ([44], [45], [58], [84]). Estos enfoques son prometedores, pero aún deben considerarse estrategias emergentes respaldadas principalmente por una justificación mecanicista y observaciones clínicas tempranas, en lugar de evidencia que cambie la práctica ([45], [58], [84]).
Direcciones preclínicas/generadoras de hipótesis
Otras aplicaciones propuestas siguen siendo predominantemente preclínicas o generadoras de hipótesis. Estas incluyen la intercepción inmune o la inmunoprevención en grupos de alto riesgo enriquecidos con lesiones serradas, como el síndrome de poliposis serrada, la vacunación preventiva contra antígenos expresados en lesiones premalignas, los enfoques inmunomoduladores periódicos destinados a reducir la carga de lesiones o retrasar la progresión, y el direccionamiento metabólico de vulnerabilidades como la biosíntesis de colesterol ([14], [92]–[95]). Aunque la inmunoprevención ha demostrado una viabilidad general en otros entornos de alto riesgo, incluidos el adenoma avanzado y el síndrome de Lynch, aún no se han informado ensayos de inmunoprevención dedicados para el SPS. De manera similar, las vacunas, las terapias celulares adoptivas, los anticuerpos bispecíficos y las estrategias dirigidas al metabolismo en las enfermedades asociadas a la vía serrada deben enmarcarse actualmente como direcciones de investigación que requieren una mayor validación de la relevancia biológica, la viabilidad, la seguridad y la selección de pacientes ([14], [96]–[100]).
Un segundo nivel de relevancia traslacional está respaldado por las primeras señales clínicas, particularmente en el CRC con mutación BRAF V600E/MSS, un subgrupo con malos resultados convencionales y frecuentes vínculos biológicos con la vía serrada ([27], [86]). En este contexto, la investigación sobre la vía serrada proporciona una base para las estrategias de combinación diseñadas para superar la resistencia inmunitaria, incluido el co-dirigido de PD-1 con vías como TGF-β o IL-8/CXCR2, así como enfoques de terapia dirigida-inmunoterapia destinados a convertir los tumores con exclusión inmunitaria en estados más permisivos ([44], [45], [58], [84]). Estos enfoques son prometedores, pero aún deben considerarse estrategias emergentes respaldadas principalmente por una base racional mecanicista y primeras observaciones clínicas, en lugar de evidencia que cambie la práctica ([45], [58], [84]).
Direcciones preclínicas/generadoras de hipótesis
Otras aplicaciones propuestas siguen siendo predominantemente preclínicas o generadoras de hipótesis. Estas incluyen la intercepción o inmunoprevención en grupos de alto riesgo enriquecidos con lesiones serradas, como el síndrome de poliposis serrada, la vacunación preventiva contra antígenos expresados en lesiones premalignas, enfoques inmunomoduladores periódicos destinados a reducir la carga de lesiones o retrasar la progresión, y la focalización metabólica de vulnerabilidades como la biosíntesis de colesterol ([14], [92]–[95]). Aunque la inmunoprevención ha demostrado su viabilidad general en otros entornos de alto riesgo, incluido el adenoma avanzado y el síndrome de Lynch, aún no se han notificado ensayos de inmunoprevención específicos para el SPS. De manera similar, las vacunas, las terapias celulares adoptivas, los anticuerpos bispecíficos y las estrategias dirigidas al metabolismo en la enfermedad asociada a la vía serrada deben considerarse actualmente como direcciones de investigación que requieren una mayor validación de la relevancia biológica, la viabilidad, la seguridad y la selección de pacientes ([14], [96]–[100]).
Modelos en competencia y preguntas sin resolver
Aunque el marco vinculado a la etapa propuesto aquí es útil para integrar la literatura disponible, debe interpretarse junto con explicaciones en competencia. Una posibilidad es que la divergencia inmunitaria posterior esté impulsada predominantemente por la propia evolución epitelial, en particular la adquisición del estado dMMR/MSI-H, el aumento de la carga mutacional y la generación de neoantígenos, siendo las alteraciones inmunitarias premalignas principalmente características acompañantes en lugar de determinantes ([47], [101]). Una segunda posibilidad es que el remodelado del estroma, los programas asociados a TGF-β y la formación de barreras mieloides sean determinantes más fuertes de la exclusión inmunitaria que la propia ascendencia serrada ([44], [53], [88]). Una tercera interpretación es que la evolución inmunitaria a lo largo de la vía serrada puede representarse mejor como un continuo con estados superpuestos y transitorios, en lugar de una bifurcación discreta ([42], [43]).
Las preguntas clave sin resolver incluyen si los cambios inmunitarios premalignos son causales o simplemente correlativos, si la metilación de MLH1 marca o impulsa la divergencia inmunitaria, qué biomarcadores capturan mejor los estados inmunitarios clínicamente relevantes dentro de la enfermedad con mutación BRAF/MSS, y si la biología de origen serrado modifica de forma independiente el beneficio del bloqueo de puntos de control inmunitarios más allá de los biomarcadores establecidos, como MSI/dMMR ([35], [42], [76], [78]). Abordar estas preguntas requerirá cohortes longitudinales, patología estandarizada y anotación de MSI, y estudios espaciales y funcionales integrativos.
Conclusión
Esta revisión apoya una conclusión cautelosa pero importante: los cambios en el microambiente inmunitario en las lesiones serradas pueden ayudar a explicar por qué los cánceres de la vía serrada no progresan hacia un único punto final biológico. El valor actual de este marco no es, por lo tanto, cambiar la atención clínica ahora, sino agudizar el futuro trabajo sobre biomarcadores de progresión, la evolución inmunitaria resuelta por linaje y las estrategias terapéuticas basadas en mecanismos.
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