El impacto de la mutación de APC en la eficacia de la terapia anti-EGFR en el cáncer colorrectal metastásico con RAS tipo salvaje: un análisis retrospectivo.

El cáncer colorrectal (CCR) es el cuarto tipo de cáncer más diagnosticado y la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer.^[1] Aproximadamente el 20%–25% de los pacientes con CCR presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico,^[2] y el 20%–30% de aquellos que inicialmente son diagnosticados con enfermedad localizada, eventualmente experimentan una recurrencia, lo que requiere terapia sistémica paliativa.^[3] Cetuximab, un anticuerpo monoclonal de la inmunoglobulina G1 contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), es uno de los agentes dirigidos utilizados en el tratamiento del CCR metastásico.^[4] Cetuximab se une a EGFR y actúa suprimiendo la proliferación de las células cancerosas, promoviendo la apoptosis celular y reduciendo la producción de metaloproteinasas de la matriz.^[5] La eficacia clínica de cetuximab se ha establecido a través de ensayos clínicos clave, lo que respalda su incorporación en los regímenes de tratamiento de primera línea en combinación con 5-fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX) o 5-fluorouracilo e irinotecán (FOLFIRI), específicamente en pacientes con tumores colorrectales izquierdos y con un estado RAS confirmado como "wild-type".^[6][]–^[8]

Se han realizado amplios esfuerzos para identificar subgrupos de pacientes que obtengan el máximo beneficio de cetuximab. Desde su primera aplicación clínica, se ha observado una eficacia reducida en tumores que albergan mutaciones activadoras en la vía RAS y en aquellos que se originan en el lado derecho del colon.^[4],^[6],^[8] EGFR funciona como un receptor tirosina quinasa unido a la membrana, iniciando vías de señalización descendentes como la cascada RAS-RAF-MEK-ERK. Las mutaciones activadoras en RAS, particularmente en KRAS o NRAS, conducen a la activación constitutiva de esta vía independientemente de EGFR, lo que hace que los anticuerpos monoclonales anti-EGFR sean ineficaces.^[9] De manera similar, los tumores que albergan mutaciones de BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1), un efector descendente de la vía de señalización MAPK, también muestran una respuesta limitada a la terapia anti-EGFR.^[10] Como resultado, cetuximab generalmente no se recomienda en estos casos, y los anticuerpos anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se combinan preferentemente con la quimioterapia basada en 5-fluorouracilo (5-FU). Más allá de estos factores establecidos, la investigación en curso se ha centrado en identificar biomarcadores adicionales que predigan la respuesta óptima a la terapia con anticuerpos anti-EGFR.^[11] Sin embargo, los biomarcadores predictivos para la terapia anti-EGFR siguen siendo limitados.

Las mutaciones en el gen APC desempeñan un papel fundamental en las etapas iniciales de la tumorigénesis colorrectal y se detectan en aproximadamente el 80% de los casos de CCR esporádico.^[12] Además, las mutaciones patogénicas en línea germinal en APC también son responsables del poliposis adenomatoso familiar (PAF). La vía de señalización Wnt, que es esencial para el desarrollo embrionario, se desregula en presencia de mutaciones en APC. Estas mutaciones típicamente resultan en una truncación prematura de la proteína APC, lo que conduce a una regulación deficiente de β-catenina. Esta desregulación promueve la acumulación nuclear de β-catenina y altera la actividad transcripcional mediada por el factor 4 de las células T (TCF-4), lo que finalmente impulsa la proliferación de las células epiteliales del cripta intestinal y contribuye a la tumorigénesis.^[13] Estudios previos in vitro han demostrado que cetuximab suprime la vía Wnt/β-catenina al reducir la localización nuclear de β-catenina y modular los efectores descendentes como la fosfolipasa C beta 3 (PLCB3). PLCB3 está involucrada en la señalización de fosfoinosítidos intracelulares y se ha relacionado con la regulación de la actividad de señalización Wnt. Estos hallazgos sugieren la posibilidad de que la mutación de APC pueda influir potencialmente en la respuesta a la terapia anti-EGFR.^[14]

En el presente estudio, nos propusimos evaluar el impacto de la mutación de APC en el tratamiento con quimioterapia que contiene cetuximab en pacientes con CCR y estado RAS "wild-type".

Métodos

Participantes del estudio

Este estudio retrospectivo incluyó a pacientes de 18 años o más con CCR metastásico confirmado histológicamente y con estado RAS "wild-type". La población del estudio consistió en pacientes que recibieron cetuximab más FOLFIRI o FOLFOX como terapia de primera línea en el Centro Médico Samsung desde febrero de 2021 hasta junio de 2024. Un criterio de inclusión clave fue la disponibilidad de un perfil genómico completo mediante secuenciación de nueva generación (NGS) para evaluar APC y otras alteraciones moleculares relevantes. Las pruebas de NGS se realizaron como parte de la práctica clínica de rutina, y los resultados se utilizaron para guiar las decisiones de tratamiento. Se excluyeron los pacientes que presentaban datos insuficientes del registro médico electrónico (RME) para evaluar la respuesta al tratamiento o los resultados de supervivencia, o que presentaban síndrome de poliposis hereditaria. La información demográfica se extrajo del RME cuando se inició el tratamiento de primera línea, y se revisó la edad del paciente, el sexo, el estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS), la ubicación del tumor, el sitio de metástasis inicial y el estado de mutación de KRAS, BRAF y HER2 mediante inmunohistoquímica (IHC). La alteración de APC, KRAS, BRAF, la carga mutacional tumoral (TMB) y el estado de MSI se evaluaron mediante NGS con el ensayo TruSight Oncology 500 (Illumina, San Diego, CA, EE. UU.).

La presentación de este estudio se ajusta a la declaración Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology (STROBE)^[15] (Material suplementario).

Secuenciación de nueva generación

Las muestras de tumor se obtuvieron en el momento del diagnóstico o la progresión inicial, y se utilizó material fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE). El ensayo Qubit dsDNA HS (Thermo Fisher Scientific) en el fluorómetro Qubit 2.0 (Thermo Fisher Scientific) se utilizó para cuantificar 40 ng de ADN. El sonicador enfocado Covaris E220 (Woburn, MA, EE. UU.) y las ocho microTUBOS–50 Strip AFA Fiber V2 se utilizaron para la fragmentación. El tiempo de tratamiento se optimizó para el material FFPE, y la configuración del tratamiento fue la siguiente: potencia incidente máxima (W): 75; factor de ciclo: 15%; ciclos por ráfaga: 500; tiempo de tratamiento (s): 360; temperatura (°C): 7; nivel de agua: 6. Utilizamos el kit TruSight™ Oncology 500 (Illumina) para la preparación y el enriquecimiento de la biblioteca de ADN, siguiendo las instrucciones del fabricante. Las bibliotecas enriquecidas se cuantificaron, se agruparon y se secuenciaron en un NextSeq 500 (Illumina Inc., San Diego, CA, EE. UU.). La calidad de las ejecuciones de secuenciación de NextSeq 500 (Illumina) se evaluó con el visor de análisis de secuenciación de Illumina. TruSight Oncology 500 Local App Version 1.3.0.39 (Illumina) se utilizó para analizar los datos de secuenciación. TruSight™ Oncology 500 es un ensayo integral de perfilamiento tumoral diseñado para identificar varios biomarcadores tumorales, incluidos pequeños variantes, variantes de empalme y fusiones.

Análisis estadístico

Las variables categóricas y continuas se resumieron utilizando estadísticas descriptivas. La tasa de respuesta (RR) se calculó como el porcentaje de pacientes que experimentaron una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) confirmada, y la tasa de control de la enfermedad (DCR) se calculó como RR o enfermedad estable (EE), según las pautas RECIST 1.1. La supervivencia libre de progresión (SLP) se definió como el tiempo desde el inicio de cetuximab más quimioterapia hasta la documentación de la progresión de la enfermedad o la muerte. La supervivencia global (SG) se definió como el tiempo desde el inicio de cetuximab más quimioterapia hasta la muerte por cualquier causa. Los pacientes sin eventos en la fecha de corte de datos se censuraron en la última fecha de seguimiento. Las curvas de supervivencia se calcularon utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon utilizando la prueba de rango logarítmico y el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Además, se realizaron análisis de subgrupos según la presencia de metástasis hepática para evaluar las posibles diferencias en la SLP y la SG entre los grupos.

Todos los valores de p fueron bilaterales, y p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando IBM SPSS Statistics 27 y R versión 4.4.1.

Participantes del estudio

Este estudio retrospectivo incluyó a pacientes de 18 años o más con CCR metastásico confirmado histológicamente y con estado RAS "wild-type". La población del estudio consistió en pacientes que recibieron cetuximab más FOLFIRI o FOLFOX como terapia de primera línea en el Centro Médico Samsung desde febrero de 2021 hasta junio de 2024. Un criterio de inclusión clave fue la disponibilidad de un perfil genómico completo mediante secuenciación de nueva generación (NGS) para evaluar APC y otras alteraciones moleculares relevantes. Las pruebas de NGS se realizaron como parte de la práctica clínica de rutina, y los resultados se utilizaron para guiar las decisiones de tratamiento. Se excluyeron los pacientes que presentaban datos insuficientes del registro médico electrónico (RME) para evaluar la respuesta al tratamiento o los resultados de supervivencia, o que presentaban síndrome de poliposis hereditaria. La información demográfica se extrajo del RME cuando se inició el tratamiento de primera línea, y se revisó la edad del paciente, el sexo, el estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS), la ubicación del tumor, el sitio de metástasis inicial y el estado de mutación de KRAS, BRAF y HER2 mediante inmunohistoquímica (IHC). La alteración de APC, KRAS, BRAF, la carga mutacional tumoral (TMB) y el estado de MSI se evaluaron mediante NGS con el ensayo TruSight Oncology 500 (Illumina, San Diego, CA, EE. UU.).

La presentación de este estudio se ajusta a la declaración Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology (STROBE)^[15] (Material suplementario).

Secuenciación de nueva generación

Las muestras de tumor se obtuvieron en el momento del diagnóstico o la progresión inicial, y se utilizó material fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE). El ensayo Qubit dsDNA HS (Thermo Fisher Scientific) en el fluorómetro Qubit 2.0 (Thermo Fisher Scientific) se utilizó para cuantificar 40 ng de ADN. El sonicador enfocado Covaris E220 (Woburn, MA, EE. UU.) y las ocho microTUBOS–50 Strip AFA Fiber V2 se utilizaron para la fragmentación. El tiempo de tratamiento se optimizó para el material FFPE, y la configuración del tratamiento fue la siguiente: potencia incidente máxima (W): 75; factor de ciclo: 15%; ciclos por ráfaga: 500; tiempo de tratamiento (s): 360; temperatura (°C): 7; nivel de agua: 6. Utilizamos el kit TruSight™ Oncology 500 (Illumina) para la preparación y el enriquecimiento de la biblioteca de ADN, siguiendo las instrucciones del fabricante. Las bibliotecas enriquecidas se cuantificaron, se agruparon y se secuenciaron en un NextSeq 500 (Illumina Inc., San Diego, CA, EE. UU.). La calidad de las ejecuciones de secuenciación de NextSeq 500 (Illumina) se evaluó con el visor de análisis de secuenciación de Illumina. TruSight Oncology 500 Local App Version 1.3.0.39 (Illumina) se utilizó para analizar los datos de secuenciación. TruSight™ Oncology 500 es un ensayo integral de perfilamiento tumoral diseñado para identificar varios biomarcadores tumorales, incluidos pequeños variantes, variantes de empalme y fusiones.

Análisis estadístico

Las variables categóricas y continuas se resumieron utilizando estadísticas descriptivas. La tasa de respuesta (RR) se calculó como el porcentaje de pacientes que experimentaron una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) confirmada, y la tasa de control de la enfermedad (DCR) se calculó como RR o enfermedad estable (EE), según las pautas RECIST 1.1. La supervivencia libre de progresión (SLP) se definió como el tiempo desde el inicio de cetuximab más quimioterapia hasta la documentación de la progresión de la enfermedad o la muerte. La supervivencia global (SG) se definió como el tiempo desde el inicio de cetuximab más quimioterapia hasta la muerte por cualquier causa. Los pacientes sin eventos en la fecha de corte de datos se censuraron en la última fecha de seguimiento. Las curvas de supervivencia se calcularon utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon utilizando la prueba de rango logarítmico y el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Además, se realizaron análisis de subgrupos según la presencia de metástasis hepática para evaluar las posibles diferencias en la SLP y la SG entre los grupos.

Todos los valores de p fueron bilaterales, y p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando IBM SPSS Statistics 27 y R versión 4.4.1.

Resultados

Características de los pacientes

Entre febrero de 2021 y junio de 2024, un total de 168 pacientes recibieron cetuximab más quimioterapia como terapia de primera línea. De ellos, se dispuso de datos de secuenciación de nueva generación (NGS) de 104 pacientes para evaluar el estado de mutación de APC. En 104 pacientes, 75 (72%) presentaban tumores con mutación de APC y 29 (28%) presentaban APC de tipo salvaje. La Tabla 1 resume las características basales de los pacientes. Todos los pacientes presentaban un tumor con un tipo de microsatélite estable (MSS). Se observaron tumores con alta carga mutacional (TMB-high) en 6 pacientes (17%) en el grupo con APC de tipo salvaje y en 10 pacientes (13%) en el grupo con APC mutado. 58 pacientes (77%) y 22 pacientes (76%) eran hombres en los pacientes con tumores con APC mutado y APC de tipo salvaje, respectivamente. No hubo diferencias en la mayoría de las características clínicas entre los pacientes con tumores con APC mutado y de tipo salvaje. Sin embargo, la presencia de metástasis hepáticas y la localización del tumor primario son significativamente diferentes entre los pacientes con mutación de APC y de tipo salvaje. Se observaron metástasis hepáticas en 58 pacientes (77,3%) con la mutación de APC, en comparación con 14 (48,3%) con el APC de tipo salvaje. Además, el tumor de lado derecho fue más prevalente en los pacientes con APC de tipo salvaje, con ocho pacientes (28%). Los pacientes que se sometieron a terapias locales para la enfermedad oligometastásica, incluido el tratamiento quirúrgico de las lesiones metastásicas, no fueron excluidos del análisis. Todos los pacientes resultaron negativos para la mutación BRAF V600E. Durante el curso del tratamiento, 54 pacientes se sometieron a tratamiento local, que incluyó la resección quirúrgica o la ablación por radiofrecuencia (RFA). La proporción de pacientes que recibieron tratamiento local no fue significativamente diferente entre el grupo con APC mutado y el grupo con APC de tipo salvaje (56% frente a 41%, p = 0,18).

Resultados del tratamiento según el estado de la mutación de APC

No hubo respuesta completa (CR) en los pacientes con mutación de APC y de tipo salvaje, y se logró una respuesta parcial (PR) en 64 pacientes con mutación de APC (85,3%) y en 17 con APC de tipo salvaje (58,6%). Hubo una diferencia significativa en la tasa de respuesta objetiva (ORR) entre los pacientes con mutación de APC y de tipo salvaje (85% frente a 59%, valor p de 0,003; Tabla 2). La mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 20,9 meses (IC del 95%, 14,5–NA) en los pacientes con mutación de APC y de 11,0 meses (IC del 95%, 8,7–NA) en los pacientes con APC de tipo salvaje (Figura 1). Los pacientes con mutación de APC mostraron una tendencia favorable en la PFS en comparación con los que presentaban APC de tipo salvaje (HR 0,72, IC del 95%, 0,40–1,30). La mediana de la supervivencia global (OS) no se alcanzó (IC del 95%, 31,5–NA) en los pacientes con mutación de APC, mientras que fue de 37,3 meses (IC del 95%, 23,4–NA) en aquellos con tumores con APC de tipo salvaje (Tabla 3), lo que muestra una diferencia significativa entre los grupos (HR 0,41, IC del 95%, 0,19–0,91, p = 0,024; Figura 2). La mediana de la duración del seguimiento fue de 22,2 meses (IC del 95%, 20,6–27,9) en el grupo con APC mutado y de 21,1 meses (IC del 95%, 19,6–36,7) en el grupo con APC de tipo salvaje.

Tratamiento posterior a la progresión con cetuximab más quimioterapia

Entre los 29 pacientes con APC de tipo salvaje, 16 (55%) pacientes experimentaron progresión de la enfermedad. De estos pacientes, nueve recibieron tratamiento posterior con FOLFOX más bevacizumab, mientras que tres pacientes no recibieron más tratamiento debido al deterioro del estado funcional. En los pacientes con mutación de APC, se observó progresión de la enfermedad en 36 (48%) pacientes. De acuerdo con los pacientes con APC de tipo salvaje, la mayoría de los pacientes (n = 29) fueron tratados con FOLFOX más bevacizumab (Tabla 4).

Análisis de subgrupos según la metástasis hepática y el cáncer colorrectal de lado izquierdo

En el análisis de subgrupos según la presencia de metástasis hepática, no se observó una diferencia significativa en la PFS entre los tumores con APC mutado y de tipo salvaje en los pacientes con metástasis hepática (72 pacientes; HR 2,14, IC del 95%, 0,75–6,07, p = 0,14). De manera similar, no hubo una diferencia significativa en la supervivencia global entre los dos grupos en este subgrupo (HR 0,91, IC del 95%, 0,26–3,19, p = 0,88; Figura 3).

En contraste, entre los pacientes sin metástasis hepática (32 pacientes), los tumores con APC mutado demostraron una mejora significativa en la PFS en comparación con los tumores con APC de tipo salvaje (HR 0,20, IC del 95%, 0,06–0,64, p = 0,0027). Para la supervivencia global, no se observaron muertes en el grupo con APC mutado, lo que mostró una diferencia significativa entre los grupos (p = 0,00088; Figura 4).

Se realizó un análisis adicional según la localización del tumor primario. Debido al número limitado de pacientes con tumores de lado derecho (n = 12), el análisis se centró exclusivamente en los pacientes con tumores de lado izquierdo.

Entre los pacientes con tumores de lado izquierdo, no se observó una diferencia significativa en la PFS entre el grupo con APC mutado y el grupo con APC de tipo salvaje. La mediana de la PFS no mostró una correlación estadísticamente significativa con el estado de mutación de APC (HR 0,95, IC del 95%, 0,47–1,93, p = 0,89). De manera similar, para la supervivencia global, aunque el grupo con APC mutado mostró una razón de riesgo numéricamente menor, no alcanzó la significación estadística en este subgrupo (HR 0,59, IC del 95%, 0,23–1,56, p = 0,28; Figura 5).

Características de los pacientes

Entre febrero de 2021 y junio de 2024, un total de 168 pacientes recibieron cetuximab más quimioterapia como terapia de primera línea. De ellos, se dispuso de datos de secuenciación de nueva generación (NGS) de 104 pacientes para evaluar el estado de mutación de APC. En 104 pacientes, 75 (72%) presentaban tumores con mutación de APC y 29 (28%) presentaban APC de tipo salvaje. La Tabla 1 resume las características basales de los pacientes. Todos los pacientes presentaban un tumor con un tipo de microsatélite estable (MSS). Se observaron tumores con alta carga mutacional (TMB-high) en 6 pacientes (17%) en el grupo con APC de tipo salvaje y en 10 pacientes (13%) en el grupo con APC mutado. 58 pacientes (77%) y 22 pacientes (76%) eran hombres en los pacientes con tumores con APC mutado y APC de tipo salvaje, respectivamente. No hubo diferencias en la mayoría de las características clínicas entre los pacientes con tumores con APC mutado y de tipo salvaje. Sin embargo, la presencia de metástasis hepáticas y la localización del tumor primario son significativamente diferentes entre los pacientes con mutación de APC y de tipo salvaje. Se observaron metástasis hepáticas en 58 pacientes (77,3%) con la mutación de APC, en comparación con 14 (48,3%) con el APC de tipo salvaje. Además, el tumor de lado derecho fue más prevalente en los pacientes con APC de tipo salvaje, con ocho pacientes (28%). Los pacientes que se sometieron a terapias locales para la enfermedad oligometastásica, incluido el tratamiento quirúrgico de las lesiones metastásicas, no fueron excluidos del análisis. Todos los pacientes resultaron negativos para la mutación BRAF V600E. Durante el curso del tratamiento, 54 pacientes se sometieron a tratamiento local, que incluyó la resección quirúrgica o la ablación por radiofrecuencia (RFA). La proporción de pacientes que recibieron tratamiento local no fue significativamente diferente entre el grupo con APC mutado y el grupo con APC de tipo salvaje (56% frente a 41%, p = 0,18).

Resultados del tratamiento según el estado de la mutación de APC

No hubo respuesta completa (CR) en los pacientes con mutación de APC y de tipo salvaje, y se logró una respuesta parcial (PR) en 64 pacientes con mutación de APC (85,3%) y en 17 con APC de tipo salvaje (58,6%). Hubo una diferencia significativa en la tasa de respuesta objetiva (ORR) entre los pacientes con mutación de APC y de tipo salvaje (85% frente a 59%, valor p de 0,003; Tabla 2). La mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 20,9 meses (IC del 95%, 14,5–NA) en los pacientes con mutación de APC y de 11,0 meses (IC del 95%, 8,7–NA) en los pacientes con APC de tipo salvaje (Figura 1). Los pacientes con mutación de APC mostraron una tendencia favorable en la PFS en comparación con los que presentaban APC de tipo salvaje (HR 0,72, IC del 95%, 0,40–1,30). La mediana de la supervivencia global (OS) no se alcanzó (IC del 95%, 31,5–NA) en los pacientes con mutación de APC, mientras que fue de 37,3 meses (IC del 95%, 23,4–NA) en aquellos con tumores con APC de tipo salvaje (Tabla 3), lo que muestra una diferencia significativa entre los grupos (HR 0,41, IC del 95%, 0,19–0,91, p = 0,024; Figura 2). La mediana de la duración del seguimiento fue de 22,2 meses (IC del 95%, 20,6–27,9) en el grupo con APC mutado y de 21,1 meses (IC del 95%, 19,6–36,7) en el grupo con APC de tipo salvaje.

Tratamiento posterior a la progresión con cetuximab más quimioterapia

Entre los 29 pacientes con APC de tipo salvaje, 16 (55%) pacientes experimentaron progresión de la enfermedad. De estos pacientes, nueve recibieron tratamiento posterior con FOLFOX más bevacizumab, mientras que tres pacientes no recibieron más tratamiento debido al deterioro del estado funcional. En los pacientes con mutación de APC, se observó progresión de la enfermedad en 36 (48%) pacientes. De acuerdo con los pacientes con APC de tipo salvaje, la mayoría de los pacientes (n = 29) fueron tratados con FOLFOX más bevacizumab (Tabla 4).

Análisis de subgrupos según la metástasis hepática y el cáncer colorrectal de lado izquierdo

En el análisis de subgrupos según la presencia de metástasis hepática, no se observó una diferencia significativa en la PFS entre los tumores con APC mutado y de tipo salvaje en los pacientes con metástasis hepática (72 pacientes; HR 2,14, IC del 95%, 0,75–6,07, p = 0,14). De manera similar, no hubo una diferencia significativa en la supervivencia global entre los dos grupos en este subgrupo (HR 0,91, IC del 95%, 0,26–3,19, p = 0,88; Figura 3).

En contraste, entre los pacientes sin metástasis hepática (32 pacientes), los tumores con APC mutado demostraron una mejora significativa en la PFS en comparación con los tumores con APC de tipo salvaje (HR 0,20, IC del 95%, 0,06–0,64, p = 0,0027). Para la supervivencia global, no se observaron muertes en el grupo con APC mutado, lo que mostró una diferencia significativa entre los grupos (p = 0,00088; Figura 4).

Se realizó un análisis adicional según la localización del tumor primario. Debido al número limitado de pacientes con tumores de lado derecho (n = 12), el análisis se centró exclusivamente en los pacientes con tumores de lado izquierdo.

Entre los pacientes con tumores de lado izquierdo, no se observó una diferencia significativa en la PFS entre el grupo con APC mutado y el grupo con APC de tipo salvaje. La mediana de la PFS no mostró una correlación estadísticamente significativa con el estado de mutación de APC (HR 0,95, IC del 95%, 0,47–1,93, p = 0,89). De manera similar, para la supervivencia global, aunque el grupo con APC mutado mostró una razón de riesgo numéricamente menor, no alcanzó la significación estadística en este subgrupo (HR 0,59, IC del 95%, 0,23–1,56, p = 0,28; Figura 5).

En ensayos clínicos clave previos, como el estudio CRYSTAL, la combinación de FOLFIRI y cetuximab produjo una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 8,9 meses y una mediana de supervivencia global (OS) de 19,9 meses. De manera similar, el estudio FIRE-3 informó una mediana de PFS de 10,0 meses y una mediana de OS de 28,7 meses en pacientes tratados con el mismo régimen.^[8],^[19] Los resultados de supervivencia favorables observados en nuestro estudio pueden atribuirse a un enfoque más proactivo y basado en la precisión en nuestra institución, que incluye un mayor énfasis en la resección quirúrgica cuando sea factible y una hiperselección molecular utilizando los resultados de la secuenciación de nueva generación (NGS). La hiperselección molecular es una estrategia para refinar la selección de pacientes mediante la exclusión de alteraciones genómicas raras que desencadenan vías de señalización de bypass y causan resistencia primaria a la terapia anti-EGFR. La utilidad clínica de este enfoque se demostró en el estudio PRESSING, que mostró una mediana de PFS superior de 6,3 meses en comparación con 2,7 meses en pacientes con tales alteraciones.^[20]

El cetuximab más quimioterapia se considera un tratamiento estándar de primera línea para pacientes con CRC de lado izquierdo y RAS wild-type.^[4] Si bien se ha realizado una extensa investigación para identificar otros biomarcadores predictivos de la eficacia del cetuximab, un biomarcador clínicamente eficaz más allá del estado RAS wild-type sigue siendo esquivo.^[21] Los hallazgos de nuestro estudio sugieren que la terapia anti-EGFR, como el cetuximab, puede ser una mejor opción en pacientes con RAS wild-type y mutación de APC como pareja combinatoria con quimioterapia citotóxica. Alternativamente, la incorporación del estado de mutación de APC y otros perfiles genómicos en la toma de decisiones clínicas puede facilitar la selección de la estrategia de tratamiento de primera línea más óptima adaptada a pacientes individuales.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, fue retrospectivo y se realizó en una población clínicamente heterogénea, lo que la hace susceptible a posibles sesgos. Además, se trató de un estudio unicéntrico, lo que puede limitar la generalización de los hallazgos. En segundo lugar, el estudio incluyó un número relativamente pequeño de pacientes, lo que dificulta la obtención de conclusiones definitivas con respecto a los biomarcadores genómicos. Además, las diferencias en las características basales de los pacientes entre el grupo APC wild-type y el grupo con mutación de APC pueden haber introducido factores de confusión adicionales. Por último, si bien este estudio se centró exclusivamente en la asociación entre el estado de mutación de APC y los resultados de supervivencia, investigaciones previas han indicado que otras alteraciones genómicas, como las mutaciones de TP53 y SMAD4, también pueden influir en la eficacia terapéutica del cetuximab.^[22],^[23] Estos factores no se incluyeron en el presente análisis de los resultados del tratamiento con cetuximab más quimioterapia. Sin embargo, debido a un tamaño de muestra demasiado pequeño, no se pudo concluir el efecto de otras alteraciones genómicas. Por último, aunque se consideró el análisis de Cox multivariable para ajustar los posibles factores de confusión, no se incluyó en el informe debido a la inestabilidad numérica. Por lo tanto, nuestros resultados deben interpretarse con cautela y se requiere una mayor validación en cohortes más grandes y prospectivas.

No obstante, este estudio demostró que el estado de mutación de APC puede servir como un nuevo biomarcador para el tratamiento con quimioterapia que contiene cetuximab en CRC metastásico RAS wild-type. Se justifican estudios prospectivos adicionales para validar e incorporar la mutación de APC en los algoritmos de toma de decisiones clínicas.

Conclusión

En este análisis retrospectivo de pacientes con CRC avanzado RAS wild-type, la mutación de APC se asoció con una mejor tasa de respuesta objetiva (ORR) y supervivencia global en pacientes tratados con cetuximab de primera línea con quimioterapia citotóxica. Estos resultados sugieren que el estado de mutación de APC puede representar un marcador pronóstico para la terapia anti-EGFR, lo que justifica la realización de más ensayos prospectivos.