Conjugados anticuerpo-fármaco en el cáncer colorrectal: diseño molecular, avances preclínicos y desafíos traslacionales.

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con el cáncer en todo el mundo, en gran medida debido a la heterogeneidad tumoral, la resistencia terapéutica y la eficacia limitada de las terapias dirigidas existentes en la enfermedad avanzada. Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) han surgido como una prometedora clase de terapias anticancerígenas dirigidas que combinan la especificidad de los anticuerpos monoclonales con la potente actividad citotóxica de las moléculas de carga altamente activas, lo que permite la eliminación selectiva de las células tumorales al tiempo que se minimiza la toxicidad sistémica. Aunque los ADC han demostrado un éxito clínico considerable en varios tipos de cáncer sólidos y hematológicos, su aplicación en el CCR ha sido relativamente limitada, lo que subraya la necesidad de una evaluación específica del desarrollo de ADC para el CCR. Esta revisión proporciona una visión general completa y crítica de los avances recientes en el diseño y el desarrollo preclínico de ADC para el CCR, con énfasis en la arquitectura molecular, la química del enlazador y la molécula de carga, la selección de antígenos y los mecanismos de acción farmacológicos.

Se analizan los componentes clave de los ADC, incluidos los formatos de anticuerpos, los enlazadores clivables y no clivables, y las clases de moléculas de carga citotóxicas, como las auristatinas, las maytansinoides, las duocarmicinas y los inhibidores de la topoisomerasa, en el contexto de la optimización del índice terapéutico y la selectividad tumoral. Se destacan los aspectos mecanicistas de la actividad de los ADC, incluida la internalización mediada por antígenos, el tráfico intracelular, la liberación de la molécula de carga y el efecto de bystander, por su relevancia en los tumores de CCR heterogéneos. Esta revisión resume sistemáticamente los candidatos a ADC preclínicos emergentes que se dirigen a los antígenos asociados al CCR, incluidos EGFR, CEACAM5, c-Met, RON, DDR1, GPR56, LGR5, Claudin-2 y CD98hc. Por último, se analizan los principales desafíos traslacionales, incluida la heterogeneidad de los antígenos, la internalización limitada y la toxicidad fuera del objetivo, junto con las perspectivas futuras que enfatizan la selección de pacientes basada en biomarcadores y el diseño racional de ADC.