La quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT) es el tratamiento estándar para el cáncer colorrectal localmente avanzado (LARC); sin embargo, aún faltan biomarcadores clínicamente validados para predecir la respuesta. El objetivo de este estudio fue identificar eventos moleculares candidatos asociados con la respuesta a la nCRT y desarrollar un marco de predicción pretratamiento que integre información genómica y patológica. Se realizó una secuenciación del exoma completo (WES) en tumores pretratamiento de 67 pacientes con LARC, y se integraron 22 casos adicionales de WES publicados para comparar las diferencias genómicas entre los pacientes que respondieron (R) y los que no respondieron (NR). Utilizando imágenes histopatológicas de porta completa (WSIs; n = 106) y características derivadas del genoma, se desarrolló un modelo de fusión de aprendizaje profundo multimodal supervisado débilmente para predecir la respuesta a la nCRT.
Se utilizó un perfilado multiómico para la caracterización exploratoria de las vías de señalización, y se realizaron ensayos funcionales en líneas celulares de cáncer colorrectal y modelos de ratón que presentaban KRASG12V o KRASA146T. La WES identificó 41 eventos de codón de punto caliente asociados con la respuesta. Se detectaron KRASG12V y KRASA146T en el grupo NR de esta cohorte y se correlacionaron con una respuesta deficiente, lo que indica una asociación con la resistencia a la nCRT. Dado que estos eventos son alteraciones de baja frecuencia, y el estudio es una cohorte retrospectiva de un solo centro con un número limitado de portadores, no fue factible realizar un ajuste multivariable para las covariables clave (incluido el estadio y el estado T/N); por lo tanto, estos hallazgos deben interpretarse como señales candidatas exploratorias.
El modelo de fusión multimodal mostró una buena discriminación dentro de la cohorte (AUC = 0,882). Desde el punto de vista mecanístico, los análisis multiómicos exploratorios y los ensayos funcionales ortogonales fueron consistentes con que las variantes de KRAS se asocien con una alteración de la señalización de la reparación del daño del ADN y un aumento de la capacidad de reparación, y los ensayos funcionales proporcionaron el principal respaldo para esta interpretación. El modelo de fusión genoma-patología propuesto proporciona un marco orientado a la investigación para la predicción pretratamiento y la estratificación del riesgo de la respuesta a la nCRT en LARC. KRASG12V y KRASA146T se presentan como eventos moleculares candidatos asociados con una respuesta deficiente, pero su valor predictivo independiente y la utilidad clínica del modelo requieren validación en cohortes prospectivas más grandes y multicéntricas que incluyan datos externos de WSI, junto con una evaluación sistemática del umbral y la calibración antes de la traslación clínica.
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