Las mutaciones de KRAS (G12V/A146T) se asocian con resistencia a la quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT) a través de una mayor reparación de las roturas de doble cadena del ADN y respaldan un marco de predicción basado en el aprendizaje profundo en el cáncer colorrectal localmente avanzado (LARC).

La quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT) es el tratamiento estándar para el cáncer colorrectal localmente avanzado (LARC); sin embargo, aún faltan biomarcadores clínicamente validados para predecir la respuesta. El objetivo de este estudio fue identificar eventos moleculares candidatos asociados con la respuesta a la nCRT y desarrollar un marco de predicción pretratamiento que integre información genómica y patológica. Se realizó una secuenciación del exoma completo (WES) en tumores pretratamiento de 67 pacientes con LARC, y se integraron 22 casos adicionales de WES publicados para comparar las diferencias genómicas entre los pacientes que respondieron (R) y los que no respondieron (NR). Utilizando imágenes histopatológicas de porta completa (WSIs; n = 106) y características derivadas del genoma, se desarrolló un modelo de fusión de aprendizaje profundo multimodal supervisado débilmente para predecir la respuesta a la nCRT.

Se utilizó un perfilado multiómico para la caracterización exploratoria de las vías de señalización, y se realizaron ensayos funcionales en líneas celulares de cáncer colorrectal y modelos de ratón que presentaban KRASG12V o KRASA146T. La WES identificó 41 eventos de codón de punto caliente asociados con la respuesta. Se detectaron KRASG12V y KRASA146T en el grupo NR de esta cohorte y se correlacionaron con una respuesta deficiente, lo que indica una asociación con la resistencia a la nCRT. Dado que estos eventos son alteraciones de baja frecuencia, y el estudio es una cohorte retrospectiva de un solo centro con un número limitado de portadores, no fue factible realizar un ajuste multivariable para las covariables clave (incluido el estadio y el estado T/N); por lo tanto, estos hallazgos deben interpretarse como señales candidatas exploratorias.

El modelo de fusión multimodal mostró una buena discriminación dentro de la cohorte (AUC = 0,882). Desde el punto de vista mecanístico, los análisis multiómicos exploratorios y los ensayos funcionales ortogonales fueron consistentes con que las variantes de KRAS se asocien con una alteración de la señalización de la reparación del daño del ADN y un aumento de la capacidad de reparación, y los ensayos funcionales proporcionaron el principal respaldo para esta interpretación. El modelo de fusión genoma-patología propuesto proporciona un marco orientado a la investigación para la predicción pretratamiento y la estratificación del riesgo de la respuesta a la nCRT en LARC. KRASG12V y KRASA146T se presentan como eventos moleculares candidatos asociados con una respuesta deficiente, pero su valor predictivo independiente y la utilidad clínica del modelo requieren validación en cohortes prospectivas más grandes y multicéntricas que incluyan datos externos de WSI, junto con una evaluación sistemática del umbral y la calibración antes de la traslación clínica.