KRASG12D es una de las mutaciones más prevalentes y resistentes al tratamiento en el cáncer colorrectal (CCR). La aparición de inhibidores selectivos de KRASG12D ofrece nuevas oportunidades terapéuticas, pero la evidencia preclínica indica que la eficacia de la monoterapia está limitada por la retroalimentación de la señalización y la redundancia de las vías, lo que subraya la necesidad de estrategias de combinación racionales. Evaluamos sistemáticamente la actividad bioquímica, biológica y terapéutica de regímenes únicos, dobles y triples que combinan el inhibidor de KRASG12D MRTX1133 con cetuximab (inhibidor de EGFR), alpelisib (inhibidor de PI3Kα) o trametinib (inhibidor de MEK) en un panel de tumoroides y xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) de CCR metastásico. MRTX1133 mostró actividad específica de la mutación en tumoroides con mutación KRASG12D.
El bloqueo dual de KRASG12D y EGFR con MRTX1133 + cetuximab logró una inhibición casi completa de la señalización de MAPK y PI3K-AKT, con solo una supresión adicional marginal al añadir alpelisib o trametinib. En los modelos PDX, las combinaciones triples no conferían ninguna ventaja en la supervivencia en comparación con MRTX1133 + cetuximab. De manera similar, la terapia dual con trametinib + cetuximab fue tan eficaz como el régimen triple, lo que sugiere una redundancia funcional entre la inhibición directa de KRAS y el bloqueo de MEK aguas abajo cuando se co-dirige EGFR. En los modelos sin mutación KRASG12D, MRTX1133 + cetuximab redujo modestamente la actividad de la vía KRAS y retrasó ligeramente el crecimiento tumoral, lo que es consistente con un posible "efecto de fuga".
En conjunto, nuestros resultados identifican la inhibición dual de KRASG12D y EGFR como el régimen que proporciona la máxima supresión de la vía y el máximo beneficio terapéutico en modelos de CCR clínicamente relevantes, sin una ventaja clara de las combinaciones triples más complejas. Este trabajo sugiere que se debe priorizar la co-dirección de KRAS-EGFR sobre las estrategias multiagente que conllevan el riesgo de una mayor toxicidad, y proporciona una sólida justificación para avanzar en el uso de inhibidores de KRASG12D + cetuximab como terapia dirigida de base en futuros ensayos clínicos para CCR con mutación KRASG12D.
KRASG12D es una de las mutaciones más prevalentes y refractarias al tratamiento en el cáncer colorrectal (CCR). La aparición de inhibidores selectivos de KRASG12D ofrece nuevas oportunidades terapéuticas, pero la evidencia preclínica indica que la eficacia de la monoterapia se ve limitada por la retroalimentación de la señalización y la redundancia de las vías, lo que subraya la necesidad de estrategias de combinación racionales. Evaluamos sistemáticamente la actividad bioquímica, biológica y terapéutica de regímenes únicos, dobles y triples que combinan el inhibidor de KRASG12D MRTX1133 con cetuximab (inhibidor de EGFR), alpelisib (inhibidor de PI3Kα) o trametinib (inhibidor de MEK) en un panel de tumoroides y xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) de CCR metastásico. MRTX1133 mostró actividad específica de la mutación en tumoroides con mutación KRASG12D. El bloqueo dual de KRASG12D y EGFR con MRTX1133 + cetuximab logró una inhibición casi completa de las vías de señalización de MAPK y PI3K-AKT, con solo una supresión adicional marginal al agregar alpelisib o trametinib. En los modelos PDX, las combinaciones triples no conferieron ninguna ventaja en la supervivencia en comparación con MRTX1133 + cetuximab. De manera similar, la terapia dual con trametinib + cetuximab fue tan efectiva como el régimen triple, lo que sugiere una redundancia funcional entre la inhibición directa de KRAS y el bloqueo de MEK aguas abajo cuando EGFR se dirige simultáneamente. En los modelos sin mutación KRASG12D, MRTX1133 + cetuximab redujo modestamente la actividad de la vía KRAS y retrasó ligeramente el crecimiento tumoral, lo que es consistente con un posible "efecto de fuga". En conjunto, nuestros resultados identifican la inhibición dual de KRASG12D y EGFR como el régimen que proporciona la máxima supresión de la vía y el mayor beneficio terapéutico en modelos de CCR clínicamente relevantes, sin una ventaja clara de las combinaciones triples más complejas. Este trabajo sugiere priorizar la co-dirección de KRAS-EGFR sobre las estrategias multiagente que conllevan el riesgo de una mayor toxicidad, y proporciona una sólida justificación para avanzar en el uso de inhibidores de KRASG12D + cetuximab como terapia dirigida de base en futuros ensayos clínicos para CCR con mutación KRASG12D.
Contenido similar que están viendo otros usuarios
Eficacia antitumoral de un inhibidor no covalente potente y selectivo de KRASG12D
Artículo
10 de octubre de 2022
Activación de retroalimentación del eje de señalización EGFR/RAS de tipo salvaje limita la eficacia del inhibidor de KRASG12D en el cáncer colorrectal con mutación KRASG12D
Artículo
Acceso abierto
5 de abril de 2023
Análisis retrospectivo estratificado de los mecanismos de resistencia a la terapia anti-EGFR en el CCR metastásico utilizando muestras de tejido tumoral
Artículo
Acceso abierto
4 de junio de 2025
Agradecimientos
Agradecemos a la división de negocios de atención médica de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania, por proporcionar cetuximab. Agradecemos a Felice Borghi, Alessandro Ferrero, Caterina Marchiò, Alfredo Mellano, Mauro Papotti y Serena Perotti por la adquisición de muestras; a Alessandro Fiori y Massimiliano Frassà por la gestión de datos; a Massenzio Fornasier y Arianna Russo por la asistencia veterinaria; a Fabrizio Maina por el cuidado de los animales; a Raffaella Albano, Addolorata Arnesano, Barbara Martinoglio, Daniela Cantarella, Lara Fontani y Stefania Giove por la asistencia técnica; y a Marika Del Boccio, Daniela Gramaglia y Valeria Leuci por la asistencia administrativa.
Financiación
Este trabajo se llevó a cabo con financiación del Ministerio de Salud italiano, Ricerca Corrente 2025, para el Instituto Oncológico Candiolo FPO IRCCS; AIRC, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, becas de investigación 20697 (para AB) y 30315 (para LT); beca AIRC 5x1000 21091 (para AB y LT); premio AIRC/CRUK/FC AECC Accelerator 22795 (para LT); beca del Consejo Europeo de Investigación Consolidator Grant 724748 BEAT (para AB); acuerdo de subvención H2020 n.º 754923 COLOSSUS (para LT); acuerdo de subvención H2020 INFRAIA n.º 731105 EDIReX (para AB); Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro-ONLUS, 5x1000 Ministero della Salute 2022, beca CARESS (para LT); Ministero dell’Università e della Ricerca, Plan Nacional de Recuperación y Resiliencia (PNRR), proyecto PNC0000001 (para LT); Next Generation EU PNRR-POC-2023-12378288 (para LT); Regione Piemonte FESR 2021–2027, beca SWIch, proyecto IPeR (para LT); Ministero della Salute Ricerca Finalizzata 2021, ID RF-2021-12372851 (para LT); y Ministero della Salute Ricerca Finalizzata 2021 Giovani Ricercatori, ID GR-2021-12375316 (para EG). AB y LT son miembros del consorcio EurOPDX.
Información de los autores
Notas de los autores: Estos autores supervisaron conjuntamente este trabajo: Andrea Bertotti, Livio Trusolino.
Autores y afiliaciones
Instituto Oncológico Candiolo—FPO IRCCS, 10060, Candiolo, Turín, Italia. Simonetta M. Leto, Francesco Sassi, Eugenia R. Zanella, Valentina Vurchio, Francesca Cottino, Martina Ferri, Antonella Damico, Elena Grassi, Andrea Bertotti y Livio Trusolino.
Departamento de Oncología, Satélite Candiolo, Universidad de Turín, 10060, Candiolo, Turín, Italia. Valentina Vurchio, Antonella Damico, Elena Grassi, Andrea Bertotti y Livio Trusolino.
Autores
Simonetta M. Leto. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Francesco Sassi. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Eugenia R. Zanella. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Valentina Vurchio. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Francesca Cottino. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Martina Ferri. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Antonella Damico. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Elena Grassi. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Andrea Bertotti. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Livio Trusolino. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Autores correspondientes
Correspondencia a Andrea Bertotti o Livio Trusolino.
Declaraciones éticas
Conflictos de intereses
LT ha recibido subvenciones de investigación de Menarini, Merck KGaA, Merus, Pfizer, Servier y Symphogen. Los demás autores no declaran conflictos de intereses.
Información adicional
Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales.
Información complementaria
Figura suplementaria 1. Imágenes sin recortar (descargar PDF).
Tabla suplementaria 1 (descargar XLSX).
Tabla suplementaria 2 (descargar XLSX).
Tabla suplementaria 3 (descargar XLSX).
Tabla suplementaria 4 (descargar XLSX).
Tabla suplementaria 5 (descargar XLSX).
Derechos y permisos
Acceso abierto. Este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia Creative Commons Atribución 4.0 Internacional, que permite el uso, la reproducción, la distribución y la modificación en cualquier medio o formato, siempre que se cite adecuadamente el autor original y la fuente, se proporcione un enlace a la licencia y se indiquen si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros incluidos en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en la línea de atribución del material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la legislación aplicable o excede los límites permitidos, deberá obtener el permiso del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Reproducciones y permisos
Acerca de este artículo
Citar este artículo
Leto, S.M., Sassi, F., Zanella, E.R. et al. Efficacy of dual KRASG12D–EGFR blockade versus triple combinations in patient-derived models of KRASG12D-mutant colorectal cancer. Cell Death Dis (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08900-0
Descargar cita
Recibido: 7 de octubre de 2025
Revisado: 24 de abril de 2026
Aceptado: 14 de mayo de 2026
Publicado: 28 de mayo de 2026
DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-026-08900-0
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!