Descubrimiento de andamios tetracíclicos de azaindol/indol fusionados con pirimidina como nuevos inhibidores potentes de CDK7.

CDK7 ha surgido como un objetivo antitumoral muy prometedor, debido a sus dos funciones esenciales en la progresión del ciclo celular y en la regulación transcripcional para la proliferación y supervivencia de las células cancerosas. En el presente estudio, describimos el diseño racional y la identificación de nuevos inhibidores tetracíclicos de CDK7 con un andamiaje de pirimidina fusionada con azaindol/indol, obtenidos mediante una estrategia de restricción conformacional basada en la ciclación. El compuesto 7a resultó ser un inhibidor potente y altamente selectivo de CDK7 (IC50 = 1,9 nM), superando al candidato clínico SY-5609 (IC50 = 2,5 nM). Mostró una actividad antiproductiva destacada contra las células de cáncer colorrectal HCT116 (IC50 = 1,7 nM) y una excelente selectividad sobre otras isoformas de CDK.

In vivo, 7a ejerció una eficacia antitumoral robusta y dependiente de la dosis en el modelo de xenoinjerto HCT116, sin toxicidad aparente. En conjunto, su potencia in vitro superior, su alta selectividad por CDK7 y su importante actividad antitumoral in vivo resaltan el potencial de 7a como herramienta química para investigar la biología de CDK7 y como compuesto principal para una mayor optimización farmacocinética.