Superación de la resistencia adaptativa al bloqueo de KRASG12D en el cáncer de páncreas mediante la inhibición de la vía de señalización.

Las mutaciones oncogénicas de KRAS están presentes en más del 90% de los adenocarcinomas ductales pancreáticos (ADCP), siendo KRASG12D la más común. Los inhibidores selectivos de KRASG12D (KRASiG12D) han demostrado una prometedora actividad clínica inicial en ADCP con mutación KRASG12D.

Sin embargo, la resistencia adaptativa a los KRASi limita la eficacia en algunos tipos de tumores, como el cáncer colorrectal, en el que la reactivación de la vía RAS-MAPK mediada por EGFR puede ser el objetivo para mejorar la respuesta. Algunos estudios han sugerido un papel similar para EGFR en ADCP, pero los mecanismos de resistencia adaptativa a la inhibición de KRAS no están claros. Se investigaron los mecanismos de resistencia adaptativa a KRASiG12D en un panel de modelos de ADCP con mutación KRASG12D. Observamos una reactivación adaptativa de la señalización de la vía RAS impulsada por receptores tirosina quinasa (RTK) tras la administración de KRASiG12D en modelos de ADCP.

EGFR fue el principal impulsor de la reactivación adaptativa de RAS-MAPK en algunos modelos, pero se limitó a aquellos con diferenciación epitelial. Por el contrario, la reactivación adaptativa de RAS-MAPK en modelos con diferenciación mesenquimal fue impulsada principalmente por la señalización de FGFR. En muestras clínicas de ADCP del Proyecto del Genoma del Cáncer, la expresión de EGFR y ERBB3 se correlacionó fuertemente con la expresión de marcadores epiteliales, mientras que la expresión de FGFR1 y los marcadores mesenquimales se correlacionó. En particular, un inhibidor multiseleccionado de RAS(ON), que inhibe tanto RAS de tipo salvaje como mutante, abolió la reactivación de RAS-MAPK en combinación con KRASi tanto en modelos epiteliales como mesenquimales y condujo a una actividad antitumoral más consistente en comparación con las combinaciones de KRASi y bloqueo de EGFR.

En ADCP, la reactivación adaptativa de RAS-MAPK tras la inhibición de KRASG12D puede ser mediada por diferentes RTK e influenciada por el estado celular. Las combinaciones de KRASi selectivo de mutantes e inhibidores multiseleccionados de RAS(ON) pueden representar una estrategia universal prometedora para superar la resistencia adaptativa en pacientes con ADCP.