KRAS G12R en el cáncer de páncreas: Por qué esta mutación resiste a las estrategias inhibidoras actuales.

El adenocarcinoma ductal pancreático (ADCP) sigue siendo uno de los cánceres sólidos más letales, con un progreso terapéutico limitado a pesar de décadas de quimioterapia citotóxica. Alrededor del 90% de los tumores de ADCP presentan mutaciones activadoras en el gen homólogo del oncogén del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS), lo que convierte a la señalización oncogénica de KRAS en un objetivo terapéutico de larga data. Aunque los inhibidores de KRAS G12C han demostrado éxito clínico en los cánceres de pulmón y colon, esta estrategia no se ha traducido en el mismo grado en la sustitución de glicina por arginina en el codón 12 (G12R), presente en el 15-20% de los tumores de ADCP. Se realizó una revisión narrativa centrada de la literatura utilizando PubMed y Google Scholar para examinar los datos estructurales, bioquímicos y clínicos relevantes para KRAS G12R, la dinámica del sitio de unión, los resultados terapéuticos y los enfoques novedosos.

La sustitución de G12R introduce una cadena lateral de arginina voluminosa y con carga positiva que obstruye estéricamente el sitio de unión de KRAS (sitio de unión Switch II), impidiendo tanto la unión covalente como la de los inhibidores competitivos. Además de la inaccesibilidad estructural, las mutaciones de G12R exhiben una reconfiguración de señalización distinta, que incluye una interacción alterada de la fosfoinositida 3-quinasa alfa (PI3Kα) y la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK), junto con una mayor supervivencia impulsada por la autofagia amplificada. Estas características limitan la eficacia de los inhibidores dirigidos al sitio de unión y el bloqueo posterior de MEK. Los inhibidores ternarios pan-RAS(ON) emergentes evitan el sitio de unión obstruido reclutando la ciclofilina A para bloquear la señalización de los efectores y pueden proporcionar un medio eficaz para abordar la enfermedad con mutaciones de KRAS G12R.

KRAS G12R define un subconjunto estructural y biológicamente distinto de ADCP caracterizado por la obstrucción del sitio de unión y las vías de supervivencia aumentadas. Un tratamiento eficaz requerirá estrategias independientes del sitio de unión o la focalización de las vulnerabilidades biológicas específicas de G12R.