La paradoja de miR-107 en oncología: doble papel como supresor tumoral y oncomiR.

Los microARN (miARN) son reguladores postranscripcionales clave que modulan las redes oncogénicas y supresoras de tumores a través de la represión mediada por el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) de los ARNm diana. Entre ellos, hsa-miR-107, un miembro de la familia miR-16 codificado dentro de un intrón del gen PANK1, ha surgido como un regulador particularmente paradójico en el cáncer. La evidencia acumulada indica que el miR-107 no puede clasificarse como un miARN de función única; en cambio, se comporta como un "interruptor molecular" dependiente del contexto, cuyo impacto está dictado por la disponibilidad de dianas específicas del tejido, la etapa del tumor y el entorno regulador circundante. Esta revisión sintetiza datos mecanicistas y traslacionales que explican cómo el miR-107 ejerce funciones opuestas como supresor de tumores y como oncomiARN. En contextos supresores de tumores, el miR-107 se integra en la vía de respuesta al estrés a través de un eje p53/PANK1/miR-107, reprimiendo HIF-1β, alterando la formación del complejo HIF-1 y reduciendo la angiogénesis mediada por VEGF. El miR-107 también restringe la proliferación y la invasión al dirigirse a quinasas del ciclo celular (por ejemplo, CDK6 y CDK8), suprimiendo la señalización de NOTCH2 en el glioma y atenuando indirectamente la señalización pro-supervivencia PI3K/AKT en el CPNP a través de la represión de BDNF. Por el contrario, en cánceres agresivos, el miR-107 promueve la malignidad a través de una interrupción "meta-oncogénica" de la biogénesis global de miARN al dirigirse a DICER1, lo que permite programas de transición epitelio-mesenquimal (EMT) mediante la pérdida de la actividad de la familia de miARN-200. También activa la señalización PI3K/AKT a través de la represión directa de PTEN (notablemente en el cáncer de vejiga) y mejora el comportamiento metastásico en el cáncer colorrectal mediante el silenciamiento conjunto de supresores de metástasis como DAPK y KLF4. Una capa distintiva de complejidad se añade mediante la interacción miARN-miARN mediada por miR-107, ejemplificada por la desestabilización directa de la familia supresora de tumores let-7 en el cáncer de mama avanzado. Por lo tanto, la revisión destaca la regulación de orden superior mediante "esponjas" de ARN competidor endógeno (ceRNA) de lncRNA que secuestran el miR-107 (por ejemplo, LINC00662, UASR1, H19, MFI2-AS1), modificando así las vías oncogénicas posteriores. Analizamos las implicaciones clínicas emergentes del miR-107 como biomarcador y como una herramienta terapéutica para revertir la resistencia a múltiples fármacos, al tiempo que describimos los principales desafíos para intervenciones basadas en miARN seguras y conscientes del contexto. Contenido similar que están viendo otros usuarios

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Introducción: el universo en expansión de la regulación del microARN en oncología. La importancia de la regulación postranscripcional. Los microARN (miARN) son un grupo de pequeñas moléculas de ARN no codificante, evolutivamente conservadas, que tienen una longitud promedio de 20 a 24 nucleótidos y se han convertido en reguladores críticos de la expresión génica ^[1]. Actúan a nivel postranscripcional y están implicados principalmente en la regulación de la estabilidad y/o la traducción de los ARN mensajeros (ARNm) diana. Los miARN reclutan el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) para mediar la degradación de los ARNm diana o la inhibición translacional mediante la unión a secuencias complementarias, generalmente en la región 3′ no traducida (UTR) de los ARNm diana ^[2]. Aunque los modelos clásicos de la acción del microARN se han centrado en su unión a la región 3′ no traducida (3′UTR), la investigación ha demostrado que los miARN también se unen a la región 5′ no traducida (5′UTR) y a la secuencia codificante (CDS). Las interacciones en la 5′UTR también suprimen generalmente la traducción al prevenir el reclutamiento ribosomal, pero en contextos celulares particulares, pueden tener un efecto activador paradójico sobre la traducción ^[3].

Por el contrario, la unión del miARN en la CDS detiene rápidamente el proceso de elongación de la traducción y, a menudo, colabora con los sitios 3′UTR en el mismo transcrito para lograr una represión óptima del gen diana ^[4]. Las interacciones adicionales en la 5′UTR y la CDS al repertorio de genes diana ofrecen una definición más amplia de la capacidad reguladora de los miARN como el miR-107.

Desde que se descubrieron los primeros miARN, se sabe que son pleiotrópicos, y un gran número de procesos biológicos fundamentales se ven afectados por ellos, como el desarrollo, la diferenciación, la proliferación y la apoptosis celular [5, 6]. La anormalidad en la regulación de estas potentes moléculas es, por lo tanto, una piedra angular en la patología de muchas enfermedades humanas, siendo el cáncer la más notable. El descubrimiento de la capa regulatoria y sus procesos fue tan importante que el descubrimiento y los mecanismos de la regulación génica postranscripcional a través de la vía de los miARN fueron galardonados con el Premio Nobel de 2024 ^[1]. En el contexto de la oncología, los miARN pueden actuar como oncogenes (oncomiR) o supresores tumorales, dependiendo del contexto celular y los genes diana que regulan ^[2].

La biogénesis canónica del miARN como un centro regulador

El ciclo de vida del miARN es un proceso multifásico altamente regulado que, a su vez, es un centro regulador crucial ^[1]. La vía reconocida comienza en el núcleo, donde los genes de miARN se transcriben, generalmente como parte de un gen huésped, por la ARN polimerasa II para formar un transcrito primario largo (pri-miARN). El pri-miARN es luego escindido por el complejo microprocesador, que contiene la enzima ribonuclease III Drosha, para producir un precursor en forma de horquilla de aproximadamente 70 nucleótidos (pre-miARN) ^[2]. El pre-miARN se procesa en su paso final después de ser exportado al citoplasma. Una segunda enzima RNase III, la ribonuclease Dicer, corta la horquilla del pre-miARN para crear un miARN corto y de doble cadena: el dúplex miARN*. La cadena madura del miARN se inserta luego en el RISC, donde se activa y adquiere su actividad de silenciamiento génico ^[2]. Los elementos de esta vía de biogénesis, y especialmente Dicer, también están regulados y alterados en el cáncer.

Vías de biogénesis no canónicas del miARN

La mayoría de los miARN se desarrollan a través de la vía Drosha/Dicer estándar, pero las vías de biogénesis no canónicas introducen una complejidad adicional a la regulación postranscripcional al evitar una de estas ribonucleasas fundamentales. La vía mirtron es la vía Drosha-independiente más descrita, en la que las secuencias intrónicas cortas se procesan utilizando el empalme del pre-ARNm para crear horquillas de pre-miARN, que luego evitan por completo el complejo nuclear del microprocesador y luego se exportan y procesan por Dicer ^[7].

Por otro lado, las vías Dicer-independientes, incluido la biogénesis del miR-451, dependen de la actividad catalítica de corte de Argonaute 2 (Ago2) en lugar de Dicer para madurar. Además, los miARN inusuales, conocidos como simtrones, no utilizaron ni DGCR8 ni Dicer, sino solo Drosha para formar ARN reguladores funcionales ^[8].

La identificación de estos diversos procesos no canónicos también es importante para comprender las intrincadas redes postranscripcionales, que se utilizan en las malignidades humanas.

Introducción al hsa-miR-107

Un miembro particular y peculiar de la familia de miARN-16 es el hsa-miR-107 (ID del gen: 406901) ^[9]. El miR-107 se transcribe en una ubicación genómica de interés específico: se encuentra en un intrón del gen de la pantotenato quinasa 1 (PANK1) ^[10]. Esta estructura genómica está mecánicamente conectada a la expresión de su gen huésped, un hecho que es importante en la interpretación de su papel en la vía del supresor tumoral p53.

El miR-107 es un componente clave del control de una miríada de vías oncogénicas. Su papel es, sin embargo, muy paradójico. Una revisión exhaustiva de la literatura muestra que el miR-107 puede tener una fuerte carcinogenicidad o, a su vez, fuertes propiedades supresoras del cáncer ^[11]. Este no es un papel inherente, sino uno muy contingente, que ocurre de manera específica para cada tejido y célula ^[2]. Esta revisión tiene como objetivo aclarar esta aparente paradoja integrando los mecanismos complejos y, a veces, opuestos a través de los cuales el miR-107 funciona como un regulador maestro.

Nos preocupamos principalmente por la cadena hsa-miR-107-3p completamente desarrollada, que es la cadena guía más común y más investigada en los entornos oncológicos discutidos.

La paradoja central: miR-107 como un regulador maestro dependiente del contexto

Una descripción general de alto nivel de los roles contradictorios

El miR-107 es un interruptor altamente dependiente del contexto, y su resultado celular, ya sea la promoción o la inhibición de la malignidad (Tabla 1), depende del paisaje de señalización particular, la presencia o ausencia del transcriptoma diana del tejido y la etapa de progresión del tumor ^[2]. Esto convierte al miR-107 en un ejemplo ideal de la complejidad de las redes de ARN no codificante.

Tabla 1 El papel dual del hsa-miR-107 en las malignidades humanas.

El mejor ejemplo es la vía maestra de supervivencia, la regulación de PI3K/AKT. El miR-107 es un supresor tumoral en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), que suprime indirectamente la vía PI3K/AKT ^[12]. Por el contrario, el miR-107 es un oncogén definitivo en el cáncer de vejiga, ya que promueve directamente la misma vía PI3K/AKT ^[13].

Esta contradicción también se observa en el cáncer colorrectal (CCR), donde la literatura es directamente opuesta. Varios estudios se refieren al miR-107 como un impulsor metastásico sobreexpresado (metastamiR) que facilita la invasión al actuar sobre los supresores ^[14]. Otros informes, sin embargo, indican que el miR-107 es un supresor tumoral poco expresado en el CCR, y su reintroducción suprime la metástasis ^[15]. Esta paradoja también se puede observar en el cáncer de mama, en el que el miR-107 se ha caracterizado como un supresor que detiene el ciclo celular ^[16] y un oncomiR que facilita la metástasis en la enfermedad en etapa tardía ^[17].

Estas contradicciones no pueden considerarse fallas metodológicas; son la manifestación de una realidad biológica compleja en la que el papel del miR-107 es una propiedad emergente de su entorno.

miR-107 como supresor tumoral: mecanismos de inhibición del crecimiento

El miR-107 también actúa como un potente supresor tumoral en muchos entornos de cáncer y se ha demostrado que está poco expresado en los tumores. Su reexpresión puede detener la proliferación, desencadenar el arresto del ciclo celular y suprimir la angiogénesis, y esto se logra principalmente al actuar sobre las principales proteínas oncogénicas, como se muestra en la Fig. 1.

Fig. 1: El eje del "gen huésped" supresor tumoral.

El texto alternativo para esta imagen puede haber sido generado utilizando IA.

El miR-107 actúa como un supresor tumoral dependiente del contexto a través de mecanismos dependientes del estrés. El miR-107 inducido por p53 inhibe la angiogénesis al reprimir la señalización de HIF-1β y VEGF, impone el arresto del ciclo celular al atacar CDK8 y suprime la invasión y la metástasis mediante la inhibición de NOTCH2 y la vía BDNF/PI3K/AKT. El miR-107 también mejora la quimiosensibilidad y el estrés oxidativo en el carcinoma hepatocelular al atacar la cofilina-1 e inhibe la proliferación en el cáncer colorrectal mediante la represión de la transferrina.

La vía supresora canónica: el eje p53/miR-107/HIF-1 beta y la antiangiogénesis

La actividad supresora tumoral más específica del miR-107 es su incorporación directa en la vía p53 como un mediador antiangiogénico ^[18]. Esta función se activa en respuesta al estrés celular y representa un pilar clave de su identidad supresora tumoral. El supresor tumoral p53 se activa en respuesta al daño del ADN (por ejemplo, por agentes genotóxicos como el etopósido). El p53 activado es un factor de transcripción, y se ha establecido que controla directamente la expresión del miR-107. Se ha confirmado mediante experimentos de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) que el p53 interactúa directamente con un sitio de unión a p53 específico en el promotor del gen PANK1. Dado que el gen miR-107 se encuentra en un intrón de PANK1, la transcripción del gen huésped bajo el control de p53 también conduce a que el miR-107 se transcriba ^[10].

Este miR-107, que es inducido por p53, luego desempeña su papel antitumoral. El principal en este escenario es HIF-1 beta (factor inducible por hipoxia-1 beta). El factor de transcripción HIF-1, un heterodímero de la subunidad HIF-1 alfa inestable y la subunidad HIF-1 beta estable, es el controlador general de la respuesta celular a la hipoxia. El efecto del miR-107 sobre el ARNm de HIF-1 beta es reprimir la región 3′ no traducida (UTR) del ARNm de HIF-1 beta, lo que impide eficazmente que la célula forme el complejo funcional de HIF-1 ^[10].

La implicación funcional es de gran alcance. En ausencia del complejo HIF-1, la célula es incapaz de iniciar una reacción transcripcional a la hipoxia, que incorpora la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Esta vía p53-miR-107-HIF-1 beta reduce así la expresión de VEGF, previene la diferenciación de las células progenitoras endoteliales y la vascularización tumoral (angiogénesis), y en última instancia, el crecimiento de los tumores ^[10], como se muestra en la Fig. 1.

El gen PANK1 contiene la secuencia del miR-107 dentro de su región intrónica. Tras la activación por el factor de transcripción p53 en respuesta al estrés, tanto el gen huésped (PANK1) como el miARN intrónico (miR-107) se transcriben. Durante el empalme, el precursor de miR-107 se excinde del intrón y se procesa. En el citoplasma, el miR-107 maduro se dirige a la región 3′UTR del ARNm de HIF-1 beta, impidiendo la formación del complejo funcional de HIF-1 alfa/HIF-1 beta. Esto da como resultado la supresión de la expresión de VEGF y la posterior inhibición de la angiogénesis tumoral.

Inducción del arresto del ciclo celular: ataque a las quinasas dependientes de las ciclinas

El segundo papel represor significativo del miR-107 es el hecho de que silencia el ciclo celular al silenciar directamente las quinasas que promueven la proliferación. Se ha demostrado que el miR-107 es un supresor tumoral en el cáncer gástrico. Se observó que su expresión ectópica es un objetivo directo y suprime el ARNm y la proteína de la quinasa dependiente de ciclinas 6 (CDK6). Una de las quinasas prominentes es CDK6, que facilita la transición de G1 a S. El miR-107 inhibe la proliferación y la invasión de las células de cáncer gástrico al inducir un fuerte arresto del ciclo celular en G1 al suprimir CDK6 ^[19]. Este mecanismo también se observa en el glioma, donde se ha demostrado que el miR-107 inducido por p53 reduce la expresión de CDK6 ^[20]. De manera similar, en líneas celulares de cáncer de mama (por ejemplo, MDA-MB-231), el miR-107 actúa como supresor al dirigirse directamente a la región 3′-UTR de CDK8. La sobreexpresión de miR-107 en estas células conduce a un arresto en G0/G1 y a una inhibición significativa de la proliferación y migración celular ^[16]. Supresión de la invasión mediante la supresión de la vía de señalización NOTCH2. Se observó que el miR-107 se encontraba poco expresado en el glioblastoma (GBM), que presenta la peor tasa de mortalidad por tumores cerebrales primarios ^[21]. Su restablecimiento es potentemente supresor del tumor, ya que se dirige a una variedad de mediadores de la patogénesis del glioma. El más notable en este sentido es NOTCH2. La vía de señalización Notch es un importante impulsor de la proliferación y la invasión del glioma. Se ha informado que la expresión de miR-107 suprime la migración y la invasión de las células de glioma mediante la degradación directa del ARNm de la proteína NOTCH2. Este es uno de los principales mecanismos de su acción antiinvasiva, ya que interrumpe la vía de señalización NOTCH2 ^[21]. Además de NOTCH2, el miR-107 también silencia SALL4, un factor de "stemness" en las células de glioma, lo que también contribuye a su actividad antitumoral ^[22]. Supresión de la metástasis mediante la modulación de la señalización BDNF/PI3K/AKT. Se ha descubierto que la expresión reducida de miR-107 está significativamente asociada con un mal pronóstico y la progresión tumoral en el CPNP ^[23]. Su acción antitumoral dependiente del contexto en este sentido subraya la dependencia del contexto de las vías de señalización. En este contexto, el miR-107 inhibe el crecimiento celular y la metástasis de las células de CPNP al regular directamente el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro). El punto clave a tener en cuenta es que el BDNF actúa como un modulador ascendente de la vía pro-supervivencia PI3K/AKT en el CPNP. Por lo tanto, el miR-107 suprime indirectamente la vía PI3K/AKT a través de su acción sobre el BDNF. Esto es directamente opuesto a lo que hace en otros cánceres, donde estimula esta misma vía. Este eje se confirmó por el hecho de que la sobreexpresión de BDNF fue capaz de revertir los efectos supresores del tumor del miR-107 ^[23]. Otros estudios en CPNP muestran que el miR-107 también puede promover la apoptosis al dirigirse al oncogén TRIAP1 ^[24]. Roles supresores mediante la focalización de las respuestas al estrés mediadas por cofilina-1 y la proliferación impulsada por TFR1. En los cánceres donde el papel es discutible, existe evidencia de la actividad supresora del miR-107. Se descubrió que la expresión de miR-107 se suprime en las líneas celulares de HCC resistentes a los fármacos. Se descubrió que su regulación al alza a través de mímicos causa la muerte celular, aumenta la acumulación de ROS y, lo más importante, eleva la quimiosensibilidad. En parte, esto se logró mediante la focalización de la cofilina-1 ^[25]. Esto es lo que se puede describir como el lado supresor de la paradoja del CRC. En otros estudios de CRC, el miR-107 se encuentra poco expresado. Actúa como un supresor tumoral al unirse al receptor de transferrina 1 (TFR1), que es una proteína implicada en la proliferación celular y la captación de hierro. El miR-107 suprime la proliferación y la metástasis de estos modelos de CRC al actuar sobre TFR1 ^[15]. Estos resultados indican que el papel funcional del miR-107 en el CRC puede depender del subtipo o la etapa del tumor. miR-107 como oncomiR: mecanismos de progresión tumoral. A diferencia de su efecto supresor a través de p53, se encuentra que el miR-107 está presente en numerosos tumores agresivos como un oncomiR. En tales entornos, la sobreexpresión es una causa de metástasis, crecimiento y resistencia al tratamiento, como se muestra en la Fig. 2. Fig. 2: miR-107 como oncomiR: mecanismos de progresión tumoral. El texto alternativo para esta imagen puede haber sido generado utilizando IA. Imagen de tamaño completo. El miR-107 promueve la progresión tumoral al suprimir la biogénesis de miRNA a través de la focalización de DICER1, antagonizando los miRNA supresores de tumores como let-7 y activando la señalización pro-supervivencia PI3K/AKT mediante la inhibición de PTEN y FAT4. En el cáncer colorrectal, el miR-107 impulsa aún más la invasión y la metástasis al reprimir DAPK, KLF4 y Par4, lo que en conjunto mejora la proliferación, la supervivencia y el potencial metastásico. Un mecanismo de "meta-oncomiR": la familia miR-103/107 que se dirige a dicer. La familia miR-103/107 se encuentra a menudo en niveles altos en cánceres agresivos de mama, gástrico y ovárico, en los que se asocia con una mayor capacidad metastásica ^[6]. Es un mecanismo de ataque meta: la familia miR-103/107 se dirige directamente al ARNm de Dicer ^[26]. Las diceras son la enzima clave en la maduración final de casi todos los miRNA. El miR-107 silencia la vía de biogénesis en la célula al silenciar la expresión de Dicer, lo que provoca que la mayoría de los demás miRNA maduros se encuentren poco expresados a nivel global. La familia miR-200, los principales supresores de la transición epitelial-mesenquimal (TEM), también se suprime ampliamente. El miR-107 suprime Dicer, eliminando la familia miR-200, lo que libera a ZEB1/ZEB2 y otros impulsores de la TEM, lo que desencadena un fenotipo altamente metastásico ^[27]. Este eje miR-107/DICER1 es un eje particular que se ha encontrado que promueve la invasión y la metástasis en el cáncer gástrico ^[26]. Activación de la señalización pro-supervivencia: la vía PTEN/PI3K/AKT. Se revela que los miR-103/107 son oncogenes potentes en el cáncer de vejiga. En este caso, el miR-107 se expresa y se dirige directamente a la región 3′-UTR del supresor tumoral PTEN. PTEN es la principal fosfatasa que sirve como freno para la vía de señalización PI3K/AKT. El miR-107 evita PTEN y lo inhibe, lo que resulta en la hiperactivación de la señalización PI3K/AKT. Esto facilita la tumorigénesis, la proliferación celular y el avance del ciclo celular ^[13]. Se observa la misma vía oncogénica a través de la regulación al alza de PTEN por el miR-107 que, en consecuencia, fosforila PI3K/AKT también en el cáncer de mama ^[28]. Se verifica un resultado idéntico en el cáncer gástrico, donde el miR-107 puede dirigirse a otro supresor tumoral, FAT4, para activar la misma vía PI3K/AKT ^[29]. Activación de la invasividad tumoral y la metástasis: la vía miR-103/107/DAPK/KLF4. En el lado oncogénico del conflicto del CRC, numerosos estudios han señalado que los miR-103/107 son los llamados metastamiR, que se sobreexpresan en la etapa tardía de la enfermedad ^[14]. El miR-103/107 en este caso facilita el proceso de metástasis al inhibir conjuntamente dos importantes inhibidores de la metástasis: DAPK (proteína quinasa asociada a la muerte) y KLF4 (factor similar a Krüppel 4). Se ha descubierto que la represión concomitante de DAPK y KLF4 imparte motilidad e invasividad para permitir la metástasis del CRC en modelos ortotópicos in vivo ^[14]. Este mecanismo muestra una fuerte relevancia clínica, ya que un perfil de expresión combinado de miR-103/107 alto con DAPK y KLF4 bajos sirve como un indicador pronóstico independiente asociado con la metástasis en los ganglios linfáticos y a distancia, una reducción de la supervivencia libre de metástasis y una mala supervivencia general ^[14]. Otros informes que sugieren que el miR-107 desempeña un papel oncogénico en el CRC incluyen el miR-107 que estimula la proliferación a través de Par4 (respuesta a la apoptosis de la próstata-4) ^[30]. Una nueva interacción miRNA-on-miRNA: focalización de la familia supresora let-7. Uno de los mecanismos oncogénicos más notables del miR-107 es su interacción transreguladora directa con otros microARN. En el cáncer de mama avanzado, el miR-107 se expresa en gran medida y muestra una relación inversa con la familia supresora de tumores let-7, actuando como un antagomiro endógeno en lugar de competir por los objetivos de ARNm compartidos ^[17]. Este mecanismo implica una interacción física directa entre el miR-107 maduro y el miRNA let-7 maduro. La unión de miR-107 a let-7, que depende del asa interna del dúplex miR-107/let-7, induce la desestabilización y la degradación de let-7. Como resultado, el miR-107 promueve la desrepresión y la regulación al alza de los objetivos oncogénicos de let-7, incluidos HMGA2 y RAS, al eliminar la supresión mediada por let-7. Esta inhibición directa de let-7 se ha validado in vivo, donde la expresión de miR-107 mejora el potencial tumorigénico y metastásico en modelos de ratón de cáncer de mama ^[17]. Este cambio temporal, desde la supresión de CDK8 en las etapas tempranas de la enfermedad hasta la inhibición de let-7 en las etapas avanzadas, puede explicar los roles contradictorios atribuidos al miR-107 en el cáncer de mama (Fig. 3) ^[16]. Fig. 3: La hipótesis del "cambio temporal" en la progresión del cáncer de mama. El texto alternativo para esta imagen puede haber sido generado utilizando IA. Imagen de tamaño completo. Este esquema ilustra el papel dual, dependiente de la etapa, del miR-107. A Etapa temprana: en contextos no metastásicos, el miR-107 funciona como un supresor tumoral al dirigirse al ARNm de CDK8, lo que induce el arresto del ciclo celular G1 y limita la proliferación. B Etapa avanzada: a medida que el tumor progresa a un fenotipo agresivo, el papel del miR-107 cambia. Actúa como un "antagomiro" endógeno que se une directamente y degrada la familia de microARN let-7. La pérdida de let-7 conduce a la desrepresión de oncogenes como HMGA2 y RAS, lo que impulsa la TEM y la metástasis. Regulación de orden superior: la red de "esponjas" de lncRNA (ceRNA). La función del miR-107 no solo está determinada por su propia expresión, sino también por su disponibilidad. Se ha revelado una red regulatoria de orden superior crucial, conocida como la hipótesis del ARN competidor endógeno (ceRNA), donde los ARN no codificantes largos (lncRNA) funcionan como "esponjas" o "cebos" para secuestrar los miRNA ^[31]. Este mecanismo de esponja proporciona una explicación influyente de cómo las células tumorales pueden lograr una regulación a la baja funcional del miR-107, incluso si sus niveles de transcripción son normales. Al regular al alza un lncRNA que se une al miR-107, la célula lo confina, evitando que se una a sus objetivos de ARNm reales, lo que desreprime su expresión y promueve un fenotipo oncogénico ^[31]. Ejes lncRNA-miR-107 validados. La investigación reciente ha identificado varios ejes lncRNA-miR-107 clínicamente relevantes, como se muestra en la Tabla 2 y la Fig. 3. Se informó que el lncRNA LINC00662 se expresa en gran medida en el melanoma y actúa como una esponja molecular para el miR-107, lo que conduce a la activación de la señalización de β-catenina y promueve la progresión tumoral ^[32]. Este secuestro "libera" el objetivo del miR-107, el factor de transcripción POU3F2, de la supresión. El aumento resultante de POU3F2, a su vez, activa la vía de señalización de la beta-catenina, un impulsor clave de la progresión del melanoma ^[32]. Tabla 2 La red ceRNA de miR-107: esponjas de lncRNA y consecuencias posteriores. Imagen de tamaño completo. Además, el eje UASR1/CDK8 proporciona una posible explicación para la paradoja del CRC. En el CRC, el lncRNA UASR1 está regulado. UASR1 actúa como una esponja para el miR-107. Esto evita que el miR-107 se una a su objetivo supresor tumoral, CDK8. El resultado es una pérdida funcional de la actividad del miR-107, lo que conduce a una alta expresión de CDK8 y una mayor proliferación ^[33]. Este es un mecanismo sofisticado por el cual una célula cancerosa puede evitar la función supresora del miR-107. Además, el eje H19/CDK6 en HCC; el lncRNA oncogénico H19 promueve la proliferación en HCC al actuar como un ceRNA para el miR-107. Al actuar como una esponja para el miR-107, H19 desreprime la expresión de su objetivo, CDK6, lo que impulsa la progresión del ciclo celular (Fig. 4) ^[34]. Fig. 4: El "cambio" dependiente del contexto (la paradoja central). El texto alternativo para esta imagen puede haber sido generado utilizando IA. Imagen de tamaño completo. La función del miR-107 está determinada por el entorno celular. En los "contextos supresores" (por ejemplo, glioma, CPNP), el miR-107 se dirige a los oncogenes como CDK6 y BDNF, lo que promueve el arresto del ciclo celular y la apoptosis. En los "contextos oncomiR" (por ejemplo, cáncer de vejiga, cáncer de mama avanzado), el miR-107 se dirige a los supresores tumorales como PTEN y DICER1. La inhibición de PTEN conduce a la hiperactivación de la vía de supervivencia PI3K/AKT, mientras que la supresión de DICER1 causa una disfunción global de miRNA, lo que impulsa la metástasis. La red ceRNA (lncRNA como LINC00662 y UASR1) actúa como un regulador ascendente, actuando como una "esponja" para el miR-107 para evitar que se una a los ARNm objetivo. La evidencia reciente también ayuda a enfatizar la importancia de este proceso ceRNA en el CRC, donde, al regular al alza el nuevo lncRNA Linc00960, el miR-107 se secuestra; por lo tanto, el miR-107 no se une a su objetivo y las células tumorales agresivas continúan proliferando ^[35]. Además, el ARN circular circHIPK3 es una esponja molecular estable que secuestra el miR-107 en el CPNP. Este secuestro resulta en una disminución de la biodisponibilidad de miR-107, por lo tanto, desreprime los objetivos oncogénicos posteriores y promueve el desarrollo de tumores pulmonares ^[36]. Finalmente, el eje MFI2-AS1/NFAT5 en el cáncer de pulmón; el lncRNA MFI2-AS1 actúa como una esponja para miR-107, lo que conduce a la sobreexpresión de NFAT5, un factor que desencadena la proliferación y la angiogénesis ^[37]. Estas complejas interacciones en tres partes representan una nueva frontera en la comprensión de la regulación de la red de miR-107 y ofrecen nuevos objetivos terapéuticos. Significado traslacional y clínico de la red de miR-107. La compleja biología de miR-107 tiene importantes implicaciones traslacionales, posicionándolo como un biomarcador clínico prometedor y un objetivo terapéutico desafiante pero valioso. miR-107 como biomarcador clínico. La expresión específica del contexto de miR-107 es un biomarcador potencial para su uso en el diagnóstico, el pronóstico y la estratificación de pacientes. Valor diagnóstico en biopsias líquidas. Quizás la aplicación clínica más inmediata para miR-107 sea su uso como biomarcador no invasivo en biopsias líquidas. Los datos recientes han destacado su potencial en el cáncer de próstata (CP). La progresión del CP a cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) representa una transición de enfermedad fatal. Los estudios de biopsia líquida han demostrado niveles significativamente elevados de miR-107 circulante en pacientes con CP en comparación con los controles sanos. Cabe destacar que la expresión de miR-107 aumenta aún más en pacientes con enfermedad en etapa avanzada (IV) y es marcadamente mayor en CPRC en comparación con el CP no resistente a la castración. Estos hallazgos sugieren que la evaluación no invasiva de miR-107 circulante puede servir como un biomarcador diagnóstico y pronóstico prometedor para identificar y controlar a los pacientes en riesgo de desarrollar el agresivo fenotipo de CPRC resistente a los andrógenos ^[38]. Valor pronóstico en biopsias de tejido. En la mayoría de los cánceres en los que miR-107 es un oncomiR, su expresión elevada siempre se asocia con una baja supervivencia del paciente. La sobreexpresión de miR-107 en el cáncer gástrico está fuertemente asociada con una mayor metástasis y se asocia con una peor supervivencia libre de enfermedad ^[26]. En el CCR, también se observa que una alta expresión de miR-107 es una variable independiente en el pronóstico de los pacientes con CCR, con una razón de riesgo de 5,165. Sus concentraciones elevadas tienen una estrecha relación con la patogénesis, la progresión y la metástasis ^[39]. Además, el carcinoma de células escamosas peneanas se caracteriza por una expresión elevada de miR-107, que se correlaciona con un grado histológico más alto, una etapa de enfermedad avanzada y una reducción de la supervivencia libre de enfermedad. Mecánicamente, el aumento de los niveles de miR-107 se asocia con la pérdida de la expresión de PTEN, lo que implica la activación de la vía de señalización oncogénica PTEN/PI3K/AKT ^[40]. Una nueva vía terapéutica: revertir la resistencia a múltiples fármacos (MDR). El nivel de expresión de miR-107 tiene una fuerte correlación con la sensibilidad quimioterapéutica ^[11]. En contextos donde miR-107 funciona como un supresor tumoral, su regulación a la baja promueve la resistencia a los fármacos, mientras que la restauración de la expresión de miR-107 vuelve a sensibilizar las células cancerosas al tratamiento. De manera consistente, en el CHC, la reducción de la expresión de miR-107 confiere quimiorresistencia, mientras que la sobreexpresión de miR-107 mejora la quimiosensibilidad ^[25]. También en el cáncer de mama, se ha demostrado que los mimeticos de miR-107 aumentan la apoptosis inducida por Taxol (paclitaxel), en parte al dirigirse a TRIAP1 y TPD52 ^[38]. Estudios recientes en el cáncer gástrico han identificado a miR-107 como un potente quimiosensibilizador capaz de superar la MDR. La MDR en el cáncer gástrico está impulsada por un bucle de retroalimentación positiva GATA2-CGA-EGFR que mantiene la señalización de ERK/AKT. miR-107 interrumpe este bucle al dirigirse directamente a GATA2 y CGA, lo que conduce a la supresión de la señalización de EGFR y la restauración de la quimiosensibilidad a agentes como el fluorouracilo y la adriamicina [41, 42]. Desarrollo terapéutico: de modelos preclínicos a desafíos clínicos. Aunque la sofisticada biología de miR-107 se puede utilizar como un paradigma para comprender las funciones reguladoras de los microARN en diferentes entornos, el panorama general de las terapias basadas en ARN pequeños demuestra un enorme potencial clínico en el contexto del direccionamiento de las redes de ARN no codificantes en varios tipos de cáncer, incluido el carcinoma de células escamosas oral (CCO). Estos microARN, como los oncomiR, miR-21 y miR-34a, y los supresores tumorales, miR-34a, también están asociados con la etapa clínica y la supervivencia del paciente, lo que los convierte en biomarcadores diagnósticos y pronósticos esenciales en el CCO ^[43]. Además, se ha demostrado constantemente que los mimeticos de miR-34a-3p para inhibir el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) son eficaces para detener la progresión tumoral mediante el uso de intervenciones terapéuticas para restaurar los microARN supresores tumorales agotados ^[44]. Además, estas redes se modulan terapéuticamente de una manera muy compleja mediante los ceARN; un ejemplo es la sobreexpresión de los lncARN como OIP5-AS1 en el CCO avanzado que atrapa los microARN supresores tumorales; en consecuencia, estos entornos regulatorios de múltiples capas deben dirigirse a fondo para traducir eficazmente el concepto de terapias basadas en ARN pequeños en la práctica clínica ^[45]. La promesa de miR-107 como agente terapéutico (un mimético de miR) o como objetivo terapéutico (un anti-miR) es alta, pero el progreso se ve obstaculizado por la enorme complejidad de la administración de fármacos basada en microARN. Eficacia preclínica de los mimeticos y profármacos de miR-107. Los estudios preclínicos in vivo han sido prometedores. La inyección subcutánea de mimeticos de miR-107 (formulados con atelocollágeno) en ratones SCID que tienen xenoinjertos de cáncer de páncreas subcutáneo mostró un efecto inhibitorio significativo sobre el crecimiento tumoral en relación con los controles ^[46]. Basándose en los hallazgos de MDR en el cáncer gástrico, un estudio in vivo de seguimiento evaluó un nuevo profármaco de miR-107. La administración intratumoral del profármaco de miR-107 en modelos de xenoinjerto de cáncer gástrico resistente a múltiples fármacos, combinada con agentes quimioterapéuticos estándar (fluorouracilo o adriamicina), resultó en una regresión tumoral significativa. Este enfoque mejoró la quimiosensibilidad y suprimió la proliferación tumoral sin inducir pérdida de peso corporal o toxicidad hepática o renal detectable en los ratones tratados ^[42]. Realidad clínica: los "ensayos y tribulaciones" de las terapias de microARN. Aunque estos hallazgos son prometedores a nivel preclínico, la traducción a la aplicación clínica sigue siendo un desafío. Hasta donde sabemos, no hay ensayos clínicos en curso de mimeticos o inhibidores de miR-107. Todo el campo de las terapias de microARN se ha visto afectado por importantes contratiempos, en los que la administración, la estabilidad, los efectos fuera del objetivo y la inmunotoxicidad han sido los principales desafíos ^[1]. La señal de advertencia para toda la profesión es el destino de MRX34, un mimético basado en liposomas del supresor tumoral miR-34a. El primer mimético de microARN en introducirse en ensayos clínicos en humanos en tumores sólidos avanzados fue MRX34 ^[47]. Aunque este ensayo de fase I fue alentador en términos de actividad, se suspendió en 2016 debido a graves eventos adversos mediados por el sistema inmunológico, lo que lamentablemente resultó en la muerte de cuatro participantes. La incipiente empresa de terapias de microARN detuvo sus actividades ^[48]. El fracaso de esto deja una larga sombra, lo que implica que la administración sistémica de mimeticos de microARN basados en liposomas puede presentar un riesgo inaceptable de inmunotoxicidad grave. Este trasfondo, sin embargo, hace que el estudio del profármaco de miR-107 sea más importante ^[42]. Esto podría deberse a su administración intratumoral, que evita las toxicidades sistémicas que afectaron al ensayo de MRX34. Esta es una indicación de que un modo de acción más conservador, basado en la administración local, puede ser la única forma de avanzar con las terapias basadas en mimeticos. Conclusión y direcciones futuras. El papel de hsa-miR-107 en el cáncer humano se caracteriza por una profunda dualidad específica del contexto; no es simplemente un oncogén o un supresor tumoral, sino un componente dinámico y pleiotrópico del sistema regulador celular. Esta revisión concluye que su papel es una propiedad emergente que está determinada por la interacción de la entrada transcripcional, el panorama de los objetivos específicos del tejido y la red de ceARN. La expresión basal de p53 en un contexto de respuesta al estrés o supresor está determinada por el estado de los factores de transcripción maestros, especialmente p53. Además, el mecanismo de un tipo de célula en particular está determinado por la presencia del transcriptoma en él; miR-107 puede inhibir la vía PI3K/AKT desactivando BDNF en el CPN, pero puede activar la misma vía desactivando PTEN en el cáncer de vejiga. Además, su accesibilidad funcional está estrictamente regulada por el entorno de lncRNA del llamado "esponja", donde la estimulación de los lncRNA como LINC00662 o UASR1 puede atrapar con éxito a miR-107 e inhibir sus efectos inhibidores del tumor. Esta compleja biología apunta a lagunas significativas en el conocimiento que crean directrices claras para futuros estudios. Para empezar, la contradicción directa en la literatura sobre el papel de miR-107 en el CCR debe abordarse mediante la estratificación de cohortes de pacientes en función del estado de mutación de p53, la etapa del tumor y el subtipo molecular para aislar los contextos que median las funciones opuestas de miR-107. Además, la interesante hipótesis de que miR-107 cambia con el tiempo, pasando de supresor en la enfermedad en etapa temprana que se dirige a CDK8 a oncomiR en la enfermedad avanzada que se dirige a let-7, debe verificarse directamente con tecnologías como la secuenciación de ARN de una sola célula y la transcriptómica espacial en muestras de tumores primarios y metastásicos coincidentes. Por último, los datos recientes de que miR-107 circulante es un biomarcador no invasivo de CPRC es un estudio de alto impacto que ahora debe confirmarse en grandes cohortes clínicas multicéntricas y prospectivas para establecer su valor diagnóstico y pronóstico, como se muestra en la Fig. 5. Fig. 5: Conclusión y direcciones futuras para miR-107 en la investigación del cáncer. El texto alternativo para esta imagen puede haber sido generado utilizando IA. Imagen de tamaño completo. El esquema superior ilustra a miR-107 funcionando como un interruptor ambiental dependiente del contexto. Su comportamiento antitumoral supresor tumoral se activa directamente mediante el supresor tumoral ascendente p53. A continuación, su resultado funcional depende del panorama de los objetivos celulares: suprime la vía PI3K/Akt al inhibir BDNF en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), pero paradójicamente activa la misma vía al dirigirse a PTEN en el cáncer de vejiga. Por el contrario, su disponibilidad está restringida por la red de lncRNA "esponja", donde las moléculas como LINC00662 o UASR1 secuestran miR-107, neutralizando sus propiedades anticancerígenas y permitiendo que las señales desenfrenadas impulsen el comportamiento metastásico (OncomiR). Los paneles inferiores describen tres prioridades de investigación clave que definen los futuros límites en el campo: (1) resolver la paradoja del cáncer colorrectal (CCR) mediante la estratificación de cohortes de pacientes en función del estado de p53, la etapa del tumor y el subtipo molecular; (2) validar la hipótesis del cambio temporal en el cáncer de mama utilizando la secuenciación de ARN de una sola célula y la transcriptómica espacial en tumores primarios y metastásicos coincidentes para rastrear la progresión desde un supresor de CDK8 en etapa temprana hasta un oncomiR de let-7 en etapa avanzada; y (3) confirmar el valor clínico de miR-107 circulante como un biomarcador no invasivo para el cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) en grandes cohortes clínicas multicéntricas y prospectivas. Disponibilidad de datos

Los datos están disponibles previa solicitud razonable al autor correspondiente. Referencias: Ding S, Wang P. The life of MicroRNAs: biogenesis, function and decay in cancer. Biomolecules. 2025;15:1393. Artículo
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Descarga de referencias Agradecimientos Los autores desean agradecer el uso de NotebookLM (Google, Mountain View, CA) para los elementos gráficos. Las representaciones visuales finales y la interpretación de los datos fueron revisadas y verificadas críticamente por los autores para garantizar la precisión y la adhesión a la literatura primaria. Financiación La financiación de acceso abierto fue proporcionada por la Autoridad de Financiación de Ciencia, Tecnología e Innovación (STDF) en cooperación con el Banco de Conocimiento Egipcio (EKB). Información de los autores Autores y Afiliaciones Departamento de Bioquímica, Facultad de Farmacia, Universidad Ahram Canadian, Giza, Egipto. Mamdouh A. Ragab y Eman A. Amer. Departamento de Bioquímica, Facultad de Farmacia, Universidad de El Cairo, El Cairo, Egipto. Nevine Fathy. Unidad de Farmacología, Departamento de Biología del Cáncer, Instituto Nacional de Cáncer, Universidad de El Cairo, El Cairo, Egipto. Yasmin M. Attia. Departamento de Bioquímica, Escuela de Farmacia, Universidad Newgiza (NGU), Giza, Egipto. Sally A. Fahim. Autores Mamdouh A. Ragab. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed Google Scholar. Nevine Fathy. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed Google Scholar. Yasmin M. Attia. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed Google Scholar. Eman A. Amer. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed Google Scholar. Sally A. Fahim. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed Google Scholar. Contribuciones MAR y SAF: conceptualización; MAR, NF, YMA y SAF: búsqueda bibliográfica y redacción del borrador; EAA, NF, YMA y SAF: revisión y edición; EAA, NF, YMA y SAF: supervisión. Todos los autores han contribuido de manera significativa al trabajo, han aprobado la versión final y han aceptado su publicación. Autor de correspondencia Correspondencia a: Sally A. Fahim. Declaraciones éticas

Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses. Información adicional
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Acceso abierto: este artículo se publica bajo una licencia Creative Commons Atribución 4.0 Internacional, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito adecuado al autor o autores originales y a la fuente, se proporcione un enlace a la licencia Creative Commons y se indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros incluidos en este artículo se incluyen en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en la información de atribución del material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y el uso previsto no está permitido por la normativa o excede el uso permitido, deberá obtenerse el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para consultar una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Reproducciones y permisos. Acerca de este artículo. Citar este artículo: Ragab, M.A., Fathy, N., Attia, Y.M. et al. La paradoja de miR-107 en oncología: funciones duales como supresor tumoral y oncomiR. Cancer Gene Ther (2026). https://doi.org/10.1038/s41417-026-01042-7. Descargar cita. Recibido: 02 de febrero de 2026. Revisado: 29 de marzo de 2026. Aceptado: 15 de mayo de 2026. Publicado: 02 de junio de 2026. Versión de registro: 02 de junio de 2026. DOI: https://doi.org/10.1038/s41417-026-01042-7