Un modelo básico del genoma del cáncer

AO_SCPLOWBSTRACTC_SCPLOWEl cáncer es una enfermedad del genoma, en la que las mutaciones somáticas y las alteraciones del número de copias determinan la identidad del tumor, su comportamiento clínico y la respuesta al tratamiento. El secuenciamiento a escala de consorcio ha analizado cientos de miles de tumores1,2, pero la interpretación clínica sigue realizándose alteración por alteración, basándose en bases de datos seleccionadas manualmente3,4, y a menudo se ignoran las alteraciones coexistentes y el patrón del número de copias a nivel del genoma. Los modelos fundamentales de autoaprendizaje, preentrenados con corpus no etiquetados5, han producido representaciones transferibles en dominios biológicos adyacentes6-8 al aprender la estructura conjunta de múltiples características, pero no existe un modelo comparable para el genoma del cáncer. Aquí presentamos TESSERA (Incrustaciones de tumores mediante codificación y reconstrucción auto supervisadas de alteraciones), un modelo fundamental para el genoma del cáncer; lo preentrenamos con variantes somáticas de un solo nucleótido y segmentos del número de copias mediante la reconstrucción de tokens enmascarados dentro de cada modalidad y un objetivo contrastivo entre las modalidades.

Una única representación, generada una vez y reutilizada sin reentrenamiento, permite la predicción de la patogenicidad de las variantes, la tipificación de tumores en múltiples tipos de cáncer, la subtipificación molecular no supervisada, la estratificación pronóstica y la estimación de los efectos contrafácticos del tratamiento, lo que da como resultado biomarcadores predictivos para la selección de la quimioterapia en cohortes del mundo real. Estos biomarcadores son interpretables: cada uno revela las alteraciones coexistentes que subyacen a la predicción, exponiendo la biología que las reglas de un solo gen no detectan. En el cáncer colorrectal metastásico, donde la elección entre FOLFOX y FOLFIRI se basa actualmente en la toxicidad en lugar de en la biología del tumor, el modelo descubre un posible biomarcador predictivo: una regla de tres características (TP53+/KRAS+/17p-) que selecciona a los pacientes que obtienen un beneficio sustancialmente mayor de FOLFOX que de FOLFIRI.