La tumorigénesis suele seguir una trayectoria de múltiples eventos, impulsada por la acumulación de mutaciones oncogénicas. El cáncer colorrectal (CCR) ha servido durante mucho tiempo como un modelo paradigmático de tumorigénesis de múltiples eventos, caracterizado por la transición de adenoma a carcinoma, acompañada de la adquisición de mutaciones específicas en oncogenes y genes supresores de tumores.
Sin embargo, aún se comprende poco cómo el orden temporal de las mutaciones iniciales influye en la iniciación del CCR. Para abordar este problema, establecimos un modelo de tumorigénesis del CCR utilizando organoides intestinales murinos. Al introducir combinaciones definidas de mutaciones clave impulsoras del CCR (Kras, Apc y Trp53) en órdenes distintos, investigamos sistemáticamente cómo el orden de acumulación de mutaciones afecta la iniciación del tumor.
Nuestros resultados revelan que la acumulación de mutaciones confiere ventajas de crecimiento tanto en modelos in vitro como in vivo. Sorprendentemente, el orden de las mutaciones también influyó en las propiedades tumorigénicas de los organoides. Si bien los organoides con pérdida de Trp53 antes o después de la pérdida de Apc afectaron de manera similar los fenotipos de los organoides in vitro o la tumorigénesis en ratones inmunodeficientes, los organoides con pérdida de Trp53 antes de la inactivación de Apc mostraron un potencial reducido para formar tumores en ratones inmunocompetentes, probablemente debido a sus características inmunológicas distintas. En conjunto, nuestro estudio revela un papel fundamental de la acumulación ordenada de mutaciones en la iniciación del CCR, un hallazgo que podría tener relevancia clínica.
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