El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más diagnosticado y la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo. Una característica constante y bien documentada epidemiológicamente del CCR es su dimorfismo sexual: las tasas de incidencia estandarizadas por edad son un 33-45% más altas en hombres que en mujeres, y las tasas de mortalidad difieren entre un 43-50%. Más allá de la epidemiología, el sexo biológico influye en la localización del tumor, el subtipo molecular y el resultado clínico. Las mujeres desarrollan con mayor frecuencia tumores del lado derecho, inestables en los microsatélites y con un fenotipo de metilación de la isla CpG, mientras que los hombres presentan predominantemente tumores del lado izquierdo, inestables cromosómicamente y con mutaciones en APC, KRAS y TP53.
Las hormonas sexuales desempeñan un papel modulador central: los estrógenos, principalmente a través del receptor de estrógeno β (ERβ), ejercen efectos supresores de tumores en el epitelio del colon, mientras que los andrógenos promueven la señalización proinflamatoria y protumorígena a través de vías dependientes del receptor de andrógenos (AR). El microbioma intestinal presenta perfiles composicionales específicos del sexo ('microgénero') y contribuye a la susceptibilidad específica del sexo al CCR a través de interacciones bidireccionales con las hormonas sexuales, lo que da forma a distintos microambientes inmunológicos y metabólicos. Por último, el sexo influye en la farmacocinética de las fluoropirimidinas, la toxicidad de los agentes dirigidos y la respuesta a los inhibidores de los puntos de control inmunitario. Esta revisión resume la evidencia actual sobre las diferencias relacionadas con el sexo en la epidemiología del CCR, la patología molecular, la regulación hormonal, la composición del microbioma intestinal y los resultados del tratamiento, destacando la necesidad de incorporar sistemáticamente el sexo como una variable biológica en la investigación y la práctica clínica del CCR.
El cáncer colorrectal (CCR) es un problema de salud mundial importante, siendo el tercer cáncer más diagnosticado y la segunda causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo [[1],[2]]. Es el tercer cáncer más común en hombres y el segundo más común en mujeres. A pesar de los avances en la detección y el tratamiento, la incidencia de CCR ha aumentado en los últimos años, y las proyecciones estiman que habrá más de 2,2 millones de nuevos casos y 1,1 millones de muertes relacionadas con el CCR al año para 2030 [[1],[3]]. Específicamente, la tasa de CCR ha aumentado rápidamente en los países emergentes, mientras que se han observado tendencias de estabilización o disminución en los países desarrollados, donde los niveles siguen siendo altos [[4]]. Una característica destacada de la epidemiología del CCR es su pronunciado dimorfismo sexual [[2],[5],[6]]. Su incidencia y las tasas de mortalidad son consistentemente más altas en hombres que en mujeres, y esta disparidad persiste en varias regiones geográficas y grupos de edad [[2],[7]]. Si bien las perspectivas históricas atribuyeron principalmente estas diferencias a factores de comportamiento, como los hábitos alimenticios, el tabaquismo y el consumo de alcohol, la investigación contemporánea se ha centrado en los determinantes biológicos intrínsecos, incluidos los esteroides sexuales, la susceptibilidad genética y la composición del microbioma intestinal [[2],[7]].
Varios estudios han destacado la existencia de dimorfismo sexual en el desarrollo del CCR, y el interés en examinar la posible interacción entre el sexo, las hormonas sexuales y el género en la oncogénesis del colon ha crecido en los últimos años [[2],[5],[6]]. Una comprensión exhaustiva de los mecanismos subyacentes a las diferencias observadas relacionadas con el sexo y el género en el CCR podría facilitar el desarrollo de enfoques terapéuticos innovadores, más eficaces y personalizados.
Esta revisión tiene como objetivo proporcionar una visión general completa de la epidemiología y las características clínicas del CCR, con un enfoque particular en el papel de las hormonas sexuales, la microbiota intestinal y los tratamientos terapéuticos del CCR.
2. Diferencias sexuales en la epidemiología, las características clínicas y las características moleculares del CCR
2.1. Epidemiología
El CCR sigue siendo un problema de salud mundial primordial, y actualmente se clasifica como el tercer cáncer más común y la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, con aproximadamente 1,9 millones de nuevos casos y más de 900 000 muertes anualmente [[2],[8]]. Casi el 10% del CCR se clasifica como CCR de inicio temprano (CIE), una vez que se diagnostica a una edad más temprana (antes de los 50 años) [[9],[10]]. Todos los demás casos se conocen como CCR de inicio tardío (CIT). Los datos epidemiológicos destacan constantemente una predominancia masculina significativa tanto en las tasas de incidencia como en las de mortalidad en casi todas las regiones geográficas [[2],[7],[11]]. Las estadísticas globales indican que la tasa de incidencia estandarizada por edad es un 33-45% mayor en hombres que en mujeres, y la tasa de mortalidad general es un 43-50% mayor en hombres [[5],[11]]. Específicamente, los hombres tienen una tasa de incidencia de alrededor de 23,4 a 23,6 por 100 000 personas-año, en comparación con 16,2 a 16,3 para las mujeres [[5],[12]]. Este dimorfismo sexual persiste en varias etnias y niveles de desarrollo socioeconómico, aunque las tasas absolutas varían considerablemente según el país [[5],[13],[14]]. Esto refleja la influencia combinada de factores de comportamiento y biológicos. Los hombres están más expuestos a factores de riesgo, como el consumo de alcohol y tabaco, y a una dieta rica en carnes rojas y procesadas, y tienen una mayor prevalencia de obesidad visceral. En cambio, las mujeres tienden a tener hábitos alimenticios más saludables y participan en comportamientos preventivos más regulares [[15],[16]]. Las diferencias relacionadas con el sexo en los niveles hormonales y la actividad física son factores biológicos adicionales. Curiosamente, cuando se analizan los datos de las mujeres por grupos de edad, surge una tendencia conocida como el "paradigma femenino": las mujeres tienen un menor riesgo de cáncer colorrectal durante la mayor parte de su vida, pero una mayor incidencia y tasa de mortalidad que los hombres después de los 65-70 años. Estos hallazgos están respaldados por varios datos, lo que apoya las conclusiones que se extrajeron [[13],[17],[18]]. Esto sugiere que la ventaja protectora del sexo femenino puede disminuir después de la menopausia [[13],[18]]. Además, Kim (2026) destaca que, aunque las tasas generales de CCR en adultos mayores se han estabilizado en los países de altos ingresos debido a una detección eficaz, ha habido un alarmante aumento del CIE entre las personas menores de 50 años [[19]]. Los patrones de supervivencia también exhiben matices específicos del sexo: Rodriguez-Santiago et al. (2024) confirman que las mujeres premenopáusicas (de 18 a 44 años) generalmente demuestran mejores tasas de supervivencia que los hombres de la misma edad [[18]]. Esto a menudo se atribuye al papel protector de los estrógenos endógenos [[2],[20]]. Por lo tanto, la interacción entre los factores biológicos, hormonales y de comportamiento influye no solo en la incidencia del CCR en los dos sexos, sino también en su progresión clínica y los resultados de supervivencia [[2],[21]].
En conjunto, las tendencias globales informadas por Wong et al. (2021) enfatizan que el género es un determinante crítico del riesgo de CCR que requiere estrategias de salud pública personalizadas [[22]].
2.2. Diferencias sexuales en las características clínicas del CCR
La presentación clínica del CCR se caracteriza por una distinta localización anatómica entre los sexos. Este fenómeno se conoce ampliamente como "lateralidad" [[5],[12]]. Una extensa investigación confirma que las mujeres tienen significativamente más probabilidades de desarrollar cáncer de colon derecho (proximal), mientras que los hombres presentan con mayor frecuencia tumores de colon izquierdo (distal) y cáncer de recto [[6]]. Tsokkou et al. (2025) informan que las mujeres con cáncer de colon tienen una proporción de tumores derechos de aproximadamente el 59,2%, en comparación con una mayor prevalencia de tumores distales en los hombres [[2]]. Esta divergencia anatómica tiene profundas implicaciones clínicas: los tumores derechos, que se originan en el intestino medio embrionario [[23]], a menudo exhiben un fenotipo más agresivo y están asociados con peores resultados a largo plazo. Desde una perspectiva diagnóstica, los tumores derechos en las mujeres suelen ser planos en lugar de polipoides, lo que los hace considerablemente más difíciles de detectar durante las colonoscopias estándar que los pólipos izquierdos más visibles que son prevalentes en los hombres [[5]]. La dificultad para visualizar estas lesiones, combinada con la naturaleza a menudo vaga o asintomática de los tumores proximales, a menudo resulta en un diagnóstico en etapas más avanzadas, o incluso como casos de emergencia [[17],[23],[24],[25]]. La sintomatología también varía según la ubicación: el CCR derecho se asocia típicamente con anemia por deficiencia de hierro debido a la pérdida crónica de sangre oculta y dolor abdominal, mientras que el CCR izquierdo a menudo se presenta con sangrado rectal y cambios en los hábitos intestinales, como diarrea o heces estrechas [[23]]. Las herramientas de detección, como la prueba inmunoquímica fecal (TIF), pueden ser menos sensibles en las mujeres porque los tumores proximales sangran con menos frecuencia, lo que resulta en tasas más altas de cánceres intermedios [[2],[12]]. La evidencia reciente sugiere que la adopción de umbrales fecales de hemoglobina (HbF) específicos para el sexo podría abordar esta brecha diagnóstica. De hecho, los estudios a gran escala han demostrado que las mujeres generalmente exhiben concentraciones de HbF más bajas que los hombres, lo que resulta en tasas más altas de falsos negativos para la neoplasia avanzada en los umbrales estándar [[26]]. Además, la evidencia del programa de detección de Estocolmo-Gotland indica que el empleo de puntos de corte específicos para el sexo (por ejemplo, 40 µg Hb/g para mujeres frente a 80 µg Hb/g para hombres) puede equilibrar las tasas de positividad y mejorar la identificación de lesiones avanzadas en las mujeres [[27]]. Teniendo en cuenta el "paradigma femenino" y el comportamiento más agresivo de las lesiones colorrectales derechas en las mujeres posmenopáusicas, el ajuste de la edad de inicio o la frecuencia del cribado podría ayudar a reducir la mayor tasa de mortalidad observada en las poblaciones femeninas mayores [[28],[29]]. Aunque el cáncer colorrectal suele desarrollarse cuatro o cinco años más tarde en las mujeres que en los hombres, las mujeres tienen una mayor prevalencia de tumores derechos, que a menudo son más agresivos y clínicamente silenciosos. Por lo tanto, iniciar estrategias de detección más intensivas a partir de los 45 años podría mejorar la detección temprana antes del aumento del riesgo en la posmenopausia.
Estos hallazgos refuerzan la conclusión de Schmuck et al. (2020) de que el sexo debe considerarse una característica clave en los protocolos de diagnóstico personalizados, pero, añadimos, también en los protocolos de detección diferenciados por género [[29]].
2.3. Características moleculares
El cáncer colorrectal es una enfermedad molecularmente heterogénea con distintas vías carcinogénicas que están fuertemente influenciadas por el sexo biológico [[5],[30]]. La mayoría de los tumores de CCR son esporádicos (70-80%), mientras que aproximadamente el 20% son hereditarios [[31]]. Los genes más mutados en los pacientes con CCR son APC (82%), TP53 (48-59%), KRAS (40-50%) y PIK3CA (14-18%) [[32]]. El estado mutacional de algunos genes es importante en la carcinogénesis del CCR (por ejemplo, NRAS, KRAS, HER2 y BRAF), o está asociado con defectos en el sistema de reparación del desajuste del ADN (MMR). Un sistema MMR deficiente conduce a un fenotipo hipermutable caracterizado por la inestabilidad de microsatélites (MSI), por el cual la inserción o eliminación de unidades repetitivas (microsatélites) no se corrige durante la replicación del ADN. Los tumores derechos, que son más prevalentes en las mujeres, están frecuentemente impulsados por la vía de inestabilidad de microsatélites (MSI-alta), el fenotipo de metilación de la isla CpG (CIMP) y las mutaciones de BRAF [[5],[13],[30],[33],[34]]. La tasa de tumores MSI es significativamente mayor en las mujeres (22,9%) que en los hombres (12,0%), lo que tiene profundas implicaciones para la respuesta a la inmunoterapia [[2]]. En contraste, los tumores izquierdos, que son más comunes en los hombres, típicamente siguen la vía de inestabilidad cromosómica (CIN), que se caracteriza por mutaciones en los genes APC, KRAS y P53 [[2],[5]] (ver Figura 1).
El microambiente tumoral (MET) también revela un marcado dimorfismo sexual: las mujeres generalmente exhiben niveles más altos de infiltración de células T CD4+ y CD8+, lo que sugiere una vigilancia inmunitaria basal más robusta [[2],[12]]. Sin embargo, los tumores femeninos también exhiben niveles elevados de marcadores de agotamiento inmunológico, como PD-L1 y TIGIT, lo que puede afectar la respuesta al tratamiento [[2],[12]] (ver Figura 2).
El estrógeno juega un papel central en estas diferencias moleculares, principalmente a través de su interacción con el receptor de estrógeno beta (ERβ), que actúa como un supresor tumoral y es ubicuo en la mucosa normal del colon [[6],[18]]. La literatura explica que la activación de ERβ promueve señales antiproliferativas e inhibe la vía de señalización Wnt/β-catenina, que es un importante impulsor de la proliferación celular [[7]]. En los hombres, un umbral de activación más bajo para la señalización de Wnt y la presencia de genes tumorigénicos en el cromosoma Y promueven una progresión del cáncer más rápida. Curiosamente, la mayoría de los genes involucrados en el inicio y la progresión del CCR que se expresan de manera diferente en los dos sexos se encuentran en los cromosomas X o Y [[35]]. Por ejemplo, los genes como KDM5C y ATRX, que se encuentran en áreas del cromosoma X que escapan a la inactivación, pueden estar sobreexpresados en las mujeres en comparación con los hombres, lo que proporciona a las mujeres una mayor estabilidad genómica, mientras que la expresión de los genes del cromosoma Y como KDM5D se ha relacionado con fenotipos más agresivos en los hombres [[2]]. En un estudio transcriptómico que utiliza datos del Proyecto del Genoma del Cáncer (TCGA), Hases et al. [[30]] propusieron 20 genes con posibles biomarcadores pronósticos específicos del sexo. Entre estos, ESM1, GUCA2A y VWA2 en hombres y CLDN1 y FUT1 en mujeres mostraron una correlación más robusta con la supervivencia general (SG).
Los distintos patrones de metilación de genes clave, como MLH1 (el gen MutL homolog 1 codifica una proteína crucial para la reparación del ADN) y APC (Adenomatous Polyposis Coli, gen supresor tumoral que controla la vía de señalización de Wnt), sugieren además diferencias epigenéticas entre los sexos [[36]]. Los cambios epigenéticos, como los niveles de metilación de p16INKα, también contribuyen a las diferencias relacionadas con el sexo en el inicio del CCRC. Estos cambios son más frecuentes en las mujeres que en los hombres [[37]]. También se observaron diferencias en la expresión de micro-ARN en pacientes con CCRC de ambos sexos. En particular, un estudio experimental que involucró a pacientes con CCRC (72 hombres y 26 mujeres) demostró que dos miARN considerados como posibles biomarcadores en el CCRC, miR-21 y miR-26, mostraron niveles de expresión significativamente más altos en los tejidos tumorales de los hombres que en los de las mujeres, lo que hace que estos miARN sean potencialmente útiles como marcadores específicos del sexo [[38]].
En general, la interacción entre las vías oncogénicas, la regulación hormonal, la arquitectura epigenética y la respuesta inmune contribuye al dimorfismo molecular en el CCRC, lo que influye en la incidencia, la progresión y la respuesta terapéutica. Esto destaca el papel fundamental del sexo biológico como una variable clave en la medicina de precisión.
2.1. Epidemiología
El CCRC sigue siendo un importante problema de salud mundial, y actualmente se clasifica como el tercer cáncer más común y la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, con aproximadamente 1,9 millones de nuevos casos y más de 900 000 muertes anuales [[2],[8]]. Casi el 10% del CCRC se clasifica como CCRC de inicio temprano (CIE), cuando se diagnostica a una edad más temprana (antes de los 50 años) [[9],[10]]. Todos los demás casos se conocen como CCRC de inicio tardío (CIT). Los datos epidemiológicos destacan constantemente una predominancia masculina significativa tanto en la incidencia como en las tasas de mortalidad en casi todas las regiones geográficas [[2],[7],[11]]. Las estadísticas mundiales indican que la tasa de incidencia estandarizada por edad es un 33-45% más alta en los hombres que en las mujeres, y la tasa de mortalidad general es un 43-50% más alta en los hombres [[5],[11]]. Específicamente, los hombres tienen una tasa de incidencia de alrededor de 23,4 a 23,6 por 100 000 personas-año, en comparación con 16,2 a 16,3 para las mujeres [[5],[12]]. Este dimorfismo sexual persiste en varias etnias y niveles de desarrollo socioeconómico, aunque las tasas absolutas varían considerablemente según el país [[5],[13],[14]]. Esto refleja la influencia combinada de factores conductuales y biológicos. Los hombres están más expuestos con frecuencia a factores de riesgo, como el consumo de alcohol y tabaco, y a una dieta rica en carnes rojas y procesadas, y tienen una mayor prevalencia de obesidad visceral. En cambio, las mujeres tienden a tener hábitos alimenticios más saludables y participan en comportamientos preventivos más regulares [[15],[16]]. Las diferencias relacionadas con el sexo en los niveles hormonales y la actividad física son factores biológicos adicionales. Curiosamente, cuando se analizan los datos de las mujeres por grupos de edad, surge una tendencia conocida como la "paradoja femenina": las mujeres tienen un menor riesgo de cáncer colorrectal durante la mayor parte de su vida, pero una mayor incidencia y tasa de mortalidad que los hombres después de los 65-70 años. Estos hallazgos están respaldados por varios datos, lo que apoya las conclusiones que se extrajeron [[13],[17],[18]]. Esto sugiere que la ventaja protectora del sexo femenino puede disminuir después de la menopausia [[13],[18]]. Además, Kim (2026) destaca que, aunque las tasas generales de CCRC en los adultos mayores se han estabilizado en los países de altos ingresos debido a una detección eficaz, ha habido un alarmante aumento del CCRC de inicio temprano entre las personas menores de 50 años [[19]]. Los patrones de supervivencia también exhiben matices específicos del sexo: Rodriguez-Santiago et al. (2024) confirman que las mujeres premenopáusicas (de 18 a 44 años) generalmente demuestran mejores tasas de supervivencia que los hombres de la misma edad [[18]]. Esto se atribuye a menudo al papel protector de los estrógenos endógenos [[2],[20]]. Por lo tanto, la interacción entre los factores biológicos, hormonales y conductuales influye no solo en la incidencia del CCRC en ambos sexos, sino también en su progresión clínica y en los resultados de la supervivencia [[2],[21]].
En conjunto, las tendencias globales informadas por Wong et al. (2021) enfatizan que el sexo es un determinante crítico del riesgo de CCRC que requiere estrategias de salud pública personalizadas [[22]].
2.2. Diferencias sexuales en las características clínicas del CCRC
La presentación clínica del CCRC se caracteriza por una localización anatómica distinta entre los sexos. Este fenómeno se conoce ampliamente como "lateralidad" [[5],[12]]. Una extensa investigación confirma que las mujeres tienen significativamente más probabilidades de desarrollar cáncer de colon derecho (proximal), mientras que los hombres presentan con mayor frecuencia tumores de colon izquierdo (distal) y cáncer de recto [[6]]. Tsokkou et al. (2025) informan que las mujeres con cáncer de colon tienen una proporción de tumores derechos de aproximadamente el 59,2%, en comparación con una mayor prevalencia de tumores distales en los hombres [[2]]. Esta divergencia anatómica tiene profundas implicaciones clínicas: los tumores derechos, que se originan en el intestino medio embrionario [[23]], a menudo exhiben un fenotipo más agresivo y están asociados con peores resultados a largo plazo. Desde una perspectiva diagnóstica, los tumores derechos en las mujeres son a menudo planos en lugar de polipoides, lo que los hace considerablemente más difíciles de detectar durante las colonoscopias estándar que los pólipos izquierdos más visibles que son prevalentes en los hombres [[5]]. La dificultad para visualizar estas lesiones, combinada con la naturaleza a menudo vaga o asintomática de los tumores proximales, a menudo resulta en un diagnóstico en etapas más avanzadas, o incluso como casos de emergencia [[17],[23],[24],[25]]. La sintomatología también varía según la ubicación: el CCRC derecho se asocia típicamente con anemia por deficiencia de hierro debido a la pérdida crónica de sangre oculta y dolor abdominal, mientras que el CCRC izquierdo a menudo se presenta con sangrado rectal y cambios en los hábitos intestinales, como diarrea o heces estrechas [[23]]. Las herramientas de detección, como la prueba inmunoquímica fecal (FIT), pueden ser menos sensibles en las mujeres porque los tumores proximales sangran con menos frecuencia, lo que resulta en tasas más altas de cánceres intermedios [[2],[12]]. La evidencia reciente sugiere que la adopción de umbrales fecales de hemoglobina (HbF) específicos del sexo podría abordar esta brecha diagnóstica. De hecho, los estudios a gran escala han demostrado que las mujeres generalmente exhiben concentraciones de HbF más bajas que los hombres, lo que resulta en tasas más altas de falsos negativos para la neoplasia avanzada en los umbrales estándar [[26]]. Además, la evidencia del programa de detección de Estocolmo-Gotland indica que el empleo de puntos de corte específicos del sexo (por ejemplo, 40 µg Hb/g para mujeres frente a 80 µg Hb/g para hombres) puede equilibrar las tasas de positividad y mejorar la identificación de lesiones avanzadas en las mujeres [[27]]. Teniendo en cuenta la "paradoja femenina" y el comportamiento más agresivo de las lesiones colorrectales derechas en las mujeres posmenopáusicas, el ajuste de la edad de inicio o la frecuencia de la detección podría ayudar a reducir la mayor tasa de mortalidad observada en las poblaciones femeninas mayores [[28],[29]]. Aunque el cáncer colorrectal se desarrolla típicamente cuatro a cinco años más tarde en las mujeres que en los hombres, las mujeres tienen una mayor prevalencia de tumores derechos, que a menudo son más agresivos y clínicamente silenciosos. Por lo tanto, iniciar estrategias de detección más intensivas a partir de los 45 años podría mejorar la detección temprana antes del aumento del riesgo en la posmenopausia.
Estos hallazgos refuerzan la conclusión de Schmuck et al. (2020) de que el sexo debe considerarse una característica clave en los protocolos de diagnóstico personalizados, pero, añadimos, también en los protocolos de detección diferenciados por sexo [[29]].
2.3. Características moleculares
El cáncer colorrectal es una enfermedad molecularmente heterogénea con distintas vías carcinogénicas que están fuertemente influenciadas por el sexo biológico [[5],[30]]. La mayoría de los tumores de CCRC son esporádicos (70-80%), mientras que aproximadamente el 20% son hereditarios [[31]]. Los genes más mutados en los pacientes con CCRC son APC (82%), TP53 (48-59%), KRAS (40-50%) y PIK3CA (14-18%) [[32]]. El estado mutacional de algunos genes es importante en la carcinogénesis del CCRC (por ejemplo, NRAS, KRAS, HER2 y BRAF), o está asociado con defectos en el sistema de reparación del desajuste del ADN (MMR). Un sistema de MMR deficiente conduce a un fenotipo hipermutable caracterizado por la inestabilidad de microsatélites (MSI), por el cual la inserción o eliminación de unidades repetitivas (microsatélites) no se corrige durante la replicación del ADN. Los tumores derechos, que son más prevalentes en las mujeres, están impulsados con frecuencia por la vía de inestabilidad de microsatélites (MSI-alta), el fenotipo de metilación de la isla CpG (CIMP) y las mutaciones de BRAF [[5],[13],[30],[33],[34]]. La tasa de tumores MSI es significativamente mayor en las mujeres (22,9%) que en los hombres (12,0%), lo que tiene profundas implicaciones para la respuesta a la inmunoterapia [[2]]. En contraste, los tumores izquierdos, que son más comunes en los hombres, típicamente siguen la vía de inestabilidad cromosómica (CIN), que se caracteriza por mutaciones en los genes APC, KRAS y P53 [[2],[5]] (ver Figura 1).
El microambiente tumoral (TME) también revela un marcado dimorfismo sexual: las mujeres generalmente exhiben niveles más altos de infiltración de células T CD4+ y CD8+, lo que sugiere una vigilancia inmunitaria basal más robusta [[2],[12]]. Sin embargo, los tumores femeninos también exhiben niveles elevados de marcadores de agotamiento inmunitario, como PD-L1 y TIGIT, lo que puede afectar la respuesta al tratamiento [[2],[12]] (ver Figura 2).
El estrógeno juega un papel central en estas diferencias moleculares, principalmente a través de su interacción con el receptor de estrógeno beta (ERβ), que actúa como un supresor tumoral y es ubicuo en la mucosa colónica normal [[6],[18]]. La literatura explica que la activación de ERβ promueve señales antiproliferativas e inhibe la vía de señalización Wnt/β-catenina, que es un importante impulsor de la proliferación celular [[7]]. En los hombres, un umbral de activación más bajo para la señalización de Wnt y la presencia de genes tumorigénicos en el cromosoma Y promueven una progresión del cáncer más rápida. Curiosamente, la mayoría de los genes involucrados en el inicio y la progresión del CCRC que se expresan de manera diferente en los dos sexos se encuentran en los cromosomas X o Y [[35]]. Por ejemplo, los genes como KDM5C y ATRX, que se encuentran en áreas del cromosoma X que escapan a la inactivación, pueden estar sobreexpresados en las mujeres en comparación con los hombres, lo que proporciona a las mujeres una mayor estabilidad genómica, mientras que la expresión de los genes del cromosoma Y, como KDM5D, se ha relacionado con fenotipos más agresivos en los hombres [[2]]. En un estudio transcriptómico que utiliza datos de The Cancer Genome Atlas (TCGA), Hases et al. [[30]] propusieron 20 genes con posibles biomarcadores pronósticos específicos del sexo. Entre estos, ESM1, GUCA2A y VWA2 en los hombres y CLDN1 y FUT1 en las mujeres mostraron una correlación más robusta con la supervivencia general (OS).
Los distintos patrones de metilación de genes clave, como MLH1 (el gen MutL homolog 1 codifica una proteína crucial para la reparación del ADN) y APC (Adenomatous Polyposis Coli, gen supresor tumoral que controla la vía de señalización de Wnt), sugieren además diferencias epigenéticas entre los sexos [[36]]. Los cambios epigenéticos, como los niveles de metilación de p16INKα, también contribuyen a las diferencias relacionadas con el sexo en el inicio del CCRC. Estos cambios son más frecuentes en las mujeres que en los hombres [[37]]. También se observaron diferencias en la expresión de micro-ARN en pacientes con CCRC de ambos sexos. En particular, un estudio experimental que involucró a pacientes con CCRC (72 hombres y 26 mujeres) demostró que dos miARN considerados como posibles biomarcadores en el CCRC, miR-21 y miR-26, mostraron niveles de expresión significativamente más altos en los tejidos tumorales de los hombres que en los de las mujeres, lo que hace que estos miARN sean potencialmente útiles como marcadores específicos del sexo [[38]].
En general, la interacción entre las vías oncogénicas, la regulación hormonal, la arquitectura epigenética y la respuesta inmune contribuye al dimorfismo molecular en el CCRC, lo que influye en la incidencia, la progresión y la respuesta terapéutica. Esto destaca el papel fundamental del sexo biológico como una variable clave en la medicina de precisión.
3. Diferencias sexuales y factores de riesgo en el CCRC
El desarrollo del cáncer colorrectal está determinado por una compleja interacción entre factores biológicos relacionados con el sexo que no se pueden modificar y comportamientos relacionados con el género que sí se pueden modificar [[4],[13],[14]]. En esta revisión, se considera que el sexo biológico y el género son dimensiones distintas pero interrelacionadas. El sexo biológico abarca las características cromosómicas, gonadales, hormonales y anatómicas que distinguen a los hombres de las mujeres e influye directamente en los procesos carcinogénicos a través de la señalización de los esteroides sexuales, la regulación inmunitaria y la expresión génica. El género, por el contrario, se refiere a los roles y comportamientos construidos socialmente que modulan la exposición a los factores de riesgo modificables (hábitos alimenticios, consumo de alcohol y tabaco, actividad física y participación en programas de detección). Ambas dimensiones contribuyen al dimorfismo observado en el CRC: el sexo actúa principalmente a través de mecanismos biológicos, mientras que el género lo hace a través de vías conductuales y socioeconómicas. Aunque los mecanismos moleculares implicados aún no están claros, el desarrollo del CRC está fuertemente relacionado con factores modificables como el estilo de vida, el consumo de alcohol y los hábitos de tabaquismo. Sin embargo, las condiciones metabólicas que actualmente se consideran patológicas, como la obesidad, también desempeñan un papel fundamental (ver la Figura 3). Numerosas pruebas respaldan estas asociaciones, en particular en lo que respecta a su influencia en subtipos moleculares específicos de CRC [[15],[39]]. Los hábitos alimenticios amplían aún más la brecha, ya que las mujeres suelen mantener dietas más saludables que los hombres, consumiendo más fibra y verduras y menos carne y alcohol [[5],[12],[13],[40]]. Además, los estilos de vida difieren según el sexo en su impacto sobre el desarrollo del CRC.
Las pruebas sugieren que el impacto de la dieta en el riesgo de CRC varía según el sexo y la ubicación del tumor [[41],[42]]. Por ejemplo, un perfil inflamatorio elevado, definido por una dieta proinflamatoria, un comportamiento sedentario y la obesidad, está fuertemente asociado con el riesgo de CRC en los hombres, pero no en las mujeres. Además, una alta ingesta de carbohidratos se asocia con el cáncer de colon derecho en mujeres y el cáncer de recto en hombres, mientras que una alta ingesta de grasas y proteínas aumenta específicamente el riesgo de cáncer de colon derecho e izquierdo [[5]]. Además, se ha demostrado que comer carne puede aumentar el riesgo de cáncer de colon izquierdo [[43],[44]].
El exceso de peso suele ser causado por un desequilibrio a largo plazo entre la energía que ingerimos y la energía que gastamos. El peso corporal puede verse fuertemente influenciado por nuestros hábitos alimenticios y de ejercicio. La obesidad es un factor de riesgo bien establecido, pero su impacto varía significativamente entre los sexos. De hecho, varios estudios informan que un índice de masa corporal (IMC) más alto está más fuertemente asociado con un mayor riesgo de CRC en los hombres que en las mujeres [[2],[19]]. Para las mujeres, la obesidad central, medida por la relación cintura-cadera (RCC), parece ser un predictor mucho más fuerte del riesgo de CRC que el IMC por sí solo [[2],[12],[15]]. Esto se debe en parte a que, en las mujeres posmenopáusicas, el tejido adiposo se convierte en una fuente importante de estrógeno endógeno, que puede ejercer un efecto protector local contra la iniciación del tumor [[5],[13]].
El tabaquismo es otro factor crítico con consecuencias específicas para cada sexo. Varios estudios muestran que los hombres fumadores tienen un mayor riesgo de tumores distales, mientras que las mujeres fumadoras son más propensas a desarrollar cánceres proximales y de recto [[2],[45]].
El consumo de alcohol también presenta umbrales basados en el sexo. Jin et al. (2023) [[46]] propusieron que las mujeres pueden ser más susceptibles al CRC inducido por el alcohol, incluso en pequeñas cantidades, debido a las variaciones en el metabolismo y la composición corporal [[13]]. Se ha demostrado que la ingestión de etanol puede causar irritación localizada del tracto gastrointestinal superior y estimular la carcinogénesis al inhibir la metilación del ADN [[5]].
Más allá de los comportamientos individuales, Martinez et al. utilizan un enfoque de epidemiología social para estimar que los mecanismos relacionados con el género, como las expectativas de los roles sociales y el acceso a la atención médica, representan entre el 30 y el 50% de la asociación entre el sexo asignado al nacer y la incidencia de CRC [[14]].
Finalmente, el eje de las hormonas sexuales y el microbioma intestinal está emergiendo como un nuevo modificador del riesgo. Wu et al. (2024) afirman que el estrógeno promueve un microbioma intestinal más diverso y favorable, mientras que los andrógenos pueden favorecer a los patógenos oportunistas que exacerban la inflamación [[7]].
Comprender cómo estos múltiples factores de riesgo se entrelazan e influyen entre sí es fundamental para desarrollar programas de prevención e intervención sensibles al género.
4. Contaminantes ambientales y CRC
La exposición a los contaminantes ambientales es un factor de riesgo para todas las enfermedades, en particular las enfermedades no transmisibles, como las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, incluido el CRC. Los contaminantes ambientales pueden afectar a hombres y mujeres de manera diferente, interactuando tanto con los factores biológicos relacionados con el sexo como con los factores conductuales relacionados con el rol social, y, por lo tanto, dependientes del género, lo que puede manifestarse de manera diferente en diferentes países y/o contextos sociales. Los contaminantes ambientales pueden contribuir al desarrollo del CRC indirectamente al inducir inflamación crónica, estrés oxidativo y alteración del microbioma intestinal [[47],[48]]. En los hombres, que no están protegidos por el estrógeno, estos efectos pueden ser más pronunciados que en las mujeres en edad fértil. Abordar el amplio tema del papel de la contaminación ambiental en el desarrollo y la progresión del cáncer, y del CRC en particular, requeriría un artículo específico, pero incluso en el contexto de esta revisión, no podemos dejar de mencionar al menos los principales contaminantes implicados como factores de riesgo reconocidos para el CRC. La contaminación del aire tiene un impacto primario, como se esperaba, en la salud respiratoria. Sin embargo, las sustancias presentes en el aire también afectan profundamente la salud intestinal.
Se ha informado que la exposición a largo plazo a partículas finas (PM2,5) y óxidos de nitrógeno (NO2) aumenta significativamente la incidencia y la mortalidad por CRC, respectivamente [[49],[50]]. La importancia de las PM2,5 como factor de riesgo en el desarrollo del CRC fue destacada recientemente por un estudio estadounidense que informó que por cada aumento de 1 μg/m3 en la concentración de PM2,5 resultante de la combustión de fuelóleo, la incidencia de CRC aumentó en un 15,6% y, para las PM2,5 resultantes de la combustión de carbón, este aumento fue del 7,3% [[51]].
No es casualidad que vivir en áreas industriales con altos riesgos ambientales exponga a la población no solo a una mayor incidencia y mortalidad, sino también a una diferente localización tumoral. Por ejemplo, en áreas con altos niveles de contaminación del aire, se observa un aumento general de los casos de CRC, pero con una menor incidencia en el tracto rectal y una incidencia significativamente mayor en la localización del colon de las lesiones [[52]]. Por otro lado, vivir en áreas rurales expone a las personas a diferentes tipos de contaminantes ambientales, como pesticidas, herbicidas, antifúngicos, insecticidas, etc. El análisis de los datos de la literatura y un metaanálisis de estudios publicados recientemente parecen indicar una clara asociación entre la exposición a herbicidas e insecticidas y el cáncer de colon, tanto en relación con la intensidad de la exposición como con su duración [[53]]. Aunque los mecanismos por los cuales estos productos químicos inducen o promueven el desarrollo del CRC aún no se han estudiado suficientemente, el principio de precaución sugeriría que los responsables políticos y los organismos reguladores adopten regulaciones más restrictivas sobre la producción y el uso de pesticidas, con el fin de minimizar el riesgo de cáncer colorrectal tanto en la población más expuesta como en los trabajadores involucrados en su producción y/o uso.
Varios pesticidas se identifican como disruptores endocrinos, que interfieren con las vías hormonales y pueden aumentar el riesgo de cánceres sensibles a las hormonas, incluido el CRC [[53]].
Entre los pesticidas, los neonicotinoides como el acetamiprid, que se utiliza principalmente para el control de insectos chupadores en cultivos como frutas, verduras y plantas ornamentales, pueden penetrar fácilmente en los tejidos de las plantas, lo que lleva a la exposición humana principalmente a través de la dieta [[54]]. Recientemente, se ha destacado que esta clase de pesticidas induce estrés oxidativo en los adipocitos, alterando el metabolismo y contribuyendo al desarrollo de la obesidad [[55]]. Las mujeres, debido a su mayor abundancia de tejido adiposo, parecen ser, por lo tanto, particularmente vulnerables a los efectos tóxicos de los neonicotinoides, desplazando el equilibrio metabólico hacia un estado más gravemente disfuncional [[56]].
Los polímeros sintéticos como el cloruro de polivinilo, el policarbonato, el polipropileno y el acrílico pueden degradarse con el tiempo, liberando nanopartículas (menores de 1000 nm) y microplásticos (menores de 5 mm) al medio ambiente. Numerosos estudios clínicos y experimentales indican una correlación positiva entre las nanopartículas y los microplásticos y el CRC. Por ejemplo, se ha detectado una presencia significativamente mayor de partículas de microplástico en los tejidos de CRC que en los tejidos sanos correspondientes [[57]]; además, se ha observado un mayor riesgo de CRC en los trabajadores de las industrias del plástico y el caucho [[58]].
Se ha planteado la hipótesis de que el aumento de la incidencia de cáncer colorrectal en individuos menores de 50 años se ha visto contribuido, entre otras causas, por una mayor exposición al plástico, cuyo uso se ha generalizado desde la década de 1950 y 1960 y que ha provocado una creciente acumulación de micro- y nanopartículas en el medio ambiente [[59]]. Aunque los mecanismos por los cuales los microplásticos promueven la aparición y la progresión del CRC aún no se han dilucidado por completo, se cree que la inflamación crónica, la alteración de la barrera intestinal y el microbioma intestinal desempeñan un papel fundamental. Los microplásticos pueden liberar bisfenol A (BPA) durante su degradación, o pueden actuar como portadores de BPA que se une a su superficie debido a su afinidad por las superficies poliméricas.
El BPA es un compuesto químico que se utiliza como plastificante en la producción de policarbonatos y resinas epoxi-fenólicas. Presente en varios productos de consumo cotidiano, como los materiales en contacto con los alimentos y el papel térmico, inevitablemente entra en contacto con toda la población. En determinadas condiciones, el BPA se libera al medio ambiente y a los alimentos y, por lo tanto, puede ser ingerido al entrar en contacto con los intestinos. El BPA es uno de los disruptores endocrinos más estudiados debido a su uso generalizado.
Se une a ERβ sin desencadenar ninguna actividad del receptor [[60]]. Al inhibir tanto la actividad genómica como la no genómica de E2, el BPA neutralizaría los efectos protectores de E2 sobre el CRC [[61],[62]]. Por lo tanto, las mujeres estarían en mayor riesgo de desarrollar CRC tras la exposición al BPA.
Entre los contaminantes ambientales, los metales pesados se han asociado recientemente con el CRC. Un estudio de Yongsheng Li y sus colegas destacó niveles significativamente más altos de vanadio (V), arsénico (As), estaño (Sn), bario (Ba), plomo (Pb), cromo (Cr) y cobre (Cu) en los pacientes con CRC en comparación con el grupo de control, mientras que el Cr, el Cu, el As y el Ba se identificaron como factores de riesgo para el desarrollo del CRC. Una observación interesante que surge de este estudio es la asociación positiva entre el antimonio (Sb) y el talio (Tl) y las mutaciones de BRAF V600E, lo que conduce a MSI [[63]].
Aunque los metales pesados inducen efectos biológicos en ambos sexos, los riesgos para la salud parecen diferir entre hombres y mujeres [[64]]. Por ejemplo, para los mismos niveles de exposición ocupacional al plomo, se observan niveles más altos de plomo en sangre en las mujeres. La mayor vulnerabilidad a los metales pesados observada en las mujeres se ha asociado con un mayor porcentaje de grasa corporal, un sitio de acumulación de muchos metales pesados.
Las hormonas sexuales también pueden desempeñar un doble papel en este contexto. Los estrógenos, gracias a sus propiedades antioxidantes, pueden desempeñar un papel protector contra los metales pesados, pero gracias a su efecto sobre el metabolismo y la desintoxicación, también pueden aumentar su absorción. Por otro lado, se ha informado que la testosterona mitiga los efectos de algunos metales pesados.
La susceptibilidad a la toxicidad por metales pesados puede variar según el sexo. Los factores relacionados con el sexo, como las disparidades en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los metales pesados, o los factores relacionados con el género, como el estilo de vida y la exposición, pueden ser responsables de las diferencias en la vulnerabilidad a los metales pesados observadas entre hombres y mujeres.
La mayoría de las investigaciones sobre los efectos de los contaminantes ambientales en la salud están diseñadas para ignorar las posibles diferencias de género. De manera similar, los metaanálisis de datos publicados no estratifican los datos por sexo/género, lo que representa una limitación importante para el conocimiento en este campo. De hecho, es importante considerar que, en general, la biología femenina interactúa con los contaminantes de una manera más compleja que la biología masculina, especialmente en relación con los diferentes estados hormonales en los que se encuentran las mujeres (por ejemplo, las diferentes fases del ciclo menstrual, la menopausia y el embarazo). Esto requiere un enfoque personalizado para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento.
5. Hormonas sexuales y CCRC
Las hormonas sexuales son un modulador importante del riesgo de CCRC, ya que intervienen tanto en el desarrollo como en la progresión, con diferencias significativas en los efectos observados entre hombres y mujeres. Como se mencionó en la Sección 2.1, las mujeres premenopáusicas tienen un menor riesgo de CCRC que los hombres de la misma edad. Además, la terapia hormonal sustitutiva (THS) se ha asociado con una reducción de la incidencia de CCRC en mujeres posmenopáusicas [[47]]. Por lo tanto, está claro que el estrógeno desempeña un papel muy importante en la aparición del CCRC. Además del estrógeno, los estudios han demostrado que los andrógenos y la progesterona también influyen en los procesos tumorigénicos clave al regular la proliferación, la apoptosis, la diferenciación celular y las interacciones con el microambiente intestinal [[22],[48],[49],[50]].
Las hormonas sexuales esteroideas se producen principalmente en las gónadas, pero las enzimas necesarias para su producción se han encontrado en otros tejidos periféricos, como el colon. Estas hormonas incluyen el 17β-estradiol, la testosterona y la progesterona, y sus respectivos receptores, el receptor de estrógeno α y β (ERα y ERβ) y el receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER), el receptor de progesterona (PGR) y el receptor de andrógenos (AR, que existen como homodímeros o heterodímeros), que también se expresan en la mucosa colónica [[51],[52],[53]]. A continuación, se presenta una breve descripción de estos factores y su papel en la aparición del CCRC.
5.1. Estrógenos
Los estrógenos desempeñan un papel importante en la regulación de la homeostasis intestinal y en la modulación de los procesos implicados en la carcinogénesis colorrectal. De las diversas formas fisiológicas, el 17β-estradiol (E2) es el estrógeno más biológicamente activo en los humanos, seguido del estrona (E1) y el estriol (E3) [[6]]. Estas hormonas esteroideas se derivan del colesterol a través de intermediarios androgénicos mediante la aromatización, un proceso catalizado por la enzima aromatasa [[6]]. Los principales sitios de síntesis son las gónadas y las glándulas suprarrenales, pero la producción local en los tejidos periféricos también contribuye significativamente a la regulación de las concentraciones tisulares [[65],[66]]. Existe una gran cantidad de evidencia epidemiológica y experimental que indica que los estrógenos desempeñan un papel protector en el CCRC. Como se mencionó anteriormente, una reducción de los niveles de estrógeno después de la menopausia se asocia con un mayor riesgo de CCRC. Las afecciones que implican la privación de estrógenos, como la ooforectomía o la histerectomía, dan como resultado un aumento del riesgo del 24% al 30%. Por el contrario, la terapia con estrógenos se ha asociado con efectos favorables en la fisiología intestinal, lo que sugiere una acción directa de los estrógenos sobre el tejido colorrectal [[7]].
Los efectos biológicos de los estrógenos se median mediante la unión a receptores de estrógeno específicos (ER), que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares. Las dos isoformas principales, ERα y ERβ, están codificadas por los genes ESR1 y ESR2, respectivamente, y difieren en su distribución y función [[67],[68]]. Ambos receptores se encuentran en el núcleo y el citoplasma, así como en las membranas plasmáticas y mitocondriales [[69]]. En el tejido colónico normal, ERβ es la isoforma predominante y desempeña un papel clave en el mantenimiento de la integridad epitelial al promover la expresión de genes antiproliferativos y proapoptóticos [[70],[71],[72]].
Desde una perspectiva molecular, los ER tienen una estructura modular que consta de un dominio de unión al ADN (DBD), un dominio de unión al ligando (LBD) y regiones reguladoras que permiten la modulación de la actividad transcripcional [[67],[73],[74],[75]]. El mecanismo de acción del estrógeno puede implicar efectos de señalización genómica o no genómica. Después de unirse al estrógeno, los receptores se dimerizan y se translocan al núcleo, donde regulan la expresión génica al unirse a los elementos de respuesta al estrógeno (ERE), produciendo efectos conocidos como "genómicos" [[67],[76]]. Además, los estrógenos pueden modular la transcripción genómica a través de mecanismos independientes de ERE al interactuar con factores de transcripción como AP-1 y Sp-1 [[75],[77]] (ver Figura 4).
Los estrógenos activan vías de señalización no genómicas rápidas a través de receptores de membrana (ERα y ERβ) y el receptor acoplado a proteína G de la membrana GPER [[78],[79]]. La activación de estos sistemas induce la transducción de señales a través de las vías MAPK/ERK, PI3K/AKT, PKA y PKC, así como la producción de segundos mensajeros intracelulares. Estos procesos influyen en la proliferación, la supervivencia, la migración y la respuesta al estrés celular mediante la modulación de las especies reactivas de oxígeno (ROS) [[76],[80]]. La integración de las señales genómicas y no genómicas constituye una red reguladora compleja que modula el comportamiento celular dentro del microambiente tumoral [[28],[81]] (ver Figura 4).
Durante la progresión del CCRC, se observa una reducción progresiva en la expresión de ERβ. En algunos casos, esto se acompaña de un aumento relativo de ERα, lo que conduce a un desequilibrio a favor de las señales de proliferación y supervivencia [[7],[71]]. Se sabe que ERβ ejerce efectos supresores de tumores al regular negativamente los oncogenes como MYC y PROX1, al mejorar los mecanismos de reparación del ADN y al activar las vías dependientes de p53. Por el contrario, ERα promueve la activación de las vías PI3K/AKT y MAPK/ERK, que están asociadas con el crecimiento tumoral [[7],[28]]. Curiosamente, en tumores distintos del CCRC, como el cáncer de pulmón no microcítico, el papel de ERα y ERβ se invierte por completo y es la activación de este último la que tiene un papel protumoral a través de la activación de las vías MAPK/ERK, PI3K/AKT, PKA [[82],[83]].
La relación ERα/ERβ, junto con la activación contextual de GPER, que media la señalización de estrógenos no genómicos rápidos, desempeña un papel crucial en la determinación de la progresión del CCRC. Los datos de la literatura confirman que una predominancia de ERβ se asocia con fenotipos menos agresivos, mientras que un aumento relativo de ERα y, en contextos específicos, GPER promueve la proliferación, la invasividad y la progresión de la enfermedad [[6],[7],[18],[28],[71],[82],[84],[85]]. Los estudios experimentales respaldan el papel antitumoral de E2 en el CCRC, destacando una reducción en la proliferación y la migración de las células neoplásicas, la inhibición de las vías inflamatorias mediadas por NF-κB y la ciclooxigenasa-2 (COX-2), y la mejora de las defensas antioxidantes a través de la activación del factor nuclear relacionado con el factor 2 (Nrf2). En modelos animales, la administración de E2 reduce la formación de pólipos y tumores, mientras que la privación de estrógenos aumenta su incidencia. Estos efectos también se asocian con el fortalecimiento de las uniones celulares mediadas por E-caderina y β-catenina, creando un microambiente menos favorable para la progresión tumoral [[7],[86]].
Comprender los mecanismos moleculares subyacentes a este equilibrio es crucial para explicar las diferencias en la incidencia y el pronóstico entre los sexos y para desarrollar estrategias preventivas y terapéuticas que modulen selectivamente la señalización de los estrógenos.
5.2. Andrógenos
La testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DHT) son ambos andrógenos, siendo la DHT producida por la conversión de la testosterona a través de la enzima 5-alfa-reductasa. Aunque normalmente se consideran hormonas masculinas, los andrógenos también desempeñan un papel importante en la fisiología femenina. En los hombres, se producen principalmente en los testículos, con una contribución menor de las glándulas suprarrenales, mientras que en las mujeres se sintetizan principalmente en los ovarios y las glándulas suprarrenales.
Los andrógenos ejercen sus efectos biológicos a través de los receptores de andrógenos (AR), que están ampliamente expresados y regulan múltiples procesos fisiológicos y proliferativos [[87]]. Se han identificado dos isoformas principales de AR, AR-A y AR-B. Ambas isoformas están presentes en la mucosa colónica normal, mientras que solo se detecta AR-A en el tejido neoplásico, lo que indica una pérdida de la expresión de AR-B durante la transformación maligna [[87],[88]]. En el colon, la señalización de los andrógenos se produce a través de los receptores de andrógenos nucleares (nAR), que regulan la transcripción génica, y los receptores de andrógenos de membrana (mAR), que median las respuestas no genómicas rápidas. Si bien la expresión de AR es baja en el tejido colónico normal, aumenta significativamente durante la tumorigénesis [[85]].
Estructuralmente, el AR consta de cuatro dominios funcionales: el dominio N-terminal (NTD), responsable de la activación transcripcional; el dominio de unión al ADN (DBD), que reconoce secuencias reguladoras específicas; la región de unión, que contiene la señal de localización nuclear; y el dominio de unión al ligando (LBD), que se une a T y DHT e incluye el dominio AF2 necesario para el reclutamiento de coactivadores [[28]]. La unión del ligando induce la disociación de AR de la proteína de choque térmico 90 (HSP90), seguida de la translocación del receptor al núcleo y la activación de la transcripción del gen de respuesta a los andrógenos (ARE) [[89]] (ver Figura 5).
Funcionalmente, la activación de AR promueve la proliferación celular, la supervivencia y la inflamación sistémica, mientras que su inhibición reduce la viabilidad celular y aumenta la sensibilidad a los agentes quimioterapéuticos, lo que destaca el potencial de las estrategias antiandrógenas en el CCRC. El papel de los andrógenos en la carcinogénesis colorrectal es complejo y aún no se comprende del todo, con hallazgos inconsistentes en los estudios experimentales y clínicos. Las investigaciones preclínicas de Abancens et al. demostraron un posible efecto promotor de tumores de los andrógenos: la castración redujo el número de adenomas colónicos, mientras que la administración de T u otros andrógenos aumentó la incidencia de tumores. Paradójicamente, la terapia de privación de andrógenos prolongada también se ha asociado con un mayor riesgo de CCRC, lo que sugiere que el equilibrio hormonal más que los niveles absolutos de andrógenos puede influir en la susceptibilidad tumoral [[90],[91],[92]].
Los modelos experimentales respaldan este papel: la privación de andrógenos disminuye la incidencia de tumores intestinales inducidos por carcinógenos como el azoximetano (AOM), mientras que la administración de testosterona restaura la susceptibilidad tumoral [[93],[94]]. De manera similar, se ha demostrado que T estimula la proliferación de las células tumorales intestinales, mientras que su depleción suprime este efecto. Los andrógenos también influyen en la señalización del estroma al modular las vías del factor de crecimiento nervioso (NGF) y aumentar la expresión de los inhibidores de la proteína morfogenética ósea (BMP), lo que promueve el crecimiento de los organoides intestinales y afecta la proliferación y la diferenciación [[89]]. En los modelos AOM/DSS, la orquiectomía reduce tanto la gravedad de la colitis como la incidencia de tumores en el colon distal en los machos, mientras que la administración de T aumenta la expresión de mediadores inflamatorios como COX-2 e iNOS, lo que exacerba la inflamación y promueve la progresión al carcinoma invasivo. Se han informado hallazgos coherentes en los modelos genéticos (ApcPirc/+ y ApcMin/+), donde los machos desarrollan más adenomas que las hembras y la reducción de andrógenos disminuye la carga tumoral [[93],[94],[95]].
Otros estudios preclínicos demuestran diferencias específicas según el sexo, y los hombres muestran una mayor susceptibilidad al desarrollo de CCRC. La orquiectomía reduce la formación de tumores, mientras que la terapia de reemplazo de testosterona aumenta la carga tumoral. En muestras clínicas derivadas de mujeres, el aumento de la expresión de AR parece promover un fenotipo más agresivo a través de la modulación de isoformas específicas de β-tubulina, un mecanismo que puede contribuir a la mayor mortalidad observada en hombres [[71]]. Sin embargo, algunos estudios informan de una expresión ausente de AR en el tejido y los adenomas del colon, lo que sugiere que la testosterona (T) puede actuar predominantemente a través de mecanismos sistémicos, como la modulación de la inflamación, en lugar de una señalización epitelial directa [[7]]. Los datos clínicos son igualmente inconclusos. Algunos estudios informan de que niveles más altos de testosterona total circulante o de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) se asocian con un menor riesgo de CCRC, mientras que los niveles elevados de testosterona libre parecen correlacionarse con un mayor riesgo. Cabe destacar que los pacientes con cáncer de próstata que se someten a terapia de privación de andrógenos presentan una mayor incidencia de CCRC, particularmente en el colon distal [[7]].
En muestras clínicas derivadas de mujeres, el aumento de la expresión de AR parece promover un fenotipo más agresivo a través de la modulación de isoformas específicas de β-tubulina, un mecanismo que puede contribuir a la mayor mortalidad observada en hombres [[71]]. A pesar de las pruebas sustanciales que respaldan un papel pro-tumorigénico de los andrógenos, otros estudios describen asociaciones inversas. Se ha relacionado niveles más altos de testosterona libre con una reducción de la incidencia y la mortalidad por CCRC, y la terapia de reemplazo de testosterona se ha asociado con un diagnóstico de tumores en etapas más tempranas. Además, la obesidad, que a menudo se acompaña de niveles alterados de andrógenos, es un factor de riesgo conocido para el CCRC en hombres [[96]]. Por el contrario, varios estudios no han encontrado una asociación significativa entre la testosterona, la SHBG u otros andrógenos y el riesgo de lesiones precancerosas o CCRC [[7]].
Existen varios factores que podrían explicar las discrepancias entre los efectos pro-tumorigénicos de los andrógenos en los modelos preclínicos y el mayor riesgo de CCRC asociado con la privación de andrógenos o los niveles bajos de testosterona en humanos. En primer lugar, la hipótesis de la aromatización sugiere que los andrógenos son esenciales para la producción local de estrógenos en el colon. Dado el papel bien establecido de los estrógenos/eje ERβ en la supresión de tumores, la depleción de andrógenos (ya sea patológica o iatrogénica a través de la terapia de privación de andrógenos) puede promover indirectamente la carcinogénesis al reducir el sustrato disponible para la síntesis local de estrógenos [[7],[71]]. En segundo lugar, la asociación inversa entre la testosterona y el riesgo de CCRC en las cohortes clínicas puede estar sesgada por el estado metabólico. Los niveles bajos de testosterona circulante son una característica distintiva de la obesidad y el síndrome metabólico en hombres, condiciones caracterizadas por la inflamación crónica y el aumento del riesgo de CCRC [[2],[96]]. Por último, estos hallazgos paradójicos resaltan las limitaciones de los modelos experimentales actuales. Si bien la administración aguda de andrógenos generalmente promueve la proliferación en estudios con animales, el CCRC humano a menudo se desarrolla en un contexto de declive hormonal crónico o terapia de privación de andrógenos prolongada. Esto puede activar vías inflamatorias sistémicas distintas o alterar la señalización estromal-epitelial de maneras que no se pueden replicar completamente en entornos preclínicos [[90]].
En conjunto, estos hallazgos sugieren que el impacto de los andrógenos en la carcinogénesis colorrectal depende de una compleja interacción entre el metabolismo hormonal, la inflamación sistémica y la biología tumoral. Desde una perspectiva pronóstica, se ha asociado una mayor expresión de AR con un mayor tamaño tumoral, una diferenciación deficiente, una etapa avanzada, la afectación de los ganglios linfáticos y la metástasis, lo que indica un pronóstico desfavorable [[85],[97]]. También se han informado diferencias relacionadas con el sexo y la edad: en los hombres, la expresión de AR es mayor en los tumores de la etapa temprana del lado derecho, mientras que en las mujeres aumenta con la edad y es más pronunciada en las mujeres posmenopáusicas en comparación con las premenopáusicas, lo que sugiere un papel de los niveles hormonales circulantes en la modulación de la biología del receptor [[9]].
5.3. Progesterona
La progesterona (P4) se produce principalmente en los ovarios, la placenta y las glándulas suprarrenales. Desempeña un papel central en la regulación del ciclo menstrual, el embarazo y numerosos procesos celulares, incluida la proliferación, la apoptosis y la diferenciación. Sin embargo, en el CCRC, el papel de la progesterona y su receptor (PR/PGR) es menos conocido que el del estrógeno, y los resultados experimentales y clínicos a menudo son inconclusos [[7],[85],[98]]. Si bien algunos estudios informan de una expresión baja o ausente de PR en los tumores y las líneas celulares del cáncer colorrectal, lo que sugiere una participación limitada, otros describen un aumento progresivo de la expresión del receptor a lo largo de la secuencia normal-adenoma-adenocarcinoma. Estos estudios plantean la hipótesis de que la PR desempeña un papel en la progresión neoplásica [[99],[100],[101]]. Se ha asociado niveles reducidos de P4 o una expresión deficiente de PR con peores pronósticos y fenotipos más agresivos. Por el contrario, la activación de PR parece limitar la proliferación y promover la apoptosis, lo que sugiere un posible papel modulador y protector.
A nivel molecular, la P4 actúa a través de mecanismos genómicos y no genómicos. Existen dos isoformas principales de PR nuclear: PR-A y PR-B. Ambas se caracterizan por un dominio N-terminal, un dominio de unión al ADN (DBD), una región de unión y un dominio de unión al ligando (LBD). La unión de P4 al LBD induce un cambio conformacional, lo que resulta en la disociación de las proteínas chaperonas, la dimerización y la translocación nuclear. Una vez en el núcleo, la PR se une a los elementos de respuesta a la progesterona (PRE), regulando así los genes involucrados en la proliferación, la detención del ciclo y la apoptosis, como la ciclina D1, RANKL, GADD45α, p27, Fas y FasL [[98],[101]]. La activación de la PR nuclear promueve la detención del ciclo celular y la apoptosis al modular la vía JNK/GADD45α e inhibe las vías oncogénicas, como la vía FRα/c-Src/ERK1/2/NF-κB/p53 [[89],[101]]. Mientras tanto, la P4 puede activar vías no genómicas a través de receptores de membrana o isoformas de PR asociadas a la membrana. Esto induce respuestas rápidas que involucran a MAPK, ERK, JNK y Akt (ver Figura 6). Estas señales regulan la motilidad celular, la respuesta al estrés y la proliferación, independientemente de la transcripción génica. También pueden integrarse con la señalización genómica para crear una red coordinada que influya en el crecimiento, la apoptosis y la diferenciación celular [[7],[101]].
Los estudios experimentales también sugieren que la P4 puede tener un efecto sinérgico con el estrógeno. La combinación de E2 y P4 mejora los efectos antitumorales al modular conjuntamente ERβ y PR y contrarrestar las vías de proliferación mediadas por ERα [[89]]. La activación de PR también es necesaria para los efectos antiproliferativos de ciertos agentes, como el folato, lo que destaca el papel del receptor en la regulación del crecimiento tumoral [[101]]. La expresión de PR en el CCRC varía y puede depender del sexo, la edad y la ubicación del tumor. Se han observado niveles más altos en mujeres premenopáusicas, lo que sugiere que la PR puede contribuir a la menor incidencia de CCRC en mujeres jóvenes [[7]].
En general, la P4 y la PR surgen como reguladores complejos de la carcinogénesis colorrectal, integrando señales genómicas y no genómicas para modular la proliferación, la apoptosis y las vías oncogénicas. A pesar de la heterogeneidad de los datos clínicos, la evidencia experimental respalda un posible papel protector de la P4, particularmente cuando se utiliza en combinación con los estrógenos. Esto sugiere que la PR podría ser un objetivo prometedor para prevenir y personalizar el tratamiento del CCRC [[7],[90]].
5.1. Estrógenos
Los estrógenos desempeñan un papel importante en la regulación de la homeostasis intestinal y la modulación de los procesos involucrados en la carcinogénesis colorrectal. De las diversas formas fisiológicas, el 17β-estradiol (E2) es el estrógeno más activo biológicamente en los humanos, seguido del estrona (E1) y el estriol (E3) [[6]]. Estas hormonas esteroides se derivan del colesterol a través de intermedios androgénicos mediante la aromatización, un proceso catalizado por la enzima aromatasa [[6]]. Los principales sitios de síntesis son las gónadas y las glándulas suprarrenales, pero la producción local en los tejidos periféricos también contribuye significativamente a la regulación de las concentraciones tisulares [[65],[66]]. Existe una gran cantidad de evidencia epidemiológica y experimental que indica que los estrógenos desempeñan un papel protector en el CCRC. Como se mencionó anteriormente, una reducción de los niveles de estrógeno después de la menopausia se asocia con un mayor riesgo de CCRC. Las afecciones que involucran la privación de estrógenos, como la ooforectomía o la histerectomía, dan como resultado un mayor riesgo del 24% al 30%. Por el contrario, la terapia con estrógenos se ha asociado con efectos favorables en la fisiología intestinal, lo que sugiere una acción directa de los estrógenos sobre el tejido colorrectal [[7]].
Los efectos biológicos de los estrógenos se median mediante la unión a receptores de estrógeno (ER) específicos, que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares. Las dos isoformas principales, ERα y ERβ, están codificadas por los genes ESR1 y ESR2, respectivamente, y difieren en su distribución y función [[67],[68]]. Ambos receptores se encuentran en el núcleo y el citoplasma, así como en las membranas plasmáticas y las membranas mitocondriales [[69]]. En el tejido normal del colon, ERβ es la isoforma predominante y desempeña un papel clave en el mantenimiento de la integridad epitelial al promover la expresión de genes antiproliferativos y proapoptóticos [[70],[71],[72]].
Desde una perspectiva molecular, los ER tienen una estructura modular que consiste en un dominio de unión al ADN (DBD), un dominio de unión al ligando (LBD) y regiones reguladoras que permiten la modulación de la actividad de la transcripción [[67],[73],[74],[75]]. El mecanismo de la acción del estrógeno puede implicar efectos de señalización genómicos o no genómicos. Después de unirse al estrógeno, los receptores se dimerizan y se translocan al núcleo, donde regulan la expresión génica al unirse a los elementos de respuesta al estrógeno (ERE), produciendo efectos conocidos como "genómicos" [[67],[76]]. Además, los estrógenos pueden modular la transcripción genómica a través de mecanismos independientes de ERE al interactuar con factores de transcripción como AP-1 y Sp-1 [[75],[77]] (ver Figura 4).
Los estrógenos activan vías de señalización no genómicas rápidas a través de receptores de membrana plasmática (ERα y ERβ) y el receptor acoplado a proteína G de la membrana (GPER) [[78],[79]]. La activación de estos sistemas induce la transducción de señales a través de las vías MAPK/ERK, PI3K/AKT, PKA y PKC, así como la producción de segundos mensajeros intracelulares. Estos procesos influyen en la proliferación, la supervivencia, la migración y la respuesta al estrés celular mediante la modulación de las especies reactivas de oxígeno (ROS) [[76],[80]]. La integración de las señales genómicas y no genómicas constituye una red regulatoria compleja que modula el comportamiento celular dentro del microambiente tumoral [[28],[81]] (ver Figura 4).
Durante la progresión del CCRC, se observa una reducción progresiva de la expresión de ERβ. En algunos casos, esto se acompaña de un aumento relativo de ERα, lo que lleva a un desequilibrio a favor de las señales de proliferación y supervivencia [[7],[71]]. Se sabe que ERβ ejerce efectos supresores de tumores al regular negativamente los oncogenes como MYC y PROX1, mejorando los mecanismos de reparación del ADN y activando las vías dependientes de p53. Por el contrario, ERα promueve la activación de las vías PI3K/AKT y MAPK/ERK, que están asociadas con el crecimiento tumoral [[7],[28]]. Curiosamente, en tumores distintos del CCRC, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el papel de ERα y ERβ se invierte por completo y es la activación de este último lo que tiene un papel protumoral a través de la activación de las vías MAPK/ERK, PI3K/AKT, PKA [[82],[83]].
La relación ERα/ERβ, junto con la activación contextual de GPER, que media la señalización estrogénica rápida y no genómica, desempeña un papel crucial en la determinación de la progresión del CCRC. Los datos de la literatura confirman que una predominancia de ERβ se asocia con fenotipos menos agresivos, mientras que un aumento relativo de ERα y, en contextos específicos, GPER, promueve la proliferación, la invasividad y la progresión de la enfermedad [[6],[7],[18],[28],[71],[82],[84],[85]]. Los estudios experimentales respaldan el papel antitumoral del E2 en el CCRC, destacando una reducción en la proliferación y la migración de las células neoplásicas, la inhibición de las vías inflamatorias mediadas por NF-κB y la ciclooxigenasa-2 (COX-2), y la mejora de las defensas antioxidantes a través de la activación del factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide (Nrf2). En modelos animales, la administración de E2 reduce la formación de pólipos y tumores, mientras que la privación de estrógenos aumenta su incidencia. Estos efectos también se asocian con un fortalecimiento de las uniones celulares mediadas por E-caderina y β-catenina, creando un microambiente menos favorable para la progresión tumoral [[7],[86]].
Comprender los mecanismos moleculares subyacentes a este equilibrio es crucial para explicar las diferencias en la incidencia y el pronóstico entre los sexos, y para desarrollar estrategias preventivas y terapéuticas que modulen selectivamente la señalización de los estrógenos.
5.2. Andrógenos
La testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DHT) son ambos andrógenos, siendo la DHT producida por la conversión de la testosterona a través de la enzima 5-alfa-reductasa. Aunque normalmente se consideran hormonas masculinas, los andrógenos también desempeñan un papel importante en la fisiología femenina. En los hombres, se producen principalmente en los testículos, con una contribución menor de las glándulas suprarrenales, mientras que en las mujeres se sintetizan principalmente en los ovarios y las glándulas suprarrenales.
Los andrógenos ejercen sus efectos biológicos a través de los receptores de andrógenos (AR), que están ampliamente expresados y regulan múltiples procesos fisiológicos y proliferativos [[87]]. Se han identificado dos isoformas principales de AR, AR-A y AR-B. Ambas isoformas están presentes en la mucosa colónica normal, mientras que solo se detecta AR-A en el tejido neoplásico, lo que indica una pérdida de la expresión de AR-B durante la transformación maligna [[87],[88]]. En el colon, la señalización de los andrógenos se produce a través de los receptores de andrógenos nucleares (nAR), que regulan la transcripción de genes, y los receptores de andrógenos de membrana (mAR), que median las respuestas rápidas no genómicas. Si bien la expresión de AR es baja en el tejido colónico normal, aumenta significativamente durante la tumorigénesis [[85]].
Estructuralmente, el AR consta de cuatro dominios funcionales: el dominio N-terminal (NTD), responsable de la activación transcripcional; el dominio de unión al ADN (DBD), que reconoce secuencias reguladoras específicas; la región de unión, que contiene la señal de localización nuclear; y el dominio de unión al ligando (LBD), que se une a la T y la DHT e incluye el dominio AF2 necesario para el reclutamiento de coactivadores [[28]]. La unión del ligando induce la disociación del AR de la proteína de choque térmico 90 (HSP90), seguida de la translocación del receptor al núcleo y la activación de la transcripción del gen de respuesta a los andrógenos (ARE) [[89]] (ver Figura 5).
Funcionalmente, la activación del AR promueve la proliferación celular, la supervivencia y la inflamación sistémica, mientras que su inhibición reduce la viabilidad celular y aumenta la sensibilidad a los agentes quimioterapéuticos, lo que destaca el potencial de las estrategias antiandrógenas en el CCRC. El papel de los andrógenos en la carcinogénesis colorrectal es complejo y aún no se comprende completamente, con resultados inconsistentes en estudios experimentales y clínicos. Las investigaciones preclínicas de Abancens et al. demostraron un posible efecto promotor del tumor de los andrógenos: la castración redujo el número de adenomas colónicos, mientras que la administración de T u otros andrógenos aumentó la incidencia de tumores. Paradójicamente, la terapia de privación de andrógenos prolongada también se ha asociado con un mayor riesgo de CCRC, lo que sugiere que el equilibrio hormonal más que los niveles absolutos de andrógenos puede influir en la susceptibilidad tumoral [[90],[91],[92]].
Los modelos experimentales respaldan este papel: la privación de andrógenos disminuye la incidencia de tumores intestinales inducidos por carcinógenos como el azoximetano (AOM), mientras que la administración de testosterona restaura la susceptibilidad tumoral [[93],[94]]. De manera similar, se ha demostrado que la T estimula la proliferación de las células tumorales intestinales, mientras que su depleción suprime este efecto. Los andrógenos también influyen en la señalización del estroma al modular las vías del receptor del factor de crecimiento nervioso (NGF) y aumentar la expresión de los inhibidores de la proteína morfogenética ósea (BMP), promoviendo así el crecimiento de los organoides intestinales y afectando la proliferación y la diferenciación [[89]]. En los modelos AOM/DSS, la orquiectomía reduce tanto la gravedad de la colitis como la incidencia de tumores del colon distal en los hombres, mientras que la administración de T aumenta la expresión de mediadores inflamatorios como la COX-2 y la iNOS, exacerbando la inflamación y promoviendo la progresión al carcinoma invasivo. Se han informado hallazgos consistentes en modelos genéticos (ApcPirc/+ y ApcMin/+), donde los hombres desarrollan más adenomas que las mujeres y la reducción de andrógenos disminuye la carga tumoral [[93],[94],[95]].
Otros estudios preclínicos demuestran diferencias específicas por sexo, con los hombres mostrando una mayor susceptibilidad al desarrollo de CCRC. La orquiectomía reduce la formación de tumores, mientras que el reemplazo de testosterona aumenta la carga tumoral. En muestras clínicas derivadas de mujeres, el aumento de la expresión de AR parece promover un fenotipo más agresivo a través de la modulación de isoformas específicas de β-tubulina, un mecanismo que puede contribuir a la mayor mortalidad observada en los hombres [[71]]. Sin embargo, algunos estudios informan de una expresión ausente de AR en el tejido y los adenomas colónicos, lo que sugiere que la T puede actuar predominantemente a través de mecanismos sistémicos, como la modulación de la inflamación, en lugar de la señalización epitelial directa [[7]]. Los datos clínicos son igualmente inconclusos. Algunos estudios informan que los niveles más altos de T total circulante o la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) se asocian con un menor riesgo de CCRC, mientras que los niveles elevados de T libre parecen correlacionarse con un mayor riesgo. En particular, los pacientes con cáncer de próstata que se someten a terapia de privación de andrógenos presentan una mayor incidencia de CCRC, particularmente en el colon distal [[7]].
En muestras clínicas derivadas de mujeres, el aumento de la expresión de AR parece promover un fenotipo más agresivo a través de la modulación de isoformas específicas de β-tubulina, un mecanismo que puede contribuir a la mayor mortalidad observada en los hombres [[71]]. A pesar de las pruebas sustanciales que respaldan un papel protumorígeno de los andrógenos, otros estudios describen asociaciones inversas. Se ha relacionado niveles más altos de T libre con una menor incidencia y mortalidad por CCRC, y la terapia de reemplazo de T se ha asociado con un diagnóstico de tumores en una etapa más temprana. Además, la obesidad, que a menudo se acompaña de niveles alterados de andrógenos, es un factor de riesgo conocido para el CCRC en los hombres [[96]]. Por el contrario, varios estudios no han encontrado una asociación significativa entre la T, la SHBG u otros andrógenos y el riesgo de lesiones precancerosas o CCRC [[7]].
Existen varios factores que podrían explicar las discrepancias entre los efectos protumorígenos de los andrógenos en los modelos preclínicos y el mayor riesgo de CCRC asociado con la privación de andrógenos o los niveles bajos de T en los humanos. En primer lugar, la hipótesis de la aromatización sugiere que los andrógenos son esenciales para la producción local de estrógenos en el colon. Dado el papel bien establecido de los estrógenos/eje ERβ en la supresión de tumores, la depleción de andrógenos (ya sea patológica o iatrogénica a través de la terapia de privación de andrógenos) puede promover indirectamente la carcinogénesis al reducir el sustrato disponible para la síntesis local de estrógenos [[7],[71]]. En segundo lugar, la asociación inversa entre la T y el riesgo de CCRC en las cohortes clínicas puede estar confundida por el estado metabólico. Los niveles bajos de T circulante son una característica de la obesidad y el síndrome metabólico en los hombres, condiciones caracterizadas por la inflamación crónica y el mayor riesgo de CCRC [[2],[96]]. Finalmente, estos hallazgos paradójicos resaltan las limitaciones de los modelos experimentales actuales. Si bien la administración aguda de andrógenos generalmente promueve la proliferación en estudios con animales, el CCRC humano a menudo se desarrolla en un contexto de declive hormonal crónico o terapia de privación de andrógenos prolongada. Esto puede activar vías inflamatorias sistémicas distintas o alterar la señalización del estroma-epitelio de maneras que no se pueden replicar completamente en entornos preclínicos [[90]].
En conjunto, estos hallazgos sugieren que el impacto de los andrógenos en la carcinogénesis colorrectal depende de una compleja interacción entre el metabolismo hormonal, la inflamación sistémica y la biología tumoral. Desde una perspectiva pronóstica, se ha asociado una mayor expresión de AR con un mayor tamaño tumoral, una diferenciación deficiente, una etapa avanzada, la afectación de los ganglios linfáticos y la metástasis, lo que indica un pronóstico desfavorable [[85],[97]]. También se han informado diferencias relacionadas con el sexo y la edad: en los hombres, la expresión de AR es mayor en los tumores del lado derecho en etapa temprana, mientras que en las mujeres aumenta con la edad y es más pronunciada en las mujeres posmenopáusicas en comparación con las premenopáusicas, lo que sugiere un papel de los niveles hormonales circulantes en la modulación de la biología del receptor [[9]].
5.3. Progesterona
La progesterona (P4) se produce principalmente en los ovarios, la placenta y las glándulas suprarrenales. Desempeña un papel central en la regulación del ciclo menstrual, el embarazo y numerosos procesos celulares, incluida la proliferación, la apoptosis y la diferenciación. Sin embargo, en el CCRC, el papel de la progesterona y su receptor (PR/PGR) es menos conocido que el del estrógeno, y los resultados experimentales y clínicos a menudo son inconclusos [[7],[85],[98]]. Si bien algunos estudios informan de una expresión baja o ausente de PR en los tumores y las líneas celulares del cáncer colorrectal, lo que sugiere una participación limitada, otros describen un aumento progresivo de la expresión del receptor a lo largo de la secuencia normal-adenoma-adenocarcinoma. Estos estudios plantean la hipótesis de que la PR desempeña un papel en la progresión neoplásica [[99],[100],[101]]. Se ha asociado niveles reducidos de P4 o una expresión deficiente de PR con peores pronósticos y fenotipos más agresivos. Por el contrario, la activación de PR parece limitar la proliferación y promover la apoptosis, lo que sugiere un posible papel modulador y protector.
A nivel molecular, la P4 actúa a través de mecanismos genómicos y no genómicos. Existen dos isoformas principales de PR nuclear: PR-A y PR-B. Ambas se caracterizan por un dominio N-terminal, un dominio de unión al ADN (DBD), una región de unión y un dominio de unión al ligando (LBD). La unión de P4 al LBD induce un cambio conformacional, lo que resulta en la disociación de las proteínas chaperonas, la dimerización y la translocación nuclear. Una vez en el núcleo, la PR se une a los elementos de respuesta a la progesterona (PRE), regulando así los genes involucrados en la proliferación, la detención del ciclo y la apoptosis, como la ciclina D1, RANKL, GADD45α, p27, Fas y FasL [[98],[101]]. La activación de la PR nuclear promueve la detención del ciclo celular y la apoptosis al modular la vía JNK/GADD45α e inhibe las vías oncogénicas como la vía FRα/c-Src/ERK1/2/NF-κB/p53 [[89],[101]]. Mientras tanto, la P4 puede activar vías no genómicas a través de receptores de membrana o isoformas de PR asociadas a la membrana. Esto induce respuestas rápidas que involucran a MAPK, ERK, JNK y Akt (ver Figura 6). Estas señales regulan la motilidad celular, la respuesta al estrés y la proliferación, independientemente de la transcripción de genes. También pueden integrarse con la señalización genómica para crear una red coordinada que influya en el crecimiento, la apoptosis y la diferenciación celular [[7],[101]].
Los estudios experimentales también sugieren que la P4 puede tener un efecto sinérgico con el estrógeno. La combinación de E2 y P4 mejora los efectos antitumorales al modular conjuntamente ERβ y PR y contrarrestar las vías proliferativas mediadas por ERα [[89]]. La activación de PR también es necesaria para los efectos antiproliferativos de ciertos agentes, como el folato, lo que destaca el papel del receptor en la regulación del crecimiento tumoral [[101]]. La expresión de PR en el CRC varía y puede depender del sexo, la edad y la ubicación del tumor. Se han observado niveles más altos en mujeres premenopáusicas, lo que sugiere que la PR puede contribuir a la menor incidencia de CRC en mujeres jóvenes [[7]].
En general, la P4 y la PR surgen como reguladores complejos de la carcinogénesis colorrectal, integrando señales genómicas y no genómicas para modular la proliferación, la apoptosis y las vías oncogénicas. A pesar de la heterogeneidad de los datos clínicos, la evidencia experimental apoya un posible papel protector de la P4, particularmente cuando se utiliza en combinación con estrógenos. Esto sugiere que la PR podría ser un objetivo prometedor para prevenir y personalizar el tratamiento del CRC [[7],[90]].
6. Diferencias sexuales en la microbiota intestinal
En la última década, la investigación en los campos de la oncología y la microbiología ha cambiado fundamentalmente nuestra comprensión de la patogénesis del CRC al establecer la existencia de importantes disparidades específicas del sexo en la composición, la diversidad y la función del microbioma intestinal. De hecho, la evidencia reciente de estudios de cohortes primarias, análisis transversales y revisiones sistemáticas demuestra que el dimorfismo sexual desempeña un papel crítico y multifacético en la modulación de la interacción entre el huésped y los microorganismos comensales o patógenos. Estas interacciones influyen significativamente en el inicio y la progresión de la malignidad a través de distintas vías hormonales, inmunitarias y metabólicas [[90],[102]].
El intestino humano contiene un ecosistema complejo de aproximadamente 40 billones de microorganismos, incluidos arqueas, virus, hongos y bacterias. Las bacterias desempeñan un papel clave en la modulación del metabolismo del huésped al absorber carbohidratos no digeribles, producir vitaminas B y K, y promover, madurar y desarrollar la inmunidad innata y mediada por células. También contribuyen a mantener la función de la barrera intestinal y una respuesta inmunitaria adecuada contra los patógenos [[103],[104]]. En condiciones fisiológicas normales, las bacterias intestinales y el huésped coexisten en un estado de homeostasis. Varios estudios implican que la disbiosis microbiana, un desequilibrio patológico en la comunidad microbiana, es un impulsor crítico del CRC [[1],[105],[106]], a través de mecanismos que involucran la interacción con el sistema inmunitario [[107]], la inducción de inflamación y estrés oxidativo [[108]], la interacción con el sistema endocrino [[7],[18]] y la producción de compuestos bioactivos, incluidos metabolitos, toxinas y factores de virulencia [[109],[110],[111]].
Los estudios recientes de secuenciación de alto rendimiento y metaanálisis han revelado que la composición y la función del microbioma intestinal no son uniformes entre los sexos, sino que exhiben patrones específicos del sexo significativos (ver Figura 7). La diversidad y la composición de los microbios intestinales difieren entre hombres y mujeres desde el nacimiento, aumentando durante la pubertad y disminuyendo con la edad, particularmente en mujeres posmenopáusicas [[112],[113],[114],[115],[116]]. La literatura sugiere que, en poblaciones sanas, las mujeres generalmente exhiben una mayor diversidad y riqueza microbiana que los hombres, lo que a menudo se caracteriza por una mayor relación Firmicutes/Bacteroidetes [[7]]. Sin embargo, la estabilidad de esta diversidad durante el desarrollo del CRC varía drásticamente según el sexo. Si bien la diversidad alfa (riqueza de especies) se mantiene relativamente estable en los hombres a lo largo de la progresión desde el tejido sano hasta el carcinoma, disminuye significativamente en las mujeres. Al mismo tiempo, los patrones de diversidad beta (composición de la comunidad) muestran tendencias opuestas: la progresión del CRC se asocia con un aumento de la diversidad beta en los hombres, lo que sugiere una divergencia de las comunidades microbianas, mientras que se asocia con una disminución en las mujeres, lo que implica una convergencia hacia un perfil disbiótico específico. Por lo tanto, la estabilidad de esta diversidad durante el desarrollo del CRC varía mucho según el sexo [[117]].
Desde una perspectiva taxonómica, se ha observado una disparidad en la especificidad bacteriana entre hombres y mujeres en el inicio del CRC. Los pacientes varones exhiben un aumento significativo de bacterias potencialmente genotóxicas y proinflamatorias. Los estudios que utilizan metagenómica de escopeta y secuenciación de tercera generación han identificado abundancias elevadas de Bacteroides, Escherichia, Paraprevotella, Phocaeicola y Alistipes en los hombres. Además, los taxones como Verrucomicrobia, Akkermansiaceae, Eubacterium y Faecalibacterium se informan con frecuencia como enriquecidos en las cohortes de CRC masculinas. Por el contrario, el microbioma de las pacientes con CRC femeninas se caracteriza por un enriquecimiento de patobiontes inmunosupresores. Los taxones prominentes identificados en las mujeres incluyen Fusobacterium, Parvimonas, Anaerococcus, Alloprevotella, Eggerthella lenta y Streptococcus thermophilus. Otros hallazgos sugieren que, aunque los hombres pueden albergar niveles más altos de Fusobacterium mortiferum y Bifidobacterium adolescentis, las mujeres exhiben aumentos específicos en Prevotella sp. y Clostridium colinum [[118],[119]]. Es importante tener en cuenta que existen algunas discrepancias en la literatura, particularmente con respecto al género Bacteroides. Dependiendo de la etapa de la enfermedad y la resolución específica de la especie, algunos estudios revelan que es más prevalente en las mujeres, lo que destaca la complejidad de estas asociaciones. Estos hallazgos contradictorios pueden deberse a variaciones en las técnicas de procesamiento de las heces, diferencias en la tecnología de secuenciación empleada (ribosomal 16S frente a secuenciación de última generación), la edad del sujeto, la dieta y otros factores ambientales.
Las diferencias taxonómicas entre hombres y mujeres se ven reforzadas por la compleja interacción entre las hormonas sexuales y la microbiota intestinal, a la que a menudo se hace referencia como el ‘microgénero’ [[7]]. El eje de los esteroides sexuales y el microbioma intestinal se refiere a cómo los esteroides sexuales y los microbios intestinales trabajan juntos, con los esteroides sexuales que afectan al microbioma intestinal y el microbioma que cambia los niveles de esteroides sexuales. Un estudio realizado por Shin y sus colegas investigó la relación entre los microbios intestinales y la T (en los hombres) y la E2 (en las mujeres). El estudio encontró que los pacientes con niveles altos de T o E2 tenían un microbioma intestinal más diverso [[120]]. Los cambios en el microbioma que se producen en diferentes etapas de la vida en asociación con los cambios hormonales respaldan la influencia directa de los esteroides sexuales [[7]].
El estrógeno y la testosterona actúan como los principales moduladores de este eje. Un estudio en animales demostró cómo el microbioma intestinal afectó al metabolismo intestinal y a la desglucuronidación de los andrógenos. De hecho, al medir los niveles de andrógenos no conjugados y glucuronidados, se observó que, en los hombres adultos jóvenes, el DHT no conjugado era 70 veces mayor en las heces que en el suero. El intestino distal de los ratones germivoros exhibió altos niveles de T y DHT glucuronidados, pero niveles muy bajos de DHT libre [[121]].
El ‘microgénero’ determina distintas capacidades metabólicas, particularmente con respecto al metabolismo de las hormonas sexuales, un concepto denominado colectivamente ‘estroboloma’. El estroboloma se define como el conjunto de genes bacterianos entéricos capaces de metabolizar los estrógenos. Bioquímicamente, los estrógenos endógenos (principalmente E2 y estrona) se someten a conjugación (glucuronidación y sulfatación) en el hígado para facilitar su excreción en el tracto gastrointestinal a través de la bilis. Una vez en el colon, las especies bacterianas específicas que poseen enzimas β-glucuronidasa catalizan la desconjugación de estos glucurónidos de estrógeno inactivos. Esta escisión enzimática libera estrógenos libres y biológicamente activos, que luego pueden actuar localmente sobre la mucosa del colon a través de ERβ o ser reabsorbidos en la circulación portal a través de la circulación enterohepática [[122],[123],[124],[125],[126],[127]].
Las especies bacterianas clave que impulsan esta actividad del estroboloma incluyen miembros de los filos Bacteroidetes y Firmicutes, como Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens, Streptococcus pasteurianus y Escherichia coli. La disbiosis específica del sexo altera directamente este bucle enzimático. Por ejemplo, las mujeres con CRC a menudo tienen menos comensales productores de -glucuronidasa, lo que resulta en una desconjugación insuficiente y una menor biodisponibilidad de E2 en la mucosa. Esto conduce a una posterior pérdida de la señalización antitumoral mediada por ERβ [[125],[126],[127]].
La interacción entre la microbiota y las hormonas sexuales es fundamental para comprender la diferente susceptibilidad al CRC entre los sexos.
Los estrógenos, particularmente el E2, se consideran ampliamente protectores. Promueve una microbiota beneficiosa e inhibe la proliferación de las células de CRC a través de mecanismos antiinflamatorios y al mejorar la reparación del desajuste del ADN. También inhibe la proliferación de las células tumorales al activar ERβ [[126],[127]]. La investigación sugiere que las mujeres con CRC a menudo tienen niveles más bajos de actividad microbiana de la beta-glucuronidasa, lo que, como se mencionó anteriormente, podría reducir la biodisponibilidad de los estrógenos circulantes y disminuir sus efectos protectores [[126]]. Además, la suplementación con estrógenos en modelos animales ha demostrado que revierte la disbiosis al aumentar la diversidad microbiana y la relación comensal-patógeno oportunista, reduciendo así la carga tumoral. Específicamente, el tratamiento con E2 en ratones machos redujo la abundancia de Bacteroides y disminuyó la relación Firmicutes/Bacteroidetes, acercando el microbioma a un perfil menos pro-tumoral de tipo ‘femenino’ [[7],[128]].
A diferencia del estrógeno, los andrógenos parecen promover la formación de tumores colorrectales, lo que podría explicar la mayor incidencia de CRC en los hombres. Los niveles altos de T se han asociado con cambios específicos en la microbiota intestinal, como una menor diversidad y un aumento de los patógenos oportunistas [[127]]. De hecho, el microbioma masculino, que está enriquecido con especies como Escherichia coli, Alistipes finegoldii y Bacteroides fragilis, interactúa de manera diferente con el grupo de esteroides. Los niveles altos de andrógenos y los perfiles de β-glucuronidasa distintos promueven aún más un microambiente proinflamatorio que es favorable para la formación de tumores. En modelos de ratones machos, la administración de T ha demostrado exacerbar la carcinogénesis inducida por azoximetano/sulfato de dextrano, aumentando la abundancia de patobiontes como Akkermansia muciniphila, al tiempo que agota el Parabacteroides goldsteinii probiótico. Por el contrario, la orquiectomía ha demostrado que da como resultado un cambio microbiano que mitiga el crecimiento tumoral [[7],[129]].
Por lo tanto, la interacción bidireccional entre las hormonas sexuales del huésped y la microbiota intestinal crea distintos entornos fisiológicos que modulan el riesgo de CRC de manera diferente en hombres y mujeres [[37],[126],[127]]. Específicamente, la interacción microbiota/hormonas sexuales tiene implicaciones inmunológicas y contribuye al dimorfismo sexual observado en el microentorno tumoral. Las pacientes con CRC femeninas suelen presentar un aumento de las células invariantes de células T (iNKT) infiltrantes del tumor y una disminución de las células T citotóxicas (CTL). Los ensayos funcionales han demostrado que la disbiosis de la microbiota intestinal que se encuentra en las pacientes femeninas puede alterar activamente las funciones antitumorales de estas células iNKT al interferir con la vía citotóxica de la granzima-perforina [[126]]. Por el contrario, las vías impulsadas por la testosterona parecen desencadenar respuestas inflamatorias más pronunciadas en los hombres, por lo que las bacterias patógenas inducen la disfunción de la barrera intestinal y el reclutamiento de células supresoras derivadas del mieloide (MDSC) y macrófagos asociados al tumor de subtipo M2 (TAM). Esto crea un entorno inmunosupresor que facilita la progresión tumoral [[127],[129]].
La producción funcional de la microbiota, en particular el metaboloma, también presenta dimorfismo sexual. En modelos masculinos de CCRC, se observa una regulación al alza significativa del metabolismo de los glicerofosfolípidos [[129]]. Específicamente, la lisofosfatidilcolina (LPC) se ha identificado como un oncometabolito específico del sexo masculino que promueve la proliferación celular y altera la función de la barrera intestinal al reducir la expresión de proteínas de unión estrecha, como ZO-1 y ocludina. Por el contrario, se ha demostrado que metabolitos como la L-arginina, que se encuentran disminuidos en los hombres, inhiben el crecimiento de las células de CCRC [[129]].
Además, debido a niveles más bajos de Lactobacillus y bacterias productoras de butirato en comparación con las mujeres sanas, los hombres sanos tienen un mayor riesgo de CCRC debido a la pérdida de los efectos protectores de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como el butirato. Los AGCC son metabolitos importantes que resultan de la fermentación de los alimentos por los microorganismos intestinales y son cruciales para mantener la homeostasis intestinal [[130]]. Una vez producidos en el colon, los AGCC se absorben rápidamente por las células del colon y entran en el ciclo del ácido cítrico en las mitocondrias para generar ATP, proporcionando así energía a las células [[122],[123]]. Los AGCC también tienen propiedades antiinflamatorias y pueden prevenir el estrés oxidativo. Pueden mejorar la función de la barrera intestinal y modular las respuestas inmunitarias, además de exhibir actividad anti-CCRC [[124],[131]].
En conjunto, estos hallazgos sugieren que el dimorfismo sexual en el CCRC no es solo una consecuencia de la genética del huésped, sino que se mantiene y perpetúa activamente mediante una microbiota específica del sexo que interactúa dinámicamente con el entorno hormonal del huésped.
7. Diferencias sexuales en el tratamiento del CCRC
Es importante diagnosticar el CCRC lo antes posible, ya que permite identificar el CCRC en una etapa localizada, reduciendo la incidencia y la mortalidad y optimizando los resultados. En este caso, se esperaba que la tasa de supervivencia a los 5 años fuera de alrededor del 90%. Por lo tanto, para identificar el CCRC en una etapa temprana, los países desarrollados introdujeron programas de detección basados en pruebas de sangre oculta en heces o pruebas inmunoquímicas de heces y colonoscopia. La elección de la prueba puede variar entre países. La evidencia de la literatura sugiere que los hombres y las mujeres difieren entre sí tanto en la participación en los programas de detección como en la eficacia de la prueba de detección para detectar el CCRC [[132],[133]]. De hecho, las mujeres mostraron tasas de participación más altas en los programas de detección [[12]]. El estado socioeconómico, los hábitos de salud, la percepción del riesgo, el acceso a la atención, la educación y las barreras socioculturales, resumidos como "factores relacionados con el género", también se informaron como moduladores de la participación en la detección. Por ejemplo, los hombres muestran una menor percepción del riesgo en ausencia de síntomas que las mujeres, lo que se traduce en la omisión de la participación en la detección. Por otro lado, la sensibilidad de las pruebas de detección parece ser mayor en los hombres que en las mujeres, que informaron de una mejor especificidad. Las mujeres representaron una mayor tasa de falsos negativos y una menor tasa de falsos positivos, debido a tumores del lado derecho, que sangran menos, lo que reduce la sensibilidad de la prueba y retrasa la detección del CCRC [[12]]. En consecuencia, las mujeres se someten a investigaciones adicionales con menor frecuencia que los hombres, y luego, en el momento del diagnóstico, el CCRC se encuentra en una etapa más avanzada y está menos diferenciado; las mujeres tienen una edad mayor y presentan metástasis en los ganglios linfáticos. Las posibles razones de las diferencias en la eficacia de las pruebas de detección entre los sexos pueden atribuirse a la participación diferencial en la detección y a los niveles de hemoglobina en las heces, así como a la diferente biología tumoral, las hormonas sexuales y el microambiente tumoral. En cuanto a la biología tumoral, podemos referirnos de forma simplificada a dos características únicas que caracterizan a muchas lesiones neoplásicas en las mujeres. La primera es la ubicación anatómica, más común en el colon ascendente, que, en menor medida que las lesiones en el colon descendente, se asocia con la presencia de sangre oculta en las heces. La segunda se debe a la diferente anatomía de la lesión, que, debido a su configuración plana, puede escapar a la detección durante la colonoscopia y también es menos propensa a sangrar.
Los tratamientos terapéuticos para el CCRC pueden variar según la etapa y la ubicación del tumor, así como el estado físico del paciente. Por lo general, incluyen la intervención quirúrgica, la radioterapia, la quimioterapia, la terapia dirigida, la inmunoterapia y la terapia combinada con fármacos. Si el tumor es pequeño y se encuentra en una etapa localizada (es decir, etapa I, II, III), se recomienda la cirugía. La cirugía también es necesaria para los tumores que muestran resistencia a la radiación y la quimioterapia. Dependiendo de la ubicación donde se encuentra el tumor y su tamaño, las opciones de procedimiento quirúrgico para el CCRC pueden ser la laparoscopia, la ablación por radiofrecuencia, la crioablación o la colostomía [[134]]. Para reducir el riesgo de recurrencias, la cirugía a menudo se sigue de una quimioterapia adyuvante con fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino (regímenes FOLFOX) o capecitabina más oxaliplatino (regímenes CAPOX) [[135]]. Para el CCRC en etapa IV, que se considera no susceptible de cirugía, la quimioterapia es la única opción de tratamiento [[136]].
7.1. Agentes quimioterapéuticos
La quimioterapia es la principal opción de tratamiento para el CCRC, ya sea en la etapa temprana o en la etapa metastásica [[137],[138]]. Los agentes alquilantes, los antimetabolitos, los alcaloides vegetales y los agentes que influyen en las respuestas biológicas son los principales fármacos utilizados [[139]]. El pilar de la quimioterapia del CCRC está representado por la fluoropirimidina, en particular por el 5-fluorouracilo (5-FU), un análogo de pirimidina fluorada sintética que actúa inhibiendo la enzima timidilato sintetasa, lo que a su vez conduce a la inhibición de la replicación del ADN [[138],[140]]. Los datos de la literatura destacan claramente que el sexo influye en la farmacocinética del 5-FU [[141],[142]]. De hecho, las mujeres pueden eliminar el fármaco en menor medida que los hombres. Por lo tanto, las mujeres están expuestas al fármaco durante más tiempo que los hombres y experimentan una mayor exposición sistémica en comparación con los hombres, debido a una reducción de la eliminación del fármaco [[142],[143]]. Por lo tanto, las mujeres informaron de grados más altos de toxicidad y eventos adversos (es decir, alopecia, diarrea, náuseas y vómitos, anemia y neutropenia) que los hombres [[144],[145],[146]]. A pesar de una mayor toxicidad, los hombres y las mujeres muestran una eficacia similar, ya sea en términos de supervivencia general o supervivencia libre de progresión [[145]].
Actualmente, existen diferentes estrategias terapéuticas para el CCRC, basadas en la combinación de múltiples fármacos. Por ejemplo, la leucovorina, un folato reducido capaz de estabilizar la interacción del fluorouracilo con la enzima timidilato sintetasa, se administra con el 5-FU [[138],[140]]. Además, el irinotecán, un alcaloide natural conocido como inhibidor de la topoisomerasa I, y la capecitabina, un profármaco oral de fluorouracilo que se convierte en fluorouracilo, también se utilizan en combinación con el 5-FU. Para los pacientes con CCRC metastásico, la capecitabina se utiliza en terapia combinada con irinotecán (XELIRI), con o sin bevacizumab [[147]]. Curiosamente, estas combinaciones mostraron una tendencia similar a la monoterapia. De hecho, mostraron diferencias relacionadas con el sexo con respecto a la toxicidad relacionada con la quimioterapia, ya que las pacientes experimentaron un mayor riesgo de eventos adversos y una mayor toxicidad en comparación con los hombres, sin diferencias claras en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general, la tasa de respuesta general o la tasa de beneficio clínico según el sexo, lo que apoya una eficacia similar del tratamiento entre los dos sexos [[148],[149],[150]]. Se utiliza ampliamente una combinación de fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-FU), oxaliplatino e irinotecán. Los regímenes que combinan 5-FU con oxaliplatino (OX) y capecitabina (CAP o XELODA o XEL) también se utilizan [[151]]. En el caso de CCRC avanzado, los tratamientos que combinan 5-FU y leucovorina con oxaliplatino o irinotecán son las principales y más utilizadas opciones de tratamiento. Por ejemplo, el régimen FOLFIRI, que combina 5-FU con leucovorina e irinotecán, que son muy eficaces para mejorar la eficacia del 5-FU, demostró una gran capacidad para retrasar la progresión del cáncer, mejorando la supervivencia libre de progresión, la supervivencia general y las tasas de respuesta en comparación con el 5-FU solo [[152],[153]]. Otro protocolo de quimioterapia para el tratamiento del CCRC, conocido como el régimen FOLFOXIRI, que combina irinotecán, oxaliplatino y 5-FU/leucovorina, mostró una eficacia significativa asociada con efectos secundarios bien tolerados, pero mayor en comparación con el grupo FOLFIRI. La tercera opción terapéutica, el régimen XELIRI, basado en la combinación de irinotecán con capecitabina, demostró un perfil comparable al de FOLFIRI con la comodidad de la administración oral de capecitabina, pero informó de una mayor toxicidad gastrointestinal en comparación con FOLFIRI [[154]]. Se han realizado varios estudios clínicos con el objetivo de explorar las diferencias de género en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Algunos de ellos informaron de que no existen diferencias en términos de supervivencia general, tasa de respuesta general o tasa de beneficio clínico según el sexo. Sin embargo, mostraron una toxicidad significativamente mayor en las mujeres, en comparación con los hombres [[149],[150]].
7.2. Terapias dirigidas
Las terapias dirigidas representan una alternativa eficaz para el tratamiento de los pacientes con CCRC. Implica el uso de moléculas pequeñas, como anticuerpos monoclonales o terapéuticos, que, una vez que penetran en las células cancerosas, se unen a enzimas seleccionadas, inactivándolas, lo que a su vez conduce a la inhibición del crecimiento de las células cancerosas y favorece la apoptosis. Alternativamente, pueden unirse a receptores específicos en la superficie celular, regulando las vías posteriores a la progresión del ciclo celular y la muerte celular directamente. Además, pueden dirigirse a las células inmunitarias, reforzando el ataque del sistema inmunitario a las células cancerosas [[151]].
En cuanto a los tratamientos del CCRC, los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se utilizan actualmente en combinación con la quimioterapia. Los datos informaron que los anticuerpos monoclonales contra el VEGF y el EGFR pueden aumentar la supervivencia general del CCRC a tres años [[155]]. Por ejemplo, el anticuerpo monoclonal humanizado bevacizumab actúa uniéndose al VEGF, bloqueando así la formación de nuevos vasos sanguíneos. Por lo general, se administra en combinación con fluorouracilo y leucovorina o con FOLFIRI o FOLFOX en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los datos clínicos informaron que el bevacizumab fue capaz de mejorar la tasa de respuesta y la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes con CCRC [[154],[156]]. Se documentaron efectos adversos frecuentes, como mucositis, desequilibrios electrolíticos, fatiga, anorexia, hipertensión y erupción cutánea. Curiosamente, estos estudios mostraron que la supervivencia general es más o menos la misma entre hombres y mujeres, pero las mujeres obtuvieron beneficios solo después de los 60 años e informaron de mayores efectos tóxicos a todas las edades en comparación con los hombres [[157],[158]].
Cetuximab y panitumumab son dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR, eficaces en el tratamiento del CRC metastásico [[159]]. Cetuximab actúa uniéndose al dominio externo del EGFR, promoviendo la internalización del receptor y su degradación. Induce el bloqueo de las vías de supervivencia, lo que favorece la inhibición del crecimiento celular, lo que a su vez conduce a la inducción de la muerte celular y a la regulación a la baja de la expresión de VEGF [[160]]. Panitumumab funciona de manera similar a cetuximab en el CRC metastásico. Ambos anticuerpos demostraron una prolongación eficaz de la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global cuando se utilizaron en pacientes con CRC que ya habían recibido tratamiento con quimioterapia o en caso de fracaso del tratamiento quimioterapéutico [[151],[153],[161]]. Por ejemplo, el estudio Valentino destacó un resultado similar entre hombres y mujeres cuando se añadió panitumumab al régimen FOLFOX [[162]]. Curiosamente, la supervivencia global fue ligeramente mejor en mujeres que en hombres, pero los hombres mostraron una mayor supervivencia libre de progresión (SLP) [[163]]. Los datos informaron que los pacientes con un mayor número de copias de EGFR y mutaciones en el gen K-ras se beneficiaron en gran medida de los inhibidores de EGFR [[153]]. Desafortunadamente, una proporción significativa de pacientes con mutaciones en el gen K-ras siguen sin responder a esta terapia porque desarrollaron resistencia a los tratamientos con cetuximab o panitumumab. En este caso, está disponible un tratamiento alternativo que utiliza moléculas pequeñas capaces de inhibir específicamente múltiples tirosina quinasas, como regorafenib (fluror-sorafenib, stivarga) [[164]].
Los tumores de CRC que presentan mutaciones BRAF V600 son más frecuentes en mujeres que desarrollan tumores con MSI alto y ubicación predominante en el lado derecho [[165]]. Los estudios clínicos evaluaron la eficacia de los tratamientos terapéuticos dirigidos específicamente a las mutaciones BRAF V600 utilizando inhibidores de BRAF, como encorafenib. Estos estudios informaron que la combinación de encorafenib más cetuximab, con o sin binimetinib, en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal con mutación BRAF V600 es eficaz en ambos sexos, con una SLP y una supervivencia global (SG) significativamente más cortas en hombres en comparación con mujeres, pero las mujeres experimentaron una mayor toxicidad, de leve a moderada, especialmente con el régimen de triple terapia. La diarrea, las náuseas, los vómitos y la dermatitis acnéica fueron los eventos adversos más comunes notificados [[166],[167],[168],[169]].
7.3. Inmunoterapia
La cuarta modalidad de tratamiento para el CRC metastásico es la inmunoterapia, que utiliza inhibidores específicos de puntos de control inmunitarios (ICI) capaces de dirigirse específicamente a las vías PD-1/PD-L1 [[170]]. Este evento favorece la reactivación de la respuesta del sistema inmunitario contra el tumor [[171]]. Hasta la fecha, las mejores respuestas a las inmunoterapias de puntos de control inmunitarios se obtuvieron de pacientes con CRC metastásico con deficiencia en el sistema de reparación de desajustes (dMMR) o con MSI-H, lo que representa un pequeño porcentaje de todos los CRC, aproximadamente el 14% [[172]]. De hecho, los estudios informaron que los tumores con dMMR tuvieron una tasa de supervivencia libre de progresión de aproximadamente el 78% y los tumores con reparación de desajustes competente (pMMR) de aproximadamente el 11% [[172]]. Por lo tanto, el uso de anticuerpos anti-PD-1, como pembrolizumab y nivolumab, fue autorizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de tumores sólidos, incluido el CRC. En la actualidad, la inmunoterapia representa la principal opción de tratamiento para los pacientes con CRC que presentan MSI o dMMR. Curiosamente, los hombres con CRC metastásico tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios experimentaron una mejor supervivencia global que las mujeres [[173]]. En consecuencia, datos adicionales destacan una mejor respuesta al tratamiento con ICI y una supervivencia global prolongada en hombres en comparación con mujeres, debido a niveles más altos de metilación del ADN asociados con un mayor número de mutaciones [[174]]. Incluso si el CRC dMMR o MSI-H son más frecuentes en mujeres, en general, las mujeres experimentan más eventos adversos y mayor toxicidad. Las mujeres tienen respuestas inmunitarias más fuertes que los hombres, lo que podría estar influenciado por las hormonas sexuales, incluido el estrógeno, la microbiota y la expresión de PDL-1. Por lo tanto, las tasas elevadas de respuesta inmunitaria en las mujeres generan con frecuencia un fenómeno de autoinmunidad que, a su vez, conduce a un mayor número de eventos adversos. Los datos de estos estudios también podrían llevarnos a la hipótesis de que los hombres podrían beneficiarse de la inmunoterapia en monoterapia y de enfoques combinados dirigidos a los inhibidores de puntos de control inmunitarios y los mecanismos de metilación [[174]]. Mientras que la mejor opción de tratamiento para las mujeres podría ser una combinación de ICI con inhibidores de la vía IL-10 o agentes dirigidos a las células supresoras derivadas del mieloide (MDSC) o potenciadores de la expresión de HLA-I [[174]]. En los pacientes que reciben inmunoterapia, el riesgo de toxicidad objetiva no hematológica fue similar en ambos sexos, mientras que el riesgo de eventos adversos sintomáticos y hematológicos (es decir, toxicidad cardiovascular y hemorragia) fue mayor en mujeres en comparación con hombres [[175]] (Figura 8).
7.1. Agentes quimioterapéuticos
La quimioterapia es la principal opción de tratamiento para el CRC, ya sea en la etapa temprana o en la etapa metastásica [[137],[138]]. Los agentes alquilantes, los antimetabolitos, los alcaloides vegetales y los agentes que influyen en las respuestas biológicas son los principales fármacos utilizados [[139]]. El pilar de la quimioterapia del CRC está representado por la fluoropirimidina, en particular por el 5-fluorouracilo (5-FU), un análogo de pirimidina fluorada sintética que actúa inhibiendo la enzima timidilato sintetasa, lo que a su vez conduce a la inhibición de la replicación del ADN [[138],[140]]. Los datos de la literatura destacan claramente que el sexo influye en la farmacocinética del 5-FU [[141],[142]]. De hecho, las mujeres pueden eliminar el fármaco en menor medida que los hombres. Por lo tanto, las mujeres están expuestas al fármaco durante más tiempo que los hombres y experimentan una mayor exposición sistémica en comparación con los hombres, debido a una menor eliminación del fármaco [[142],[143]]. Por lo tanto, las mujeres informaron de grados más altos de toxicidad y eventos adversos (es decir, alopecia, diarrea, náuseas y vómitos, anemia y neutropenia) que los hombres [[144],[145],[146]]. A pesar de una mayor toxicidad, los hombres y las mujeres muestran una eficacia similar, ya sea en términos de supervivencia global o supervivencia libre de progresión [[145]].
En la actualidad, existen diferentes estrategias terapéuticas para el CRC, basadas en la combinación de múltiples fármacos. Por ejemplo, el leucovorín, un folato reducido capaz de estabilizar la interacción del fluorouracilo con la enzima timidilato sintetasa, se administra con 5-FU [[138],[140]]. Además, el irinotecán, un alcaloide natural conocido como inhibidor de la topoisomerasa I, y la capecitabina, un profármaco oral de fluorouracilo que se convierte en fluorouracilo, también se utilizan en combinación con 5-FU. Para los pacientes con CRC metastásico, la capecitabina se utiliza en terapia combinada con irinotecán (XELIRI), con o sin bevacizumab [[147]]. Curiosamente, estas combinaciones mostraron una tendencia similar a la monoterapia. De hecho, mostraron diferencias relacionadas con el sexo con respecto a la toxicidad relacionada con la quimioterapia, ya que las pacientes experimentaron un mayor riesgo de eventos adversos y una mayor toxicidad en comparación con los hombres, sin diferencias claras en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global, la tasa de respuesta general o la tasa de beneficio clínico según el sexo, lo que apoya una eficacia similar del tratamiento entre los dos sexos [[148],[149],[150]]. Se utiliza ampliamente una combinación de fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-FU), oxaliplatino e irinotecán. Los regímenes que combinan 5-FU con oxaliplatino (OX) y capecitabina (CAP o XELODA o XEL) también se utilizan [[151]]. En el caso de CRC avanzado, los tratamientos que combinan 5-FU y leucovorín con oxaliplatino o irinotecán son las principales y más utilizadas opciones de tratamiento. Por ejemplo, el régimen FOLFIRI, que combina 5-FU con leucovorín e irinotecán, ambos muy eficaces para mejorar la eficacia del 5-FU, demostró una gran capacidad para retrasar la progresión del cáncer, mejorando la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global y las tasas de respuesta en comparación con el 5-FU solo [[152],[153]]. Otro protocolo de quimioterapia para el tratamiento del CRC, conocido como el régimen FOLFOXIRI, que combina irinotecán, oxaliplatino y 5-FU/leucovorín, mostró una eficacia significativa asociada con efectos secundarios bien tolerados, pero mayor en comparación con el grupo FOLFIRI. La tercera opción terapéutica, el régimen XELIRI, basado en la combinación de irinotecán con capecitabina, demostró un perfil comparable al de FOLFIRI con la comodidad de la administración oral de capecitabina, pero informó de una mayor toxicidad gastrointestinal en comparación con FOLFIRI [[154]]. Se han realizado varios estudios clínicos con el objetivo de explorar las diferencias de género en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Algunos de ellos informaron de que no existen diferencias en términos de supervivencia global, tasa de respuesta general o tasa de beneficio clínico según el sexo. Sin embargo, mostraron una toxicidad significativamente mayor en las mujeres, en comparación con los hombres [[149],[150]].
7.2. Terapias dirigidas
Las terapias dirigidas representan una opción de tratamiento alternativa eficaz para los pacientes con CRC. Implica el uso de moléculas pequeñas, como anticuerpos monoclonales o terapéuticos, que, una vez que penetran en las células cancerosas, se unen a enzimas seleccionadas, inactivándolas, lo que a su vez conduce a la inhibición del crecimiento de las células cancerosas y favorece la apoptosis. Alternativamente, pueden unirse a receptores específicos en la superficie celular, regulando las vías posteriores a la progresión del ciclo celular y la muerte celular directamente. Además, pueden dirigirse a las células inmunitarias, reforzando el ataque del sistema inmunitario a las células cancerosas [[151]].
En relación con los tratamientos del CRC, los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se utilizan actualmente en combinación con la quimioterapia. Los datos informaron que los anticuerpos monoclonales contra el VEGF y el EGFR pueden aumentar la supervivencia global del CRC hasta tres años [[155]]. Por ejemplo, el anticuerpo monoclonal humanizado bevacizumab actúa uniéndose al VEGF, bloqueando así la formación de nuevos vasos sanguíneos. Por lo general, se administra en combinación con fluorouracilo y leucovorín o con FOLFIRI o FOLFOX en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los datos clínicos informaron que bevacizumab fue capaz de mejorar la tasa de respuesta y la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes con CRC [[154],[156]]. Se documentaron efectos adversos frecuentes, como mucositis, desequilibrios electrolíticos, fatiga, anorexia e hipertensión. Curiosamente, estos estudios mostraron que la supervivencia global es más o menos la misma entre hombres y mujeres, pero las mujeres obtuvieron beneficios solo a partir de los 60 años e informaron de mayores efectos tóxicos a todas las edades en comparación con los hombres [[157],[158]].
Cetuximab y panitumumab son dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR, eficaces en el tratamiento del CRC metastásico [[159]]. Cetuximab actúa uniéndose al dominio externo del EGFR, promoviendo la internalización del receptor y su degradación. Induce el bloqueo de las vías de supervivencia, lo que favorece la inhibición del crecimiento celular, lo que a su vez conduce a la inducción de la muerte celular y a la regulación a la baja de la expresión de VEGF [[160]]. Panitumumab funciona de manera similar a cetuximab en el CRC metastásico. Ambos anticuerpos demostraron una prolongación eficaz de la supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia global cuando se utilizaron en pacientes con CRC que ya habían recibido tratamiento con quimioterapia o en caso de fracaso del tratamiento quimioterapéutico [[151],[153],[161]]. Por ejemplo, el estudio Valentino destacó un resultado similar entre hombres y mujeres cuando se añadió panitumumab al régimen FOLFOX [[162]]. Curiosamente, la supervivencia global fue ligeramente mejor en mujeres que en hombres, pero los hombres mostraron una mayor supervivencia libre de progresión (SLP) [[163]]. Los datos informaron que los pacientes con un mayor número de copias de EGFR y mutaciones en el gen K-ras obtuvieron un gran beneficio con los inhibidores de EGFR [[153]]. Desafortunadamente, una proporción significativa de pacientes con mutaciones en el gen K-ras siguen sin responder a esta terapia porque desarrollaron resistencia a los tratamientos con cetuximab o panitumumab. En este caso, está disponible un tratamiento alternativo que utiliza moléculas pequeñas capaces de inhibir específicamente múltiples tirosina quinasas, como regorafenib (fluror-sorafenib, stivarga) [[164]].
Los tumores de CRC que presentan mutaciones BRAF V600 son más frecuentes en mujeres que desarrollan tumores con MSI alta y predominancia en la localización derecha [[165]]. Los estudios clínicos evaluaron la eficacia de los tratamientos terapéuticos dirigidos específicamente a las mutaciones BRAF V600 utilizando inhibidores de BRAF, como encorafenib. Estos estudios informaron que la combinación de encorafenib más cetuximab, con o sin binimetinib, en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal mutado en BRAF V600 es eficaz en ambos sexos, con una SLP y una supervivencia global (SG) significativamente más cortas en hombres en comparación con mujeres, pero las mujeres experimentaron una mayor toxicidad, de leve a moderada, especialmente con el régimen de triple terapia. La diarrea, las náuseas, los vómitos y la dermatitis acnéica fueron los eventos adversos más comunes notificados [[166],[167],[168],[169]].
7.3. Inmunoterapia
La cuarta modalidad de tratamiento para el CRC metastásico es la inmunoterapia, que utiliza inhibidores específicos de puntos de control inmunitarios (ICI) capaces de dirigirse específicamente a las vías PD-1/PD-L1 [[170]]. Este evento favorece la reactivación de la respuesta del sistema inmunitario contra el tumor [[171]]. Hasta la fecha, las mejores respuestas a las inmunoterapias de puntos de control inmunitarios se obtuvieron de pacientes con CRC metastásico con deficiencia en el sistema de reparación de desajustes (dMMR) o con MSI-H, lo que representa un pequeño porcentaje de todos los CRC, aproximadamente el 14% [[172]]. De hecho, los estudios informaron que los tumores con dMMR tuvieron una tasa de supervivencia libre de progresión de aproximadamente el 78% y los tumores con reparación de desajustes competente (pMMR) de aproximadamente el 11% [[172]]. Por lo tanto, el uso de anticuerpos anti-PD-1, como pembrolizumab y nivolumab, fue autorizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de tumores sólidos, incluido el CRC. En la actualidad, la inmunoterapia representa la principal opción de tratamiento para los pacientes con CRC que presentan MSI o dMMR. Curiosamente, los hombres con CRC metastásico tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios experimentaron una mejor supervivencia global que las mujeres [[173]]. En consecuencia, datos adicionales destacan una mejor respuesta al tratamiento con ICI y una supervivencia global prolongada en hombres en comparación con mujeres, debido a niveles más altos de metilación del ADN asociados con un mayor número de mutaciones [[174]]. Incluso si el CRC dMMR o el CRC MSI-H son más frecuentes en mujeres, las mujeres generalmente experimentan más eventos adversos y mayor toxicidad. Las mujeres tienen respuestas inmunitarias más fuertes que los hombres, lo que podría estar influenciado por las hormonas sexuales, incluido el estrógeno, la microbiota y la expresión de PDL-1. Por lo tanto, las tasas elevadas de respuesta inmunitaria en mujeres generan con frecuencia un fenómeno de autoinmunidad que, a su vez, conduce a un mayor número de eventos adversos. Los datos de estos estudios también podrían llevarnos a hipotetizar que los hombres podrían beneficiarse de la inmunoterapia en monoterapia y de enfoques combinados dirigidos a los inhibidores de puntos de control inmunitarios y a los mecanismos de metilación. Mientras que la mejor opción de tratamiento para las mujeres podría ser una combinación de ICI con inhibidores de la vía IL-10, o agentes dirigidos a las células supresoras derivadas del mieloide (MDSC), o potenciadores de la expresión de HLA-I [[174]]. En los pacientes que reciben inmunoterapia, el riesgo de toxicidad objetiva no hematológica fue similar en ambos sexos, mientras que el riesgo de eventos adversos sintomáticos y hematológicos (es decir, toxicidad cardiovascular y hemorragia) fue mayor en mujeres en comparación con hombres [[175]] (Figura 8).
8. Conclusiones
El cáncer colorrectal es un ejemplo paradigmático de una neoplasia en la que el sexo biológico actúa como un determinante generalizado y multidimensional del riesgo, el curso de la enfermedad y la respuesta terapéutica. La evidencia revisada en este documento demuestra colectivamente que el pronunciado dimorfismo sexual observado en la epidemiología del CRC, caracterizado por tasas consistentemente más altas de incidencia y mortalidad en hombres, una distinta predominancia anatómica de tumores del lado derecho en mujeres y la llamada "paradoja femenina" que surge después de la sexta década de vida, no es simplemente un reflejo de diferentes exposiciones conductuales, sino que está profundamente arraigado en mecanismos biológicos divergentes que operan a múltiples niveles. A nivel molecular, el desarrollo del cáncer difiere entre los sexos. En las mujeres, los tumores surgen con mayor frecuencia a través de las vías de inestabilidad de microsatélites (MSI-H) y del fenotipo de metilación de islas CpG (CIMP), mientras que en los hombres, la vía de inestabilidad cromosómica (CIN) es más prevalente. Estas diferencias se ven aún más influenciadas por la expresión de genes ligados al cromosoma sexual, la regulación epigenética distinta y las variaciones en el microambiente tumoral. En conjunto, estos factores destacan que los mecanismos biológicos específicos del sexo desempeñan un papel importante en el cáncer, lo que enfatiza que los enfoques de oncología de precisión deben tener en cuenta el sexo del paciente en lugar de aplicar estrategias uniformes e independientes del sexo.
Las hormonas sexuales esteroides, en particular los estrógenos que actúan a través de ERβ, ejercen efectos críticos de supresión tumoral sobre el epitelio del colon, y la pérdida progresiva de la expresión de ERβ durante la transformación maligna, exacerbada por la disminución hormonal posmenopáusica, proporciona una base mecanicista para la convergencia dependiente de la edad de la incidencia de CRC entre los sexos. Los andrógenos y la progesterona modulan aún más este panorama hormonal a través de interacciones complejas y dependientes del contexto con las vías proliferativas, apoptóticas e inflamatorias. Complementando el eje hormonal, la microbiota intestinal constituye una capa adicional de susceptibilidad al CRC estratificada por sexo: el llamado "microgénero", moldeado por la interacción bidireccional entre las hormonas sexuales y las comunidades microbianas, contribuye a distintos milieus inmunológicos y metabólicos que modulan diferencialmente la tumorigénesis en hombres y mujeres. Finalmente, las diferencias específicas del sexo documentadas en la farmacocinética de los agentes quimioterapéuticos, en los perfiles de toxicidad de las terapias dirigidas y en la respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitarios destacan que la estratificación del tratamiento por sexo no es simplemente aconsejable, sino clínicamente imperativa.
En conjunto, estos hallazgos abogan por la integración sistemática del sexo como una variable biológica en el diseño de estudios epidemiológicos, modelos preclínicos, ensayos clínicos y protocolos de detección. La investigación futura debe priorizar la elucidación de la interacción mecanicista entre las hormonas sexuales, la microbiota intestinal, el microambiente inmunitario tumoral y las redes de señalización oncogénica, con el objetivo final de desarrollar estrategias preventivas y terapéuticas verdaderamente informadas por el sexo para el cáncer colorrectal.
En conclusión, es crucial abordar las disparidades específicas del sexo en la detección del CRC para reducir la carga de esta enfermedad. Las futuras directrices de detección deben alejarse de un enfoque de "talla única" y adoptar estrategias personalizadas. Específicamente, la implementación de umbrales específicos del género para la hemoglobina fecal (f-Hb) para la prueba de sangre oculta en heces (FOBT), como umbrales más bajos para las mujeres, podría superar la sensibilidad históricamente más baja en la cohorte femenina. Además, la edad a la que se inicia la detección y su frecuencia deben optimizarse para tener en cuenta la "paradoja femenina", asegurando que las mujeres posmenopáusicas, que tienen un mayor riesgo relativo de presentar lesiones agresivas del lado derecho, se detecten a tiempo. La integración de estas variables sensibles al sexo en las directrices clínicas de rutina es un paso vital hacia la consecución de una verdadera oncología de precisión.
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