Inhibidores de los puntos de control inmunitario en el cáncer colorrectal metastásico con alta inestabilidad de microsatélites: estrategias de tratamiento, particularidades y aspectos clave en el manejo del paciente.

La inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) está causada por una deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR) y se presenta en el 4%-7% de los casos de cáncer colorrectal metastásico (CCRM). Históricamente, el estado MSI-H/dMMR se ha asociado con malos resultados en este subgrupo de pacientes, como se ha demostrado en múltiples análisis.^[1] Sin embargo, este pronóstico desfavorable en el entorno metastásico sigue siendo objeto de debate y puede estar relacionado con la alta frecuencia de la mutación BRAFV600E (20%-30% de los casos) y con una eficacia intrínsecamente menor de la quimioterapia basada en fluoropirimidinas, con o sin bevacizumab o agentes anti-EGFR, en estos pacientes.^[2], ^[3], ^[4], ^[5] Por el contrario, en pacientes con CCRM MSI-H/dMMR, los defectos en la reparación de errores de emparejamiento del ADN que dan lugar a la producción de neoantígenos tumorales y al aumento de la infiltración de células inmunitarias pueden ser tratados con éxito mediante la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Varios ensayos clínicos de fase I y II han demostrado el beneficio del pembrolizumab, nivolumab, avelumab o dostarlimab como monoterapia, así como del nivolumab en combinación con la terapia con ipilimumab, en diversas líneas de tratamiento, especialmente en la segunda línea y posteriores, para el CCRM MSI-H/dMMR cuando los ICI no se han utilizado previamente (Tabla 1). La superioridad de los ICI sobre el placebo o los tratamientos convencionales se ha demostrado en la segunda línea en el ensayo aleatorizado SAMCO^[10] y en la segunda línea o posteriores por el grupo ARCAD utilizando controles sintéticos.^[15] Basándose en los resultados de la fase II que muestran la eficacia de los ICI en pacientes que, en su mayoría, habían recibido previamente tratamiento sistémico para la enfermedad metastásica, se llevaron a cabo estudios de fase III, en particular en la primera línea, en pacientes con CCRM MSI-H/dMMR.

¿Qué tratamiento se debe utilizar en 2026 para un paciente con CCRM MSI-H/dMMR?

Desde 2020, tras los resultados del ensayo de fase III KEYNOTE 177, el pembrolizumab (anti-PD1) se ha convertido en el tratamiento estándar en primera línea para el CCRM MSI-H/dMMR.^[16],^[17] Los pacientes elegibles en este ensayo presentaban CCRM MSI-H/dMMR confirmado localmente. El estudio demostró la superioridad del pembrolizumab sobre la quimioterapia doble con o sin terapia dirigida (bevacizumab o cetuximab) en primera línea. Se aleatorizaron un total de 307 pacientes. Los dos puntos finales coprimarios fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG). Se administró pembrolizumab 200 mg por vía intravenosa como una infusión de 30 minutos cada 3 semanas, durante 2 años o hasta la progresión de la enfermedad (PD) o una toxicidad inaceptable. La SLP mediana mejoró significativamente en el brazo de pembrolizumab (16,5 meses frente a 8,2 meses). A los 24 meses de la aleatorización, el 48,3% de los pacientes tratados con pembrolizumab no habían progresado y pudieron interrumpir el tratamiento, en comparación con el 18,6% de los tratados con quimioterapia. La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 45,8% en el brazo de pembrolizumab frente al 33,1% en el brazo de quimioterapia.^[17] La calidad de vida se mantuvo o mejoró con el pembrolizumab y fue significativamente mejor que la observada en los pacientes que recibieron quimioterapia.^[18] Con 5 años de seguimiento, la SG mediana fue más larga en el brazo de pembrolizumab que en el brazo de quimioterapia [6,5 años frente a 3,1 años; razón de riesgos (RR) 0,73, intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,53-0,99], y el IC, por primera vez, no cruzó el valor 1.^[17] A pesar de esta mejora clínicamente relevante, la SG no fue estadísticamente significativa, probablemente debido al tratamiento de inmunoterapia cruzada en líneas de tratamiento posteriores, lo que ocurrió en el 62,3% de los pacientes del grupo de control.^[19] Las toxicidades de grado 3-4 se produjeron en el 21,6% de los pacientes tratados con pembrolizumab en comparación con el 66,4% en el brazo de quimioterapia. Este estudio dio lugar a la aprobación mundial del pembrolizumab en primera línea para el CCRM MSI-H/dMMR en 2021.

Los resultados del otro ensayo de fase III, CheckMate 8HW, se publicaron en noviembre de 2024 y enero de 2025.^[17],^[20] CheckMate 8HW es un ensayo global, aleatorizado, de fase III que evalúa el nivolumab más ipilimumab en comparación con la monoterapia con nivolumab o la quimioterapia elegida por el investigador en pacientes con CCRM MSI-H/dMMR, con dos objetivos primarios. Los pacientes se incluyeron en diferentes líneas de tratamiento (primera línea o refractarios a la quimioterapia previa) si se les había diagnosticado un CCRM irresecable o metastásico y presentaban un estado MSI-H/dMMR, según lo determinado por las pruebas locales. Se aleatorizaron un total de 839 pacientes en tres grupos (relación 2:2:1) para recibir un régimen de ICI combinado [nivolumab 240 mg, ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas durante las primeras 12 semanas (cuatro dosis), seguido de nivolumab 480 mg cada 4 semanas], nivolumab en monoterapia o quimioterapia con o sin terapia dirigida (cetuximab o bevacizumab). Todos los tratamientos se administraron por vía intravenosa y se continuaron hasta la PD, o una toxicidad inaceptable, o durante un máximo de 2 años en los brazos de ICI. El ensayo tuvo dos puntos finales coprimarios preespecificados. El primero comparó la SLP entre el nivolumab más ipilimumab y la quimioterapia con o sin terapia dirigida en primera línea. El segundo comparó la SLP entre el nivolumab más ipilimumab y la monoterapia con nivolumab en todas las líneas de tratamiento. Según el protocolo, ambos puntos finales primarios se evaluaron en pacientes con tumores MSI-H y/o dMMR confirmados centralmente, determinados mediante inmunohistoquímica (IHQ) utilizando el panel de ensayos MMR pharmDx (Dako Omnis) o mediante la prueba Idylla MSI basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (Biocartis). Con una mediana de seguimiento de 24,3 meses, el estudio cumplió su primer punto final primario, mostrando una SLP superior con el régimen de ICI combinado en comparación con la quimioterapia en primera línea. La SLP mediana no se alcanzó en el brazo combinado y fue de 5,9 meses con quimioterapia, lo que dio como resultado una RR de 0,21 (P < 0,0001). La tasa de SLP a los 24 meses fue del 72% con nivolumab más ipilimumab frente al 14% con quimioterapia en pacientes con enfermedad MSI-H/dMMR confirmada centralmente. El perfil de seguridad de la combinación difería del de la quimioterapia, con menos eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3-4 en el brazo de nivolumab más ipilimumab (23% frente al 48%).^[18],^[20] Para el segundo punto final primario, con una mediana de seguimiento de 47,0 meses, la SLP fue significativamente más larga con nivolumab más ipilimumab en comparación con nivolumab solo (RR 0,62, IC del 95%: 0,44-0,88, P = 0,0003). Las tasas de SLP a los 24 meses fueron del 71% y del 56%, respectivamente. Cincuenta y ocho pacientes estaban en terapia de primera línea. La combinación también demostró una TRO significativamente mayor que el nivolumab solo en todas las líneas de tratamiento (71% frente al 58%; P = 0,0011). La combinación produjo una incidencia numéricamente mayor de eventos adversos relacionados con el tratamiento en comparación con el nivolumab solo, aunque los eventos fueron manejables y no inesperados. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3-4 se produjeron en el 22% de los pacientes asignados al régimen de inmunoterapia dual en comparación con el 14% con nivolumab en monoterapia, y la interrupción del tratamiento debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3-4 se produjo en el 9% frente al 4% de los pacientes, respectivamente. Se informaron dos muertes relacionadas con el tratamiento en el brazo de combinación y una en el brazo de nivolumab.^[18] En la Reunión Anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) de 2025, se presentaron los resultados de dos objetivos secundarios, incluido el análisis final preplanificado de la SLP de nivolumab más ipilimumab frente a nivolumab en primera línea, y el primer análisis intermedio de la SG en todas las líneas, con una mediana de seguimiento de 50,1 meses. En pacientes con CCRM MSI-H/dMMR confirmado centralmente, la combinación de primera línea demostró una SLP mejorada en comparación con nivolumab (RR 0,69, IC del 95%: 0,48-0,99, P = 0,0413), aunque el umbral preespecificado para la significación estadística (P < 0,0383) no se cumplió. Los análisis descriptivos sugirieron un beneficio en la SG que favoreció a la combinación sobre el nivolumab en todas las líneas de tratamiento (RR 0,61, IC del 95%: 0,45-0,83). Con aproximadamente el 69% de los eventos esperados observados (168 de aproximadamente 243 muertes), los datos de la SG siguen siendo inmaduros. El nivolumab más ipilimumab mostró un beneficio constante sobre el nivolumab en monoterapia en todos los subgrupos predefinidos.^[21]

Considerando todos los resultados descritos anteriormente y resumidos en la Tabla 2, y en ausencia de cualquier factor predictivo clínico o molecular validado de resistencia a la monoterapia anti-PD-1, o de evidencia de que la combinación es innecesaria, la superioridad demostrada del nivolumab más ipilimumab sobre el nivolumab solo en todos los subgrupos apoya la idea de considerar la combinación como el nuevo tratamiento estándar para el CCRM MSI-H/dMMR, a pesar del aumento de la toxicidad. Las investigaciones futuras deberían centrarse en identificar los factores predictivos para determinar qué pacientes realmente necesitan la terapia anti-CTLA-4.

¿Existen datos sobre la combinación de quimioterapia e ICI para el CCRM MSI-H/dMMR?

Los resultados del ensayo de fase COMMIT, de diseño abierto, en primera línea en pacientes con CCRM MSI-H/dMMR, a los que se asignó aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 para recibir mFOLFOX6/bevacizumab con o sin atezolizumab o atezolizumab en monoterapia, se presentaron en el Simposio de Cánceres Gastrointestinales de la Sociedad Americana de Oncología Clínica en enero de 2026.^[22] El punto final primario fue la SLP por intención de tratar. Tras los resultados de KEYNOTE-177, se cerró el brazo de mFOLFOX6/bevacizumab, quedando un estudio de dos brazos, que también se modificó para incluir un total de 120 pacientes. La inclusión de pacientes se suspendió en marzo de 2025 debido a los resultados del ensayo CheckMate 8HW. Con una mediana de seguimiento de 3,5 años, el mFOLFOX6/bevacizumab más atezolizumab fue superior en comparación con la monoterapia con atezolizumab (RR 0,439, IC del 95%: 0,23-0,84, P = 0,0103). La SLP mediana fue de 24,5 y 5,3 meses, la TRO fue del 86,1% frente al 46% y la tasa de control de la enfermedad (TCE) a los 12 meses fue del 64,7% frente al 32,4%, respectivamente. No hubo diferencias en la SG entre los dos brazos (RR 1,04, IC del 95%: 0,47-2,28, P = 0,90), con un 67% de SG a los 24 meses en ambos brazos. Se observaron tasas más altas de diarrea, neutropenia, hipertensión e infección de grado 3-4 en el brazo de mFOLFOX6 y atezolizumab.

¿Existen contraindicaciones para el uso de ICI en el CCRM MSI-H/dMMR?

No existen "contraindicaciones absolutas" para el uso de ICI. Sin embargo, varios escenarios clínicos, como una enfermedad autoinmune concomitante activa y grave o antecedentes de trasplante de órganos, pueden representar contraindicaciones relativas o situaciones de alto riesgo que requieren una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios, según lo establecido en las Guías de la Red Integral Nacional de Cáncer para el manejo de las toxicidades relacionadas con los ICI y en la literatura más amplia.^[23], ^[24], ^[25] En casos raros que involucren a pacientes con los escenarios de toxicidad o rechazo del injerto agudo de mayor riesgo, la quimioterapia combinada con terapia dirigida sin ICI puede considerarse como una estrategia alternativa.

¿Cuál es la duración óptima del tratamiento con ICI?

Aunque las inmunoterapias (IT) son particularmente eficaces en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRM) MSI-H/dMMR, su uso se ve limitado por los altos costos y las posibles toxicidades, lo que plantea la cuestión de la duración óptima del tratamiento. Una mayor duración de la terapia puede exponer a los pacientes a toxicidades innecesarias con un beneficio adicional incierto y puede aumentar significativamente los costos del tratamiento.^[26] Los ensayos clave han establecido empíricamente una duración del tratamiento de 2 años en ausencia de progresión de la enfermedad (PD) o toxicidad inaceptable, sin ninguna justificación científica.^[10],^[16],^[18] En consecuencia, la duración óptima del tratamiento con IT en pacientes con CCRM MSI-H/dMMR sigue sin definirse. De hecho, el desarrollo de las IT en estudios de fase I ha demostrado una biodisponibilidad prolongada y una alta ocupación del objetivo incluso después de la administración de dosis bajas de anti-PD-1.^[27],^[28] Desde un punto de vista biológico, se considera que las respuestas duraderas son el resultado de una expansión eficaz de las células T y B y del desarrollo de la memoria inmunológica, lo que puede ser independiente de la duración del tratamiento.^[29] Además, las respuestas parciales o completas se alcanzan típicamente en el tratamiento de primera línea, con un tiempo medio hasta la respuesta de 2,2 meses para el pembrolizumab de primera línea y 2,8 meses para el nivolumab e ipilimumab en todas las líneas.^[16],^[18] Los datos cada vez mayores sugieren que los pacientes que interrumpen las IT de forma temprana por motivos distintos de la PD pueden mantener el control de la enfermedad y lograr una supervivencia libre de progresión (SLP) favorable en muchos tumores, incluido el CCRM MSI-H/dMMR.^[30] En el ensayo de fase II NIPICOL, los pacientes con CCRM MSI-H/dMMR (N = 59) previamente tratados con quimioterapia con o sin terapia dirigida y que recibieron nivolumab e ipilimumab durante cuatro ciclos, seguido de nivolumab durante un período fijo de 1 año, obtuvieron resultados a largo plazo favorables.^[14] La reexposición a la IT después de la PD también proporcionó actividad antitumoral adicional.^[7],^[30] Más recientemente, Taieb et al.^[31] publicaron un estudio retrospectivo en una cohorte internacional de pacientes con CCRM dMMR/MSI-H (N = 531) tratados con IT, comparando los resultados de aquellos que interrumpieron las IT por motivos distintos de la PD durante el primer año de tratamiento [interrupción temprana del tratamiento (IET), n = 137] con aquellos que continuaron el tratamiento durante más de 1 año [duración más prolongada del tratamiento (DPT); n = 394]. La duración media del tratamiento fue de 7 meses para el grupo IET y de 24 meses para el grupo DPT. La SLP (HR 0,99, IC del 95% 0,62-1,58) y la supervivencia global (SG) (HR 1,10, IC del 95% 0,60-2,02) fueron similares entre los grupos.^[31] Estos primeros datos a gran escala del mundo real deben confirmarse ahora de forma prospectiva en un ensayo controlado aleatorizado que evalúe 1 año frente a 2 años de tratamiento con IT en CCRM MSI-H/dMMR. Sería importante incorporar la evaluación traslacional dentro de este ensayo para dilucidar los mecanismos biológicos subyacentes a las respuestas duraderas a las IT, incluso en ausencia de presión terapéutica, e identificar los factores predictivos para seleccionar a los pacientes que requieren 1 año de tratamiento con IT frente a aquellos que requieren ≥2 años de tratamiento.

¿Qué se debe hacer con las lesiones residuales de las metástasis en las pruebas de imagen después de la IT?

El manejo de las lesiones residuales metastásicas en pacientes con control prolongado de la enfermedad con IT debe discutirse en una reunión multidisciplinaria, idealmente con la participación de médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con tumores MSI-H/dMMR tratados con IT, para evaluar el equilibrio beneficio-riesgo de la resección quirúrgica. Hay pocos datos disponibles sobre este tema, y también se deben tener en cuenta las características individuales del paciente, como el estado funcional según la escala ECOG, la edad y otras comorbilidades. Un análisis retrospectivo publicado en 2021 que incluyó a 121 pacientes tratados con IT para CCRM MSI-H/dMMR demostró que el 93% (13 de 14) de las masas residuales resecadas en caso de enfermedad controlada correspondieron a una respuesta patológica completa.^[32] En contraste, una cohorte retrospectiva de pacientes con adenocarcinoma mucinoso MSI-H/dMMR tratados con IT informó de la presencia de tumor residual en la resección quirúrgica en el 33,3% de los casos.^[33] La impresionante eficacia de las IT en esta población de pacientes específica, con un potencial real de curación utilizando solo el tratamiento médico, debe sopesarse cuidadosamente antes de decidir operar las lesiones residuales en pacientes con control duradero de la enfermedad. Los pacientes con metástasis inicialmente irresecables tratados con IT que logran el control de la enfermedad y tienen enfermedad residual en las pruebas de imagen deben someterse a una reevaluación cada 2-3 meses, y se debe considerar la cirugía o el tratamiento local si existe PD oligometastásica. Se necesitan estudios prospectivos para identificar mejor a los pacientes con una respuesta patológica completa en todos los sitios metastásicos, combinando técnicas de imagen avanzadas, incluido el tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (TC)^[34] y parámetros biológicos.^[35] Actualmente, no existen datos ni recomendaciones de las guías sobre cómo manejar a los pacientes cuando el tumor primario permanece en su lugar al inicio de la terapia con IT. Se necesitan futuros estudios prospectivos para evaluar los resultados de los tumores primarios no resecados en pacientes que reciben terapia con IT para CCRM MSI-H/dMMR.

¿Cuáles son los diferentes tipos de enfermedad progresiva bajo IT? ¿Cuáles son las implicaciones pronósticas?

Los tipos de respuesta bajo la terapia con IT sugieren que los pacientes que logran una enfermedad estable sin una respuesta formal definida por RECIST con IT pueden estar en riesgo de progresión secundaria.^[11] En la cohorte prospectiva ImmunoMSI del Hospital Saint-Antoine, que incluye a todos los pacientes con CCRM MSI-H/dMMR, investigamos los patrones de PD en pacientes tratados con IT (N = 212). Se identificaron tres tipos distintos de PD: PD global temprana (en los primeros 6 meses), PD global tardía (después de 6 meses de tratamiento con IT) y PD oligo (limitada a