Un mecanismo dual de evasión inmune moldea el panorama genético e inmunogénico de los tumores colorrectales con deficiencia en la reparación de errores.

Los cánceres colorrectales (CCR) con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MMRd) presentan una alta tasa de mutaciones y son inmunogénicos, pero con frecuencia escapan a la eliminación inmunitaria. El objetivo fue definir cómo la inmunidad del huésped moldea la arquitectura genómica y el microambiente tumoral del CCR con deficiencia en MMR. Se utilizó un modelo de ratón genéticamente modificado con CCR con deficiencia en MMR para comparar el desarrollo tumoral en huéspedes inmunocompetentes e inmunodeficientes. Se caracterizaron los tumores en cuanto a la composición del microambiente, las vías inmunorreguladoras, la carga mutacional y la diversidad genética.

Se evaluó la inmunogenicidad de las mutaciones seleccionadas y los hallazgos se validaron en muestras humanas. En los huéspedes inmunocompetentes, la presión inmunitaria reduce la incidencia tumoral mediante la eliminación selectiva de los clones neoplásicos tempranos que portan mutaciones inmunogénicas, lo que es consistente con la edición inmune específica de antígenos. Los tumores presentan un microambiente supresor con una reducción de los linfocitos citotóxicos y una elevación de las proteínas de los puntos de control inmunitario. Los tumores de los ratones inmunodeficientes mostraron una mayor carga mutacional, una mayor diversidad genética y un enriquecimiento de mutaciones ausentes en los animales inmunocompetentes, varias de las cuales codifican neoantígenos que inducen respuestas de las células T CD8+.

El análisis de los CCR humanos con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) confirmó la retención de las mismas mutaciones inmunogénicas, una mayor carga mutacional, una reducción de la infiltración inmune efectora y la expresión de las proteínas de los puntos de control inmunitario.

Estos resultados respaldan un mecanismo dual de escape inmunitario, la edición inmune y la inmunosupresión local, que permite que los tumores de CCR con deficiencia en MMR persistan a pesar del reconocimiento inmunitario. Se demostró que la immunosurveglancia desempeña un doble papel en la limitación del desarrollo tumoral y en la configuración de los paisajes genéticos e inmunológicos de los tumores con deficiencia en MMR. Esta estrategia de evasión explica la paradoja de los tumores con deficiencia en MMR que son ricos en células inmunitarias pero progresan, y destaca las vulnerabilidades que podrían ser explotadas por terapias basadas en neoantígenos o por terapias de reactivación inmune.