Eficacia y seguridad comparativas de los tratamientos de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico con RAS tipo salvaje: una revisión sistemática y un metaanálisis de red.

El cáncer colorrectal (CCR) representa una importante carga para la salud a nivel mundial, ocupando el tercer lugar entre los cánceres más diagnosticados y siendo la segunda causa principal de mortalidad asociada al cáncer en todo el mundo (^[1]). En 2022, se atribuyeron aproximadamente 1,93 millones de nuevos casos y 904.000 muertes al CCR a nivel mundial, y las tasas de incidencia continúan aumentando en numerosos países en desarrollo y entre las poblaciones más jóvenes de los países desarrollados (^[2]). La tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con CCR metastásico (mCCR) sigue siendo baja, situándose entre el 14 y el 15%, a pesar de los importantes avances terapéuticos logrados en las últimas dos décadas (^[3]). Este mal pronóstico pone de manifiesto la necesidad de estrategias de tratamiento optimizadas que mejoren la supervivencia al tiempo que se mantiene la calidad de vida.

La identificación del estado mutacional de RAS (incluidos KRAS y NRAS) ha surgido como un biomarcador clave en el manejo del mCCR, lo que tiene un impacto notable en las estrategias de tratamiento (^[4]). En total, el 40-45% de los pacientes con mCCR presentan tumores RAS wild-type, que son sensibles a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, como el cetuximab y el panitumumab (^[5]). Esta estratificación molecular ha permitido enfoques de tratamiento personalizados, ya que los pacientes con tumores RAS wild-type muestran mejores resultados cuando se tratan con terapias anti-EGFR, en comparación con los pacientes que presentan mutaciones RAS (^[6]). El panorama terapéutico para el mCCR RAS wild-type ha evolucionado notablemente, con numerosos agentes dirigidos disponibles para el tratamiento de primera línea (^[7]). Las opciones disponibles incluyen anticuerpos anti-EGFR, como el cetuximab y el panitumumab, agentes anti-VEGF, como el bevacizumab y los biosimilares, todos los cuales pueden combinarse con esquemas de quimioterapia estándar, como el 5-fluorouracilo, el leucovorín y el oxaliplatino (FOLFOX) o el 5-fluorouracilo, el leucovorín y el irinotecán (FOLFIRI) (^[8]). En ensayos clínicos previos también se han explorado estrategias de escalada de dosis guiadas por la UDP glucuronosiltransferasa familia 1 miembro A1 (UGT1A1) y la adición de agentes adyuvantes, como la vitamina C, para mejorar la eficacia terapéutica (^[9],^[10]).

Aunque estos avances han ampliado las opciones de tratamiento, también han aumentado la complejidad en la toma de decisiones clínicas. La heterogeneidad de los pacientes, incluidas las diferencias en el estado funcional, las comorbilidades y la exposición previa a la terapia adyuvante, complica aún más la selección del tratamiento (^[11]). Además, la carga financiera asociada a las terapias biológicas presenta desafíos para los sistemas de salud y los pacientes, lo que subraya la necesidad de una optimización del tratamiento basada en la evidencia (^[12]).

Una limitación importante en la evidencia actual es la falta de datos comparativos exhaustivos sobre todas las opciones de tratamiento disponibles. Aunque varios ensayos controlados aleatorios (ECA) han evaluado regímenes individuales (^[7],^[8],^[13-16]), numerosos estudios incluyen solo dos o tres brazos de tratamiento, lo que limita las comparaciones directas entre todas las terapias disponibles (^[17]). Los metanálisis tradicionales por pares no pueden sintetizar la evidencia en ausencia de comparaciones directas y, por lo tanto, no proporcionan una evaluación exhaustiva de la eficacia y la seguridad relativas (^[18]). Sin embargo, el metanálisis en red ofrece un enfoque eficaz al permitir la comparación simultánea de numerosos tratamientos utilizando tanto la evidencia directa como la indirecta (^[19]). Esta metodología preserva los beneficios de la aleatorización al tiempo que permite la estimación de los efectos del tratamiento relativos entre las intervenciones que no se han comparado directamente en ensayos comparativos (^[20]). Para los clínicos que tratan el mCCR RAS wild-type, el metanálisis en red puede proporcionar una jerarquía de tratamiento basada en numerosos puntos finales de eficacia, lo que respalda la toma de decisiones clínicas basada en la evidencia (^[21]).

Por lo tanto, el presente metanálisis en red tuvo como objetivo comparar de manera exhaustiva la eficacia y la seguridad de las opciones de tratamiento disponibles en primera línea para los pacientes con mCCR RAS wild-type. Al sintetizar la evidencia de los ECA, se establecieron clasificaciones de tratamiento basadas en la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta objetiva (TRO) y los resultados de seguridad, con el objetivo de proporcionar una guía basada en la evidencia para la selección óptima del tratamiento en la práctica clínica.

Materiales y métodos

Diseño del estudio

En primer lugar, el presente metanálisis en red se registró en el Registro Internacional Prospectivo de Revisiones Sistemáticas (ID: CRD420251138090) y se adhirió a los Elementos esenciales para la presentación de revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA).

Criterios de inclusión y exclusión

Se consideraron elegibles para su inclusión los estudios que cumplían los siguientes criterios: i) Población: Pacientes adultos de ≥18 años con mCCR RAS wild-type determinado histológicamente, incluidos los pacientes con enfermedad inicialmente metastásica o recurrente; ii) Intervención: Cualquier tratamiento sistémico antineoplásico de primera línea, que incluya quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia o regímenes combinados; iii) Comparación: Sin restricciones sobre los brazos de comparación; iv) Resultados: Presentación de al menos un resultado primario, incluido el SG o la SLP; y v) Diseño del estudio: ECA.

Se excluyeron los estudios que cumplían alguno de los siguientes criterios: i) Diseños de estudio no aleatorizados, incluidos los estudios observacionales, las series de casos o los informes de casos; ii) Inclusión de pacientes con mutaciones RAS sin datos separadamente extraíbles para los subgrupos RAS wild-type; iii) Enfoque en entornos de tratamiento adyuvante o neoadyuvante; iv) Inclusión de pacientes con enfermedad metastásica resecable; v) Publicaciones duplicadas o poblaciones de pacientes superpuestas; vi) Resúmenes de congresos cuando estaban disponibles las publicaciones completas del mismo estudio; o vii) cartas, editoriales, revisiones o comentarios.

Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda sistemática exhaustiva de la literatura en MEDLINE (https://www.nlm.nih.gov/medline/medline_home.html)/PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), Embase (https://www.embase.com/), el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados a través de la plataforma Ovid (https://ovidsp.ovid.com/) y Web of Science (https://www.webofscience.com/) desde su inicio hasta el 1 de septiembre de 2025. La estrategia de búsqueda combinó los encabezados de materia médica y las palabras clave de texto libre asociadas con el CCR, el estado RAS wild-type, la enfermedad metastásica y el tratamiento de primera línea. No se aplicaron restricciones de idioma. Además, se examinaron manualmente las listas de referencias de los estudios incluidos y las revisiones sistemáticas relevantes para identificar estudios adicionales elegibles. La estrategia de búsqueda completa se proporciona en la Tabla SI.

Extracción de datos

Los datos se extrajeron de los estudios elegibles por dos revisores independientes utilizando un formulario de extracción de datos estandarizado. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión o consulta con un tercer revisor. Se extrajo la siguiente información de cada estudio: i) Identificación del ensayo, incluido el ID del ensayo, el año de publicación y la región del estudio; ii) características del estudio, incluida la fase del ensayo y el tamaño de la muestra; iii) datos demográficos de los pacientes, incluida la edad media y la distribución por sexo; iv) características tumorales, incluida la ubicación del tumor primario y el estado metastásico; v) intervenciones comparadas; y vi) resultados clínicos informados. Para los resultados de eficacia, se extrajeron la SG, la SLP, la TRO y la duración de la respuesta, junto con las razones de riesgo (RR), las razones de posibilidades (RO) y los intervalos de confianza (IC) del 95% correspondientes. También se extrajeron los datos de seguridad, incluida la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado ≥3 (EART), cuando estuvieron disponibles.

Evaluación del riesgo de sesgo

La calidad metodológica de los estudios incluidos se evaluó utilizando la herramienta de evaluación del riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane (^[22]). Los dos revisores independientes evaluaron cada estudio en siete dominios: Generación de secuencia aleatoria, ocultación de la asignación, cegamiento de los participantes y el personal, cegamiento de la evaluación de los resultados, datos de resultados incompletos, notificación selectiva y otras posibles fuentes de sesgo. Cada dominio se clasificó como riesgo bajo, riesgo alto o riesgo poco claro de sesgo. Los desacuerdos se resolvieron mediante consenso o consulta con un tercer revisor. Se generaron figuras y gráficos de resumen del riesgo de sesgo utilizando Review Manager (versión 5.4; The Cochrane Collaboration).

Análisis estadístico

Se realizó un metanálisis en red de efectos aleatorios dentro de un marco frecuentista utilizando el paquete ‘netmeta’ en R (versión 4.5.2; Posit Software, PBC) (^[23]). Este enfoque aplicó un modelo teórico-gráfico basado en la teoría de redes eléctricas. Se generaron diagramas de red para visualizar la base de evidencia, donde el tamaño del nodo era proporcional al tamaño total de la muestra para cada intervención y el grosor de la línea correspondía al número de ensayos para cada comparación. El modelo estadístico tuvo en cuenta los efectos del tratamiento asociados y abordó los estudios con cero eventos aplicando una corrección de continuidad a los ensayos con cero eventos en un solo brazo, mientras que los ensayos con cero eventos en ambos brazos se excluyeron. Los resultados se presentaron como RO o RR con los IC correspondientes del 95%, según el resultado.

Las clasificaciones de tratamiento se determinaron utilizando las puntuaciones P, que representan el equivalente frecuentista del área bajo la curva de clasificación acumulativa, para estimar la superioridad del tratamiento. La consistencia entre la evidencia directa e indirecta dentro de los bucles cerrados se evaluó utilizando el método de división de nodos. Los posibles efectos de los estudios pequeños se evaluaron mediante la inspección visual de los diagramas de embudo y se probaron formalmente mediante la prueba de Egger. La heterogeneidad se evaluó utilizando la estadística Q de Cochran, que se descompuso en componentes dentro del diseño y entre los diseños, y se cuantificó utilizando la estadística I2. Los valores de I2 de 25-49%, 50-74% y ≥75% se interpretaron como heterogeneidad baja, moderada y alta, respectivamente. Todas las pruebas estadísticas fueron bicaudales, y se consideró que un valor de P 0,05; Tablas SII y SV). Los diagramas de bosque para la PFS se presentan en la Fig. 3B. Bajo el modelo de efectos aleatorios, Cet + Quimio mostró una tendencia no significativa hacia un beneficio en la PFS en comparación con Bev + Quimio (HR=0,880; IC del 95%: 0,766-1,011; P=0,072). En particular, FOLFIRI solo fue significativamente inferior a Bev + Quimio para la PFS (HR=1,631; IC del 95%: 1,294-2,056; P1 indica una OR más alta en comparación con Bev + Quimio). Un total de tres regímenes demostraron una OR significativamente más alta que Bev + Quimio bajo el modelo de efectos aleatorios: Cet + Quimio (OR=1,612; IC del 95%: 1,087-2,390; P=0,017), cetuximab de mantenimiento (OR=2,321; IC del 95%: 1,011-5,327; P=0,047) y 5-FU/LV (OR=2,989; IC del 95%: 1,012-8,828; P=0,047). Pan + Quimio, FOLFIRI y FOLFOX no difirieron significativamente de Bev + Quimio. La clasificación de la puntuación P identificó 5-FU/LV (puntuación P=0,915) y cetuximab de mantenimiento (puntuación P=0,830) como los de mayor clasificación, seguidos de Cet + Quimio (puntuación P=0,650) y Pan + Quimio (puntuación P=0,562; Fig. 4C).

Análisis de subgrupos: localización del tumor primario

Se realizó un análisis de subgrupos preespecificado, estratificando los efectos del tratamiento por la localización del tumor primario (izquierdo frente a derecho). Las razones de riesgo específicas del subgrupo se pudieron extraer de 5 ensayos para la OS y 6 ensayos para la PFS. Los diagramas de bosque se proporcionan en la Fig. 5. Para la OS, los regímenes que contenían anti-EGFR demostraron un beneficio consistente en los tumores izquierdos en los 5 estudios que contribuyeron. La razón de riesgo agrupada para anti-EGFR frente al control en los tumores izquierdos fue de 0,750 (IC del 95%: 0,672-0,836; I2=0%), lo que representa una reducción del riesgo de mortalidad del 25,0%. En los tumores derechos, la razón de riesgo agrupada correspondiente fue de 1,097 (IC del 95%: 0,909-1,325; I2=0%), lo que indica que no hay beneficio en la OS del tratamiento anti-EGFR y una tendencia no significativa a favor de los tratamientos basados en bevacizumab o la quimioterapia sola. Para la PFS, se observó un patrón direccional ampliamente consistente. En los tumores izquierdos, la razón de riesgo agrupada para anti-EGFR frente al control fue de 0,840 (IC del 95%: 0,687-1,027; I2=68,6%), lo que refleja una tendencia no significativa hacia un beneficio. En los tumores derechos, la razón de riesgo agrupada fue de 1,143 (IC del 95%: 0,851-1,536; I2=54,9%), lo que sugiere que no hay ventaja en la PFS y una desventaja numérica no significativa para los agentes anti-EGFR. En particular, el ensayo PARADIGM informó de un detrimento estadísticamente significativo en la PFS para panitumumab más mFOLFOX6 frente a bevacizumab + mFOLFOX6 en los tumores derechos (HR=1,43; IC del 95%: 1,03-1,97) (^[13]).

Análisis de seguridad

La incidencia de eventos adversos graves (EA graves) relacionados con los tratamientos incluidos se resume en la Tabla I. Las tasas oscilaron entre el 23,4 y el 83,3% en los diferentes grupos de tratamiento. Las combinaciones basadas en anti-EGFR se asociaron con la mayor carga de toxicidad: el biosimilar de cetuximab más FOLFIRI informó del 83,3% de EA graves (ensayo n.º NCT03206151) y el panitumumab más FOLFOX del 81,3% (ensayo n.º NCT01328171). Los regímenes que contenían bevacizumab demostraron perfiles de toxicidad comparativamente más favorables (tasa de EA graves: 23,4-68,3% en los diferentes ensayos). El FOLFIRI en monoterapia se asoció con EA graves en el 66,9% de los pacientes. Debido a la heterogeneidad en la notificación de eventos adversos en los diferentes ensayos, no se realizó un metanálisis de red formal de los resultados de seguridad. Descriptivamente, los agentes anti-EGFR se asociaron consistentemente con toxicidad cutánea, hipomagnesemia y reacciones relacionadas con la infusión, mientras que los regímenes basados en bevacizumab se asociaron con mayor frecuencia con hipertensión y eventos tromboembólicos. Los datos detallados de los eventos adversos se proporcionan en la Tabla SVI.### Análisis de sensibilidad y evaluación de la heterogeneidad

Se realizó un análisis de sensibilidad que incorporó los 15 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y los 9 nodos de tratamiento, incluido el bevacizumab + FOLFIRI guiado por UGT1A1, la vitamina C más bevacizumab + FOLFOX y el A140 + FOLFOX. La red de evidencia ampliada se presenta en la Fig. S2, con los resultados numéricos completos en las Tablas SI y II.

Se demostró que las conclusiones del análisis primario eran sólidas: Cet + Quimioterapia y Pan + Quimioterapia mantuvieron beneficios estadísticamente significativos en la supervivencia global (SG) en comparación con Bev + Quimioterapia. En la red de sensibilidad de nueve nodos, el nodo de bevacizumab + FOLFIRI guiado por UGT1A1 obtuvo la puntuación más alta tanto para la SG (P-score=0,932) como para la supervivencia libre de progresión (SLP) (P-score=0,992), lo que es consistente con las favorables estimaciones de eficacia informadas en el único ensayo PURE FIST (HR de SG=0,693; IC del 95%: 0,503-0,955; HR de SLP=0,539; IC del 95%: 0,398-0,730) (^[9]). Sin embargo, dado que estas estimaciones provienen de un único estudio que utiliza un grupo de control no genotipado, su comparabilidad con otros nodos es limitada y se informan como hallazgos complementarios. El A140 + FOLFOX y la vitamina C + bevacizumab + FOLFOX no mostraron ningún beneficio estadísticamente significativo en comparación con ningún comparador.

Para la SLP (I2=44,8%; τ²=0,010) y la tasa de respuesta objetiva (TRO) (I2=40,9%; τ²=0,041), donde se observó una heterogeneidad moderada entre los estudios, se realizaron análisis de metarregresión que incorporaron el año de publicación, la región geográfica (oriental frente a occidental), el esquema de quimioterapia (FOLFOX frente a FOLFIRI) y la fase del ensayo (II frente a III) como covariables a nivel del estudio.

Para la SLP, ninguno de los modificadores examinados alcanzó una significación estadística: año de publicación (P=0,420), región (P=0,523), fase del ensayo (P=0,686) y esquema de quimioterapia (P=0,151). El esquema de quimioterapia explicó la mayor proporción, aunque no significativa, de la heterogeneidad de la SLP (R2 análogo=9,9%), y los esquemas basados en FOLFOX mostraron una tendencia no significativa hacia una mayor razón de riesgo (HR) en comparación con los esquemas basados en FOLFIRI (coeficiente=0,128; P=0,151).

Para la TRO, la región geográfica fue el modificador más fuerte, aunque no significativo (R2 análogo=24,5%; P=0,150), y los ensayos de la región oriental mostraron una TRO agrupada más alta para los regímenes anti-EGFR en comparación con los ensayos de la región occidental (coeficiente=0,600). El año de publicación (P=0,347), la fase del ensayo (P=0,359) y el esquema de quimioterapia (P=0,610) no explicaron la heterogeneidad de la TRO. Los gráficos de burbujas y de puntos que ilustran la asociación entre las covariables a nivel del estudio y los efectos del tratamiento para la SLP y la TRO se proporcionan en la Fig. S3.### Sesgo de publicación

Los gráficos de embudo ajustados por comparación para la SG, la SLP y la TRO se presentan en la Fig. S4. Los gráficos de embudo para los tres resultados mostraron distribuciones generalmente simétricas alrededor del valor nulo, sin un patrón consistente que sugiera efectos de estudios pequeños o sesgo de publicación. No se realizaron pruebas estadísticas formales de asimetría debido al número limitado de estudios por comparación individual (k0,05; Tabla SII). Los gráficos de bosque que presentan las razones de riesgo (HR) de SG en relación con Bev + Quimioterapia bajo el modelo de efectos aleatorios se muestran en la Fig. 3A. Un total de dos regímenes de tratamiento demostraron una superioridad estadísticamente significativa en comparación con Bev + Quimioterapia: Cet + Quimioterapia (HR=0,853; IC del 95%: 0,775-0,938; P=0,001) y Pan + Quimioterapia (HR=0,855; IC del 95%: 0,738-0,992; P=0,038). Los tratamientos restantes, incluido el cetuximab de mantenimiento, no difirieron significativamente de Bev + Quimioterapia. Las comparaciones por pares completas entre todos los nodos de tratamiento se proporcionan en la tabla de clasificación (Tablas SIII y SIV). La clasificación del tratamiento basada en las puntuaciones P identificó Cet + Quimioterapia como el régimen con mayor probabilidad de proporcionar la SG más alta (P-score=0,814), seguido de Pan + Quimioterapia (P-score=0,798) y 5-FU/LV (P-score=0,735). Bev + Quimioterapia ocupó el cuarto lugar (P-score=0,420), seguido de cetuximab de mantenimiento (P-score=0,350), FOLFIRI (P-score=0,225) y FOLFOX (P-score=0,158; Fig. 4A).

SLP

El análisis de SLP incluyó los mismos 12 ECA y 7 nodos de tratamiento, con una heterogeneidad moderada entre los estudios (I2=44,8%; Qtotal=10,87; df=6; P=0,092). La inconsistencia entre los diseños no fue estadísticamente significativa (Qentre=1,308; P=0,520) y la división de nodos no determinó ninguna discrepancia directa-indirecta estadísticamente significativa para ninguna comparación evaluable (todos los valores de P>0,05; Tablas SII y SV). Los gráficos de bosque para la SLP se presentan en la Fig. 3B. Bajo el modelo de efectos aleatorios, Cet + Quimioterapia mostró una tendencia no significativa hacia un beneficio en la SLP en comparación con Bev + Quimioterapia (HR=0,880; IC del 95%: 0,766-1,011; P=0,072). En particular, el FOLFIRI en monoterapia fue significativamente inferior a Bev + Quimioterapia para la SLP (HR=1,631; IC del 95%: 1,294-2,056; P1 indica una TRO más alta en comparación con Bev + Quimioterapia). Un total de tres regímenes demostraron una TRO significativamente más alta que Bev + Quimioterapia bajo el modelo de efectos aleatorios: Cet + Quimioterapia (OR=1,612; IC del 95%: 1,087-2,390; P=0,017), cetuximab de mantenimiento (OR=2,321; IC del 95%: 1,011-5,327; P=0,047) y 5-FU/LV (OR=2,989; IC del 95%: 1,012-8,828; P=0,047). Pan + Quimioterapia, FOLFIRI y FOLFOX no difirieron significativamente de Bev + Quimioterapia. La clasificación de la puntuación P identificó 5-FU/LV (P-score=0,915) y cetuximab de mantenimiento (P-score=0,830) como los de mayor rango, seguidos de Cet + Quimioterapia (P-score=0,650) y Pan + Quimioterapia (P-score=0,562; Fig. 4C).

Análisis de subgrupos: ubicación primaria del tumor

Se realizó un análisis de subgrupos preespecificado que estratificó los efectos del tratamiento por la ubicación del tumor primario (izquierdo frente a derecho). Las razones de riesgo específicas del subgrupo se pudieron extraer de 5 ensayos para la SG y 6 ensayos para la SLP. Los gráficos de bosque se proporcionan en la Fig. 5. Para la SG, los regímenes que contenían anti-EGFR demostraron un beneficio consistente en los tumores izquierdos en los 5 estudios contribuyentes. La razón de riesgo agrupada para anti-EGFR frente al control en los tumores izquierdos fue de 0,750 (IC del 95%: 0,672-0,836; I2=0%), lo que representa una reducción del riesgo de mortalidad del 25,0%. En los tumores derechos, la razón de riesgo agrupada correspondiente fue de 1,097 (IC del 95%: 0,909-1,325; I2=0%), lo que indica que no hay beneficio en la SG con la terapia anti-EGFR y una tendencia no significativa a favor de los regímenes basados en bevacizumab o la quimioterapia en monoterapia. Para la SLP, se observó un patrón direccional generalmente consistente. En los tumores izquierdos, la razón de riesgo agrupada de SLP para anti-EGFR frente al control fue de 0,840 (IC del 95%: 0,687-1,027; I2=68,6%), lo que refleja una tendencia no significativa hacia un beneficio. En los tumores derechos, la razón de riesgo agrupada fue de 1,143 (IC del 95%: 0,851-1,536; I2=54,9%), lo que sugiere que no hay ventaja en la SLP y una desventaja numérica no significativa para los agentes anti-EGFR. En particular, el ensayo PARADIGM informó de un detrimento estadísticamente significativo en la SLP para el panitumumab más mFOLFOX6 frente al bevacizumab + mFOLFOX6 en los tumores derechos (HR=1,43; IC del 95%: 1,03-1,97) (^[13]).

Análisis de seguridad

La incidencia de eventos adversos graves (EA graves) en los diferentes tratamientos incluidos se resume en la Tabla I. Las tasas oscilaron entre el 23,4 y el 83,3% en los diferentes grupos de tratamiento. Las combinaciones basadas en anti-EGFR se asociaron con la mayor carga de toxicidad: el biosimilar de cetuximab más FOLFIRI informó de un 83,3% de EA graves (ensayo n.º NCT03206151) y el panitumumab más FOLFOX, un 81,3% (ensayo n.º NCT01328171). Los regímenes que contenían bevacizumab demostraron perfiles de toxicidad comparativamente más favorables (tasa de EA graves: 23,4-68,3% en los diferentes ensayos). El FOLFIRI en monoterapia se asoció con EA graves en el 66,9% de los pacientes. Debido a la heterogeneidad en la notificación de eventos adversos en los diferentes ensayos, no se realizó un metanálisis de red formal de los resultados de seguridad. Descriptivamente, los agentes anti-EGFR se asociaron de forma constante con toxicidad cutánea, hipomagnesemia y reacciones relacionadas con la infusión, mientras que los regímenes basados en bevacizumab se asociaron con mayor frecuencia con hipertensión y eventos tromboembólicos. Los datos detallados de los eventos adversos se proporcionan en la Tabla SVI.

Análisis de sensibilidad y evaluación de la heterogeneidad

Se realizó un análisis de sensibilidad que incorporó los 15 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y los 9 nodos de tratamiento, incluido el bevacizumab + FOLFIRI guiado por UGT1A1, la vitamina C más bevacizumab + FOLFOX y el A140 + FOLFOX. La red de evidencia ampliada se presenta en la Fig. S2, con los resultados numéricos completos en las Tablas SI y II.

Se demostró que las conclusiones del análisis primario eran sólidas: Cet + Quimioterapia y Pan + Quimioterapia mantuvieron beneficios estadísticamente significativos en la supervivencia global (SG) en comparación con Bev + Quimioterapia. En la red de sensibilidad de nueve nodos, el nodo de bevacizumab + FOLFIRI guiado por UGT1A1 obtuvo la puntuación más alta tanto para la SG (P-score=0,932) como para la supervivencia libre de progresión (SLP) (P-score=0,992), lo que es consistente con las favorables estimaciones de eficacia que se informaron en el único ensayo PURE FIST (HR de SG=0,693; IC del 95%: 0,503-0,955; HR de SLP=0,539; IC del 95%: 0,398-0,730) (^[9]). Sin embargo, dado que estas estimaciones proceden de un único estudio que utiliza un grupo de control no genotipado, su comparabilidad con otros nodos es limitada y se informan como hallazgos complementarios. El A140 + FOLFOX y la vitamina C + bevacizumab + FOLFOX no mostraron ningún beneficio estadísticamente significativo en comparación con ningún comparador.

Para la SLP (I2=44,8%; τ²=0,010) y la tasa de respuesta objetiva (TRO) (I2=40,9%; τ²=0,041), donde se observó una heterogeneidad moderada entre los estudios, se realizaron análisis de metarregresión que incorporaron el año de publicación, la región geográfica (oriental frente a occidental), el tratamiento de quimioterapia de base (FOLFOX frente a FOLFIRI) y la fase del ensayo (II frente a III) como covariables a nivel del estudio.

Para la SLP, ninguno de los modificadores examinados alcanzó una significación estadística: año de publicación (P=0,420), región (P=0,523), fase del ensayo (P=0,686) y tratamiento de quimioterapia de base (P=0,151). El tratamiento de quimioterapia de base explicó la mayor proporción, aunque no significativa, de la heterogeneidad de la SLP (R2 análogo=9,9%), y los regímenes basados en FOLFOX mostraron una tendencia no significativa hacia una mayor HR en comparación con los regímenes basados en FOLFIRI (coeficiente=0,128; P=0,151).

Para la TRO, la región geográfica fue el modificador más fuerte, aunque no significativo (R2 análogo=24,5%; P=0,150), y los ensayos de la región oriental mostraron una TRO combinada más alta para los regímenes anti-EGFR en comparación con los ensayos de la región occidental (coeficiente=0,600). El año de publicación (P=0,347), la fase del ensayo (P=0,359) y el tratamiento de quimioterapia de base (P=0,610) no explicaron la heterogeneidad de la TRO. Los gráficos de burbujas y de puntos que ilustran la asociación entre las covariables a nivel del estudio y los efectos del tratamiento para la SLP y la TRO se proporcionan en la Fig. S3.

Sesgo de publicación

Los gráficos de embudo ajustados por comparación para la SG, la SLP y la TRO se presentan en la Fig. S4. Los gráficos de embudo para los tres resultados mostraron distribuciones generalmente simétricas alrededor del valor nulo, sin un patrón consistente que sugiera efectos de estudios pequeños o sesgo de publicación. No se realizaron pruebas estadísticas formales de asimetría debido al número limitado de estudios por comparación individual (k