Los fibroblastos asociados al cáncer POSTN(+) forman una barrera similar a una fortaleza que contribuye a la resistencia a la inmunoterapia en el cáncer colorrectal.

La terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios (ICB) ha demostrado una eficacia prometedora en pacientes con cáncer colorrectal (CRC) con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) o con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H).

Sin embargo, una proporción considerable de estos pacientes sigue siendo resistente al tratamiento. El objetivo de este estudio es investigar los mecanismos subyacentes a la resistencia al ICB en los CRC dMMR/MSI-H. Analizamos datos de transcriptómica de una sola célula de 34 pacientes con CRC tratados con ICB e integramos diez conjuntos de datos de transcriptómica espacial para comparar las características del microambiente tumoral (TME) entre los pacientes que respondieron y los que no. Nuestro análisis identificó un subconjunto distinto de fibroblastos asociados al tumor (CAFs), caracterizado por una expresión elevada de POSTN (CAFs POSTN+), que se encontraba significativamente enriquecido en los pacientes que no respondieron.

Estas células encapsulan agregados de células tumorales y contribuyen a una remodelación extensa de la matriz extracelular (ECM), formando una arquitectura estromal densa y similar a una fortaleza en la periferia del tumor. En particular, las células T citotóxicas, incluidas las células T CXCL13+CD8+, se encontraron enriquecidas en la ECM que rodea las regiones de CAFs POSTN+, pero estaban en gran medida excluidas del núcleo tumoral adyacente, lo que sugiere que los CAFs POSTN+ funcionan como una barrera física y bioquímica para la infiltración de células T. Los análisis de la trayectoria de diferenciación revelaron que los CAFs POSTN+ se originan a partir de CAFs precursores (CAFs PI16+ y CAFs SFRP2+), posiblemente impulsados por señales derivadas de las células malignas. En concreto, identificamos GDF15 como un ligando clave de las células tumorales que puede interactuar con los CAFs precursores para promover la diferenciación de los CAFs POSTN+.

Nuestros hallazgos revelan un mecanismo estromal de resistencia al ICB en el CRC dMMR/MSI-H mediado por los CAFs POSTN+ y destacan nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la eficacia de la inmunoterapia.