El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo uno de los cánceres más prevalentes y agresivos a nivel mundial. Aunque se han desarrollado diversas estrategias terapéuticas, los pacientes con CCR a menudo presentan una respuesta deficiente. La combinación de quimioterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario representa un prometedor enfoque de tratamiento.
Sin embargo, la resistencia generalizada a los fármacos y la importante variabilidad interindividual en la eficacia del tratamiento siguen siendo importantes desafíos, lo que destaca la urgente necesidad de dilucidar los mecanismos moleculares subyacentes para mejorar la terapia. En este estudio, demostramos que la gemcitabina (GEM) ejerce efectos terapéuticos contra el CCR. En particular, cuando se combina con un inhibidor del punto de control inmunitario anti-PD-L1, GEM potenció sinérgicamente la inmunidad antitumoral, como lo demuestra un aumento de la infiltración de células T CD8+.
Además, se observó un aumento de la población de células T CD8+ productoras de IFN-γ y TNF-α con actividad antitumoral. También observamos una regulación al alza significativa de la expresión de PD-L1 tanto en líneas celulares de CCR humanas como de ratón (HCT116, MC38 y CT26) tras el tratamiento con GEM, lo que se confirmó aún más a nivel de la superficie celular. Mecánicamente, se descubrió que GEM estimula el metabolismo del lactato y promueve la lactilación de la proteína PD-L1, lo que podría revertirse inhibiendo la lactato deshidrogenasa o la piruvato quinasa.
Además, GEM retrasó la degradación de la proteína PD-L1, lo que se confirmó mediante el tratamiento con cicloheximida.
Además, también identificamos un aumento de la lactilación de H3 tras el tratamiento con GEM, lo que sugiere la activación transcripcional de PD-L1. En conjunto, nuestros hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre el mecanismo de GEM en el tratamiento del CCR y respaldan el futuro desarrollo de estrategias combinadas de quimioinmunoterapia.
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