Mecanismos y estrategias emergentes para superar la resistencia a la inmunoterapia en tumores «fríos» del cáncer colorrectal.

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo.^[1] A nivel mundial, el CCR representa casi 1,9 millones de nuevos casos y más de 900.000 muertes anualmente,^[2], siendo la enfermedad metastásica la que presenta una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 15%.^[3],^[4] Durante décadas, el arsenal terapéutico para el CCR metastásico (CCRm) ha estado dominado por la quimioterapia citotóxica y los agentes biológicos dirigidos a la angiogénesis y al receptor del factor de crecimiento epidérmico.^[5],^[6] Si bien estos tratamientos han mejorado los resultados, las respuestas suelen ser transitorias y la supervivencia a largo plazo sigue siendo limitada.

El surgimiento de la inmunoterapia contra el cáncer,^[7] en particular los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICPI),^[8], ha transformado el tratamiento de muchos tipos de cáncer.^[9] Sin embargo, en el CCR, los ICPI han revelado una marcada dicotomía. Su eficacia se limita casi exclusivamente al pequeño subconjunto (≈4-5%) de pacientes con tumores con deficiencia en la reparación del ADN/alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H).^[10] Estos tumores "inmunológicamente activos" son sensibles al bloqueo de PD-1/PD-L1, lo que demuestra respuestas duraderas. En contraste, la gran mayoría de los pacientes con tumores con microsatélites estables (MSS) o con reparación del ADN competente (pMMR) presentan resistencia primaria a los ICPI en monoterapia, y su "frío" entorno inmunológico plantea un desafío formidable.^[11],^[12]

La base biológica de esta dicotomía radica en las distintas características del microambiente tumoral (MET). Los tumores dMMR/MSI-H tienen una alta carga mutacional, abundantes neoantígenos y una densa infiltración de células T CD8⁺, mientras que los tumores MSS/pMMR se caracterizan por una baja carga mutacional, exclusión de células T y predominio de células inmunosupresoras, como las células supresoras derivadas de la médula ósea y los macrófagos polarizados M2.^[12],^[13] En consecuencia, los ICPI son el tratamiento estándar en el CCRm dMMR/MSI-H, mientras que aún no se ha aprobado ninguna inmunoterapia para la enfermedad MSS/pMMR.

Métodos: Esta revisión narrativa buscó en PubMed y ClinicalTrials.gov artículos publicados entre enero de 2015 y diciembre de 2025 utilizando términos que incluyen "cáncer colorrectal", "inmunoterapia", "inhibidores de los puntos de control inmunitario", "MSS", "pMMR", "microambiente tumoral" y "terapia combinada". Priorizamos los ensayos de fase II/III, los estudios mecanicistas de alto impacto y las revisiones sistemáticas recientes. Se realizó una búsqueda manual de las referencias de los artículos seleccionados para identificar estudios relevantes adicionales.

Esta revisión analiza la base biológica de esta dicotomía, resume los datos clínicos clave en el CCR dMMR/MSI-H y evalúa críticamente las estrategias para superar la resistencia en el CCR MSS.

El subconjunto dMMR/MSI-H: un paradigma para el éxito de la inmunoterapia

Racional biológico: un fenotipo inmunogénico

La profunda eficacia de los ICPI en el CCR dMMR/MSI-H se basa en su distinta biología tumoral.^[10] El sistema dMMR, responsable de corregir los errores de replicación del ADN, está funcionalmente alterado, lo que conduce a un fenotipo hipermutador. Esto da como resultado una carga mutacional tumoral (TMB) muy alta,^[12], con miles de mutaciones somáticas acumulándose, particularmente en las regiones de microsatélites codificantes. Estas mutaciones generan con frecuencia nuevos péptidos de cambio de marco de lectura, que sirven como neoantígenos altamente inmunogénicos. Estos neoantígenos se presentan de manera eficiente en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), lo que conduce a la activación y activación de una respuesta de células T tumoral robusta.^[14] En consecuencia, los tumores dMMR/MSI-H se caracterizan por un microambiente tumoral (MET) preexistente y inflamado por células T, con una densa infiltración de células T citotóxicas CD8⁺^[15] y una mayor expresión de moléculas de los puntos de control inmunitario como PD-1 y PD-L1. Este mecanismo de resistencia inmunitaria adaptativa crea las condiciones perfectas para que actúen los ICPI, al "liberar los frenos" de una respuesta inmunitaria antitumoral ya activa.^[16]

Eficacia clínica y estándares de atención en evolución

La traducción de esta biología a la práctica clínica ha sido transformadora. Ensayos clínicos de fase II clave, como KEYNOTE-164 y CheckMate-142,^[17],^[18], demostraron una actividad sin precedentes de pembrolizumab y nivolumab (solo o en combinación con ipilimumab) en el CCR metastásico dMMR/MSI-H previamente tratado, con tasas de respuesta objetiva (ORR) del 40-55% y, lo que es más importante, respuestas notablemente duraderas.^[17],^[18] Esto condujo a aprobaciones regulatorias y estableció los ICPI como el tratamiento estándar en el entorno refractario.^[10]

El paradigma se modificó aún más con el ensayo de fase III KEYNOTE-177,^[19], que comparó pembrolizumab con la quimioterapia estándar como tratamiento de primera línea.^[20] El estudio cumplió su objetivo primario, demostrando una mejora significativa en la mediana de supervivencia libre de progresión (16,5 vs. 8,2 meses) con un perfil de toxicidad más favorable.^[21] Con base en estos resultados, el pembrolizumab en primera línea es ahora una opción estándar de primera línea, que ofrece el potencial de un control a largo plazo de la enfermedad sin las toxicidades acumulativas de la quimioterapia.

Más recientemente, el poder de los ICPI se ha demostrado en el entorno neoadyuvante. Varios estudios clave en el cáncer colorrectal rectal avanzado dMMR han informado una tasa de respuesta clínica completa del 100%^[22] con dostarlimab neoadyuvante u otros ICPI, lo que permite a los pacientes evitar la cirugía radical y preservar la función de los órganos.^[22],^[23] Esto ha iniciado una nueva era de tratamiento para el CCR dMMR en etapa temprana.

Racional biológico: un fenotipo inmunogénico

La profunda eficacia de los ICPI en el CCR dMMR/MSI-H se basa en su distinta biología tumoral.^[10] El sistema dMMR, responsable de corregir los errores de replicación del ADN, está funcionalmente alterado, lo que conduce a un fenotipo hipermutador. Esto da como resultado una carga mutacional tumoral (TMB) muy alta,^[12], con miles de mutaciones somáticas acumulándose, particularmente en las regiones de microsatélites codificantes. Estas mutaciones generan con frecuencia nuevos péptidos de cambio de marco de lectura, que sirven como neoantígenos altamente inmunogénicos. Estos neoantígenos se presentan de manera eficiente en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), lo que conduce a la activación y activación de una respuesta de células T tumoral robusta.^[14] En consecuencia, los tumores dMMR/MSI-H se caracterizan por un microambiente tumoral (MET) preexistente y inflamado por células T, con una densa infiltración de células T citotóxicas CD8⁺^[15] y una mayor expresión de moléculas de los puntos de control inmunitario como PD-1 y PD-L1. Este mecanismo de resistencia inmunitaria adaptativa crea las condiciones perfectas para que actúen los ICPI, al "liberar los frenos" de una respuesta inmunitaria antitumoral ya activa.^[16]

Eficacia clínica y estándares de atención en evolución

La traducción de esta biología a la práctica clínica ha sido transformadora. Ensayos clínicos de fase II clave, como KEYNOTE-164 y CheckMate-142,^[17],^[18], demostraron una actividad sin precedentes de pembrolizumab y nivolumab (solo o en combinación con ipilimumab) en el CCR metastásico dMMR/MSI-H previamente tratado, con tasas de respuesta objetiva (ORR) del 40-55% y, lo que es más importante, respuestas notablemente duraderas.^[17],^[18] Esto condujo a aprobaciones regulatorias y estableció los ICPI como el tratamiento estándar en el entorno refractario.^[10]

El paradigma se modificó aún más con el ensayo de fase III KEYNOTE-177,^[19], que comparó pembrolizumab con la quimioterapia estándar como tratamiento de primera línea.^[20] El estudio cumplió su objetivo primario, demostrando una mejora significativa en la mediana de supervivencia libre de progresión (16,5 vs. 8,2 meses) con un perfil de toxicidad más favorable.^[21] Con base en estos resultados, el pembrolizumab en primera línea es ahora una opción estándar de primera línea, que ofrece el potencial de un control a largo plazo de la enfermedad sin las toxicidades acumulativas de la quimioterapia.

Más recientemente, el poder de los ICPI se ha demostrado en el entorno neoadyuvante. Varios estudios clave en el cáncer colorrectal rectal avanzado dMMR han informado una tasa de respuesta clínica completa del 100%^[22] con dostarlimab neoadyuvante u otros ICPI, lo que permite a los pacientes evitar la cirugía radical y preservar la función de los órganos.^[22],^[23] Esto ha iniciado una nueva era de tratamiento para el CCR dMMR en etapa temprana.

La mayoría MSS/pMMR: enfrentando el desafío del tumor "frío"

Es importante señalar, sin embargo, que el CCR MSS no es del todo homogéneo. Los casos raros con mutaciones en el dominio de la exonucleasa de POLE o POLD1 pueden presentar una TMB ultra alta y, a pesar de ser microsatélites estables, han mostrado una respuesta a los inhibidores de los puntos de control inmunitario en series de casos y estudios de cohortes pequeños. De manera similar, una pequeña fracción de tumores MSS con una TMB excepcionalmente alta a través de mecanismos alternativos también puede obtener un beneficio clínico. Aunque estos representan una minoría de los casos MSS, reconocer esta heterogeneidad mejora la precisión científica de la revisión.

El principal obstáculo en la inmunoterapia del CCR es la resistencia inherente de los tumores MSS/pMMR, que constituyen más del 95% de los casos metastásicos. La inmunobiología de estos tumores se caracteriza por múltiples capas de inmunosupresión^[12] (Tabla 1).

Mecanismos de resistencia inmunitaria

El fenotipo MSS se asocia con una baja TMB y pocos neoantígenos, lo que resulta en una activación inadecuada de las células T.^[24] Más allá de esta falta de inmunogenicidad, el MET está profundamente inmunosuprimido. A menudo está infiltrado por células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC)^[25] y macrófagos asociados al tumor (MAT) polarizados M2,^[12],^[13], que secretan citocinas inhibidoras (IL-10, TGF-β) que suprimen la función de las células T.^[26],^[27] Las células T reguladoras (Treg) también son abundantes, lo que contribuye a la tolerancia inmunitaria local.^[12],^[28]

Una característica clave de muchos CCR MSS es la exclusión de células T, donde las células T citotóxicas se evitan físicamente de infiltrar el núcleo del tumor. Este fenotipo "excluido inmunológicamente" a menudo está impulsado por la activación de la vía Wnt/β-catenina, que puede inhibir el reclutamiento de células dendríticas CD103⁺ necesarias para la activación y el tráfico de las células T.^[29],^[30] Además, el VEGF, que se expresa comúnmente en el CCR, promueve una vasculatura anormal que limita la entrada de células T.

Estos mecanismos de resistencia a menudo coexisten, creando un complejo entorno inmunosuprimido. Cada mecanismo representa una posible vulnerabilidad terapéutica: la exclusión de células T puede ser el objetivo de inhibidores de la vía o modificadores epigenéticos; el predominio de MDSC/MAT sugiere una justificación para los inhibidores de CSF-1R o los agentes dirigidos a las células mieloides; y las citocinas inmunosupresoras como el TGF-β pueden ser neutralizadas por anticuerpos específicos. Esta comprensión sustenta las estrategias de combinación racionales que se analizan a continuación.

Biomarcadores inmunitarios establecidos en el CCR MSS

Varios biomarcadores relacionados con la inmunidad tienen valor pronóstico en el CCR y pueden ayudar a guiar la selección de pacientes para la inmunoterapia.

Immunoscore® cuantifica las densidades de células T CD3⁺ y CD8⁺ en el núcleo del tumor y el margen invasivo; se ha validado como un fuerte factor pronóstico en el CCR en estadio I-III y se está explorando para predecir la respuesta a los ICPI en los tumores MSS.^[31],^[32]

La relación tumor-estroma (TSR) evalúa la proporción de estroma en relación con las células tumorales; un fenotipo rico en estroma se correlaciona con la exclusión inmunitaria, la mala infiltración de células CD8⁺ y un peor pronóstico en el CCR.^[33],^[34]

La localización de las células T CD8⁺ clasifica los tumores como inflamados, excluidos o desérticos. La mayoría de los CCR MSS muestran fenotipos excluidos o desérticos, que se asocian con la resistencia primaria a los ICPI.^[35],^[36]

La composición del microbioma intestinal modula la inmunidad antitumoral sistémica. Se ha relacionado a bacterias específicas (por ejemplo, Akkermansia) con una mejor eficacia de los ICPI, y el perfil fecal está surgiendo como un biomarcador no invasivo en el CCR.^[37],^[38]

La integración de estos biomarcadores complementarios en futuros ensayos puede permitir una estratificación de pacientes guiada biológicamente (Figura 1).

Mecanismos de resistencia inmunitaria

El fenotipo MSS se asocia con una baja TMB y pocos neoantígenos, lo que resulta en una activación inadecuada de las células T.^[24] Más allá de esta falta de inmunogenicidad, el MET está profundamente inmunosuprimido. A menudo está infiltrado por células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC)^[25] y macrófagos asociados al tumor (MAT) polarizados M2,^[12],^[13], que secretan citocinas inhibidoras (IL-10, TGF-β) que suprimen la función de las células T.^[26],^[27] Las células T reguladoras (Treg) también son abundantes, lo que contribuye a la tolerancia inmunitaria local.^[12],^[28]

Una característica clave de muchos CRC MSS es la exclusión de células T, donde las células T citotóxicas se ven físicamente impedidas de infiltrar el núcleo tumoral. Este fenotipo "inmunoexcluido" a menudo está impulsado por la activación de la vía Wnt/β-catenina, que puede inhibir el reclutamiento de células dendríticas CD103⁺ necesarias para la activación y el tráfico de las células T.^[29],^[30] Además, el VEGF, que se sobreexpresa comúnmente en el CRC, promueve una vascularización anormal que limita la entrada de células T.

Estos mecanismos de resistencia a menudo coexisten, creando un complejo panorama inmunosupresor. Cada mecanismo representa una posible vulnerabilidad terapéutica: la exclusión de células T puede ser el objetivo de inhibidores de la vía o modificadores epigenéticos; el predominio de MDSC/TAM M2 sugiere una justificación para los inhibidores de CSF-1R o los agentes dirigidos a las células mieloides; y las citocinas inmunosupresoras como el TGF-β pueden ser neutralizadas por anticuerpos específicos. Esta comprensión sustenta las estrategias de combinación racionales que se analizan a continuación.

Biomarcadores inmunitarios establecidos en el CRC MSS

Varios biomarcadores relacionados con la inmunidad tienen valor pronóstico en el CRC y pueden ayudar a guiar la selección de pacientes para la inmunoterapia.

El Immunoscore® cuantifica las densidades de células T CD3⁺ y CD8⁺ en el núcleo tumoral y el margen invasivo; se ha validado como un fuerte factor pronóstico en el CRC en estadio I-III y se está explorando para predecir la respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en tumores MSS.^[31],^[32]

La relación tumor-estroma (TSR) evalúa la proporción de estroma frente a células tumorales; un fenotipo rico en estroma se correlaciona con la exclusión inmune, la mala infiltración de células CD8⁺ y un peor pronóstico en el CRC.^[33],^[34]

La localización de las células T CD8⁺ clasifica los tumores como inflamados, excluidos o desérticos. La mayoría de los CRC MSS muestran fenotipos excluidos o desérticos, que se asocian con la resistencia primaria a los ICI.^[35],^[36]

La composición del microbioma intestinal modula la inmunidad antitumoral sistémica. Se ha relacionado a bacterias específicas (por ejemplo, Akkermansia) con una mejor eficacia de los ICI, y el perfilado fecal está surgiendo como un biomarcador no invasivo en el CRC.^[37],^[38]

La integración de estos biomarcadores complementarios en futuros ensayos puede permitir una estratificación de pacientes guiada biológicamente (Figura 1).

Estrategias para sensibilizar el cáncer colorrectal MSS a la inmunoterapia

Superar la resistencia intrínseca del CRC MSS requiere un cambio de paradigma, pasando de las pruebas de combinación empíricas a las estrategias basadas en mecanismos que se dirijan a barreras específicas dentro del microambiente tumoral inmunosupresor (TME). La naturaleza heterogénea de la evasión inmune en los tumores MSS (que va desde la exclusión de células T y el predominio de células mieloides hasta los factores inmunosupresores solubles) exige un enfoque personalizado que haga coincidir el mecanismo de resistencia dominante con intervenciones seleccionadas racionalmente. Esta sección revisa sistemáticamente las estrategias emergentes organizadas por su objetivo mecanístico primario, proporcionando un marco para la inmunoterapia personalizada en el CRC MSS.

Dirigirse a la exclusión de células T y a los fenotipos de desierto inmunitario

Un subconjunto de CRC MSS exhibe un fenotipo "desértico inmunitario" o "inmunoexcluido", caracterizado por la ausencia de células T dentro del núcleo tumoral a pesar de su presencia en el margen invasivo o en el estroma circundante. Esta exclusión de células T a menudo está impulsada por vías de señalización oncogénicas que impiden activamente la infiltración de linfocitos.

La vía Wnt/β-catenina representa un mecanismo prominente de exclusión inmune. La activación constitutiva de esta vía, que a menudo resulta de las mutaciones de APC o CTNNB1, suprime la producción de CCL4, una quimiocina esencial para el reclutamiento de células dendríticas CD103⁺. Sin estas células dendríticas, la activación de las células T y el posterior tráfico hacia el núcleo tumoral se ven gravemente perjudicados.^[29],^[39] Los estudios preclínicos han demostrado que la inhibición farmacológica de la señalización de Wnt/β-catenina puede restaurar la expresión de quimiocinas, mejorar el reclutamiento de células dendríticas y sensibilizar los tumores al bloqueo de puntos de control inmunitario. Varios inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a esta vía se encuentran actualmente en desarrollo clínico en fases tempranas, aunque su tolerabilidad y eficacia en combinación con los ICI aún están por establecerse.

Los modificadores epigenéticos representan otra vía para revertir la exclusión inmune. Se ha demostrado que los inhibidores de la metiltransferasa del ADN (por ejemplo, decitabina) y los inhibidores de la histona desacetilasa (por ejemplo, vorinostat) aumentan la expresión de elementos retrovirales endógenos, lo que desencadena una respuesta de mimetismo viral que mejora la inmunogenicidad tumoral y promueve la infiltración de células T.^[40] Los ensayos en fase temprana que combinan agentes epigenéticos con ICI en tumores sólidos han mostrado señales prometedoras, aunque los datos específicos del CRC MSS aún están surgiendo.

Para los tumores con verdaderos fenotipos de desierto inmunitario (aquellos que carecen de cualquier evidencia de una respuesta de células T preexistente), puede ser necesaria una terapia con vacunas para iniciar la activación de células T de novo. Las vacunas de neoantígenos personalizados, generadas mediante la secuenciación del tumor de un paciente para identificar péptidos inmunogénicos derivados de mutaciones, han demostrado la capacidad de inducir respuestas de células T polifuncionales y específicas del tumor en el melanoma y otros cánceres.^[24],^[41] En el CRC MSS, los estudios en fase temprana están explorando las vacunas de neoantígenos solas o en combinación con los ICI, con el objetivo de crear un infiltrado inicial de células T que luego pueda liberarse mediante el bloqueo de puntos de control.^[42]

Remodelación del compartimento mieloide inmunosupresor

Las células mieloides dominan la red inmunosupresora en el CRC MSS. Las MDSC y las TAM polarizadas M2 se acumulan abundantemente y suprimen las células T a través de la arginasa, las especies reactivas del oxígeno y las citocinas inhibidoras.^[12],^[13],^[25]

La focalización de CSF-1R tiene como objetivo agotar o reprogramar las TAM. Los estudios preclínicos sugieren que los inhibidores de CSF-1R pueden reducir la densidad de TAM, cambiar los macrófagos hacia un fenotipo similar a M1 y mejorar la eficacia de los ICI.^[13] Los ensayos clínicos de los inhibidores de CSF-1R (por ejemplo, cabiralizumab, pexidartinib) en combinación con los ICI en tumores sólidos avanzados, incluido el CRC, han mostrado resultados mixtos, lo que posiblemente refleja la redundancia dentro de la red mieloide.

La inhibición del reclutamiento de células mieloides es una alternativa. CCR2 y CCR5 en los precursores de MDSC median su tráfico hacia los tumores. Se están evaluando los inhibidores de moléculas pequeñas de estos receptores de quimiocinas para prevenir la acumulación de MDSC y aliviar la supresión de células T.^[27]

PI3Kγ regula la polarización de los macrófagos. La señalización de PI3Kγ promueve un fenotipo similar a M2; los datos preclínicos indican que la inhibición de PI3Kγ puede reprogramar las TAM hacia un estado similar a M1, inmunostimulante, mejorando la activación de las células T CD8⁺ y la sensibilidad a los ICI.^[43] Los inhibidores selectivos de PI3Kγ están entrando en desarrollo clínico como una estrategia para "reeducar" en lugar de agotar las células mieloides.

Contrarrestar los factores inmunosupresores solubles

El TME MSS es rico en factores solubles que suprimen directamente a las células inmunitarias efectoras y promueven un entorno tolerogénico. Entre estos, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) desempeñan un papel particularmente prominente.

El TGF-β ejerce efectos inmunosupresores pleiotrópicos: inhibe la proliferación y la función efectora de las células CD8⁺ y las células NK, promueve la diferenciación de las células T reguladoras (Treg) y promueve la activación de los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) que depositan la matriz extracelular y crean una barrera física a la infiltración de células T.^[26] Los estudios preclínicos han demostrado que el bloqueo del TGF-β puede revertir estos efectos, mejorando la infiltración de células T y sinergizando con los ICI. Varios inhibidores de la quinasa del receptor TGF-β y las moléculas de captura de ligandos están en desarrollo clínico. En particular, un ensayo de fase Ib que combina el inhibidor del TGF-β galunisertib con nivolumab en tumores sólidos avanzados mostró una seguridad aceptable y señales de actividad clínica, aunque se necesitan estudios específicos en el CRC MSS.

El VEGF, además de su función bien establecida en la promoción de la angiogénesis, es una citocina inmunosupresora potente. El VEGF inhibe la maduración de las células dendríticas, promueve la expansión de las MDSC y las Treg y contribuye a la formación de una vascularización anormal y con fugas que dificulta la infiltración eficaz de las células T.^[44],^[45] Estas observaciones proporcionan una sólida justificación para combinar los agentes antiangiogénicos con los ICI, una estrategia que tiene como objetivo lograr la "normalización vascular", mejorando tanto la administración de fármacos como la infiltración de células inmunitarias, al tiempo que contrarresta directamente la inmunosupresión mediada por el VEGF.

La exploración clínica de este enfoque ha arrojado tanto promesas como complejidades. El ensayo de fase Ib REGONIVO evaluó el regorafenib (un inhibidor de múltiples quinasas con actividad antiangiogénica) en combinación con nivolumab en pacientes con cáncer gástrico y colorrectal avanzado. En el grupo de CRC MSS, la combinación logró una tasa de respuesta objetiva del 33%, una señal sorprendente dada la resistencia histórica del CRC MSS a la inmunoterapia.^[46] Sin embargo, estudios más amplios posteriores no han logrado replicar consistentemente esta eficacia, lo que sugiere que la selección de pacientes, los programas de dosificación y el agente antiangiogénico específico utilizado pueden influir críticamente en los resultados. Los ensayos de fase III en curso, como el estudio LEAP-017 que evalúa el lenvatinib más el pembrolizumab, proporcionarán pruebas más definitivas.

El fracaso del ensayo de fase III IMblaze370, que evaluó el inhibidor de MEK cobimetinib combinado con atezolizumab en el CRC MSS previamente tratado, sirve como una importante advertencia.^[47] A pesar de una sólida justificación preclínica (se pensó que la inhibición de MEK mejoraría la presentación de antígenos y reduciría la acumulación de MDSC), la combinación no logró mejorar la supervivencia en comparación con el regorafenib solo. Este resultado subraya varias lecciones críticas: los efectos inmunomoduladores complejos y, a veces, contraproducentes de los agentes dirigidos; la importancia de la selección de pacientes; y la necesidad de biomarcadores predictivos sólidos para guiar el desarrollo de combinaciones.^[48]

Mejora de la función y la persistencia de las células efectoras

El objetivo final de la inmunoterapia es generar y mantener una respuesta de células T efectoras tumoral robusta. Para los tumores en los que existe dicha respuesta, pero está suprimida, los ICI solos pueden ser suficientes. Para el CRC MSS, sin embargo, se están explorando cada vez más estrategias que proporcionan o mejoran directamente las células efectoras.

La terapia celular adoptiva (ACT) representa uno de los enfoques más potentes para generar inmunidad antitumoral. La terapia con linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) implica aislar las células T del tumor resecado de un paciente, expandirlas ex vivo a grandes números y reinfundirlas después de la quimioterapia linfoablante.^[49],^[50] Este enfoque ha logrado un éxito notable en el melanoma, con tasas de respuesta duraderas que superan el 50%. En el CRC MSS, los ensayos en fase temprana de TIL ahora muestran señales prometedoras de actividad, con respuestas objetivas observadas en un subconjunto de pacientes con metástasis hepáticas.^[50] Los principales desafíos incluyen la complejidad técnica de la expansión de TIL y la presencia variable de células T tumorales preexistentes dentro de los tumores individuales.^[51]

La terapia con células CAR (células T con receptor quimérico de antígeno) ha transformado el tratamiento de las neoplasias hematológicas, pero se enfrenta a importantes obstáculos en los tumores sólidos como el CRC.^[13] Estos desafíos incluyen: (1) la escasez de antígenos verdaderamente específicos del tumor que se expresen de manera uniforme en todas las células tumorales; (2) la toxicidad "on-target/off-tumor" al dirigirse a antígenos compartidos con los tejidos normales; y (3) un TME hostil que inactiva rápidamente las células CAR infundidas a través de señales inmunosupresoras, restricción metabólica y barreras físicas.^[8],^[52]

A pesar de estos obstáculos, los ensayos clínicos en fases iniciales están proporcionando evidencia preliminar de que las células CAR-T pueden ejercer actividad biológica en el CCRC con un perfil de seguridad aceptable. En un estudio de escalada de dosis de fase I, Zhang C y colaboradores informaron que 10 pacientes con CCRC muy pretratados recibieron terapia con células CAR-T dirigidas a un antígeno asociado al tumor en cinco niveles de dosis (de 1×105 a 1×108 células CAR+/kg). La terapia fue bien tolerada y no se observaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento atribuibles a las células CAR-T. En particular, de los 7 pacientes que habían presentado progresión de la enfermedad con todas las terapias estándar previas, la infusión de células CAR-T resultó en estabilización de la enfermedad, con 2 pacientes que mantuvieron una enfermedad estable durante más de 30 semanas y otros 2 que mostraron una reducción objetiva del tumor en PET/TC y RM.^[53] Estos datos emergentes, aunque preliminares, validan el potencial de la terapia CAR-T en el CCRC y proporcionan una prueba de concepto de que las células transferidas de forma adoptiva pueden dirigirse a los tumores y ejercer efectos antitumorales, incluso en el complejo microambiente tumoral (MET) MSS.

Las estrategias para mejorar la eficacia de las células CAR-T en tumores sólidos incluyen la ingeniería de CAR "blindadas" que secretan constitutivamente citocinas inmunostimulantes (por ejemplo, IL-12, IL-18) para contrarrestar el MET supresor; el diseño de CAR con compuertas lógicas que requieren el reconocimiento de dos antígenos para la activación, mejorando así la especificidad tumoral; y la combinación de células CAR-T con ICIs o agentes moduladores del MET para crear un entorno más permisivo para su función.^[52]

Los activadores de células T bispecíficas (BiTE) ofrecen una estrategia alternativa para redirigir la citotoxicidad de las células T sin la necesidad de manipulación celular ex vivo. Estas moléculas basadas en anticuerpos se unen simultáneamente a un antígeno asociado al tumor (por ejemplo, antígeno carcinoembrionario, CEA) y al complejo CD3 en las células T, forzando eficazmente la formación de una sinapsis inmunológica e induciendo la activación de las células T y la muerte de las células tumorales.^[54],^[55] El anticuerpo bispecífico CEA-CD3, cibisatamab, ha mostrado una actividad prometedora en ensayos en fases iniciales, particularmente cuando se combina con atezolizumab, aunque el síndrome de liberación de citocinas (SRC) sigue siendo una toxicidad limitante de la dosis que requiere una gestión cuidadosa^[55] (Tabla 2).

Otras modalidades emergentes

Los agonistas de STING activan la vía cGAS-STING para inducir interferones de tipo I y la activación de las células T. En el CCRC, la activación de esta vía puede mejorar la inmunidad antitumoral, pero su función dual en la promoción de la inflamación intestinal subraya la necesidad de una administración precisa.^[56] Los estudios preclínicos han demostrado que la combinación de un inhibidor de WIP1 con un agonista de STING mejora sinérgicamente la eficacia antitumoral al amplificar la producción de IFNβ para activar las respuestas inmunitarias antitumorales.^[57] El dazostinag (TAK-676), un agonista de STING, se está evaluando con pembrolizumab para el cáncer colorrectal (iintune-1, NCT04420884).^[58]

Los virus oncolíticos se replican selectivamente en las células malignas y median los efectos antitumorales a través de la oncolisis directa, la activación inmunitaria y la modulación de la angiogénesis tumoral.^[59] En el CCRC MSS con mutación de KRAS, el virus oncolítico pelareorep combinado con FOLFIRI/bevacizumab logró respuestas parciales en 3 de 6 pacientes, con una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 65,6 semanas y una supervivencia global (SG) de 25,1 meses.^[60] IVX037, un picornavirus de ARN oncolítico bioseleccionado que se dirige a CD55 y FcRn, ha mostrado una actividad prometedora en el CCRC MSS y se está evaluando en combinación con sintilimab (anti-PD-1) en un ensayo de fase Ib.^[61]

Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) están surgiendo como agentes de inmuno-oncología que pueden inducir la muerte celular inmunogénica y convertir los tumores "fríos" en "calientes".^[62] En el CCRC MSS HER2-positivo, el trastuzumab deruxtecan (T-DXd) demostró una tasa de respuesta objetiva del 45,3% en pacientes muy pretratados en el ensayo DESTINY-CRC01.^[63] El ensayo DESTINY-CRC02 estableció posteriormente 5,4 mg/kg como la dosis preferida con un perfil beneficio-riesgo favorable.^[64]

Dirigiendo la exclusión de células T y los fenotipos de "desierto inmunitario"

Un subconjunto de CCRC MSS exhibe un fenotipo de "desierto inmunitario" o "excluido inmunológicamente", caracterizado por la ausencia de células T dentro del núcleo tumoral a pesar de su presencia en el borde invasivo o en el estroma circundante. Esta exclusión de células T a menudo está impulsada por vías de señalización oncogénicas que previenen activamente la infiltración de linfocitos.

La vía Wnt/β-catenina representa un mecanismo prominente de exclusión inmunitaria. La activación constitutiva de esta vía, que a menudo resulta de mutaciones en APC o CTNNB1, suprime la producción de CCL4, una quimiocina esencial para el reclutamiento de células dendríticas CD103+. Sin estas células dendríticas, la activación de las células T y el posterior tráfico hacia el núcleo tumoral se ven gravemente perjudicados.^[29],^[39] Los estudios preclínicos han demostrado que la inhibición farmacológica de la señalización de Wnt/β-catenina puede restaurar la expresión de quimiocinas, mejorar el reclutamiento de células dendríticas y sensibilizar los tumores al bloqueo de los puntos de control inmunitario. Varios inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigen a esta vía se encuentran actualmente en desarrollo clínico en fases iniciales, aunque su tolerabilidad y eficacia en combinación con ICIs aún están por establecerse.

Los modificadores epigenéticos representan otra vía para revertir la exclusión inmunitaria. Se ha demostrado que los inhibidores de la metiltransferasa del ADN (por ejemplo, decitabina) y los inhibidores de la histona desacetilasa (por ejemplo, vorinostat) aumentan la expresión de elementos retrovirales endógenos, lo que desencadena una respuesta de mimetismo viral que mejora la inmunogenicidad tumoral y promueve la infiltración de células T.^[40] Los ensayos en fases iniciales que combinan agentes epigenéticos con ICIs en tumores sólidos han mostrado señales prometedoras, aunque los datos específicos del CCRC MSS aún están surgiendo.

Para los tumores con verdaderos fenotipos de "desierto inmunitario", aquellos que carecen de cualquier evidencia de una respuesta de células T preexistente, las vacunas terapéuticas pueden ser necesarias para iniciar la activación de novo de las células T. Las vacunas de neoantígenos personalizados, generadas mediante la secuenciación del tumor de un paciente para identificar péptidos inmunogénicos derivados de mutaciones, han demostrado la capacidad de inducir respuestas de células T específicas del tumor polifuncionales en el melanoma y otros cánceres.^[24],^[41] En el CCRC MSS, los estudios en fases iniciales están explorando las vacunas de neoantígenos solas o en combinación con ICIs, con el objetivo de crear un infiltrado inicial de células T que luego pueda liberarse mediante el bloqueo de los puntos de control.

Remodelación del compartimento mieloide inmunosupresor

Las células mieloides dominan la red inmunosupresora en el CCRC MSS. Las MDSC y las células TAM polarizadas M2 se acumulan abundantemente y suprimen las células T a través de la arginasa, las especies reactivas del oxígeno y las citocinas inhibidoras.^[12],^[13],^[25]

La focalización de CSF-1R tiene como objetivo agotar o reprogramar las células TAM. Los estudios preclínicos sugieren que los inhibidores de CSF-1R pueden reducir la densidad de células TAM, cambiar los macrófagos hacia un fenotipo similar a M1 y mejorar la eficacia de las ICIs.^[13] Los ensayos clínicos de los inhibidores de CSF-1R (por ejemplo, cabiralizumab, pexidartinib) en combinación con ICIs en tumores sólidos avanzados, incluido el CCRC, han mostrado resultados mixtos, lo que posiblemente refleja la redundancia dentro de la red mieloide.

La inhibición del reclutamiento mieloide es una alternativa. CCR2 y CCR5 en los precursores de MDSC median su tráfico hacia los tumores. Se están evaluando los inhibidores de moléculas pequeñas de estos receptores de quimiocinas para prevenir la acumulación de MDSC y aliviar la supresión de las células T.^[27]

PI3Kγ regula la polarización de los macrófagos. La señalización de PI3Kγ promueve un fenotipo similar a M2; los datos preclínicos indican que la inhibición de PI3Kγ puede reprogramar las células TAM hacia un estado similar a M1, inmunostimulante, mejorando la activación de las células T CD8+ y la sensibilidad a las ICIs.^[43] Los inhibidores selectivos de PI3Kγ están entrando en desarrollo clínico como una estrategia para "reeducar" en lugar de agotar las células mieloides.

Contrarrestar los factores inmunosupresores solubles

El MET MSS es rico en factores solubles que suprimen directamente las células inmunitarias efectoras y promueven un entorno tolerogénico. Entre estos, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) desempeñan un papel particularmente prominente.

TGF-β ejerce efectos inmunosupresores pleiotrópicos: inhibe la proliferación y la función efectora de las células CD8+ T y las células NK, promueve la diferenciación de las células T reguladoras (Treg) y promueve la activación de los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) que depositan la matriz extracelular y crean una barrera física a la infiltración de células T.^[26] Los estudios preclínicos han demostrado que el bloqueo de TGF-β puede revertir estos efectos, mejorando la infiltración de células T y sinergizando con las ICIs. Varios inhibidores de la quinasa del receptor TGF-β y las moléculas de captura de ligandos se encuentran en desarrollo clínico. En particular, un ensayo de fase Ib que combina el inhibidor de TGF-β galunisertib con nivolumab en tumores sólidos avanzados mostró una seguridad aceptable y señales de actividad clínica, aunque se necesitan estudios específicos en el CCRC MSS.

VEGF, además de su función bien establecida en la promoción de la angiogénesis, es una citocina inmunosupresora potente. VEGF inhibe la maduración de las células dendríticas, promueve la expansión de las MDSC y las células Treg y contribuye a la formación de vasos sanguíneos anormales y permeables que dificultan la infiltración eficaz de las células T.^[44],^[45] Estas observaciones proporcionan una sólida justificación para combinar los agentes antiangiogénicos con las ICIs, una estrategia que tiene como objetivo lograr la "normalización vascular", mejorando tanto la administración de fármacos como la infiltración de células inmunitarias al tiempo que contrarresta directamente la inmunosupresión mediada por VEGF.

La exploración clínica de este enfoque ha arrojado tanto promesas como complejidades. El ensayo de fase Ib REGONIVO evaluó el regorafenib (un inhibidor de múltiples quinasas con actividad antiangiogénica) en combinación con nivolumab en pacientes con cáncer gástrico y colorrectal avanzado. En la cohorte de CCRC MSS, la combinación logró una tasa de respuesta objetiva del 33%, una señal sorprendente dado el historial de resistencia del CCRC MSS a la inmunoterapia.^[46] Sin embargo, estudios más amplios posteriores no han logrado replicar consistentemente esta eficacia, lo que sugiere que la selección de pacientes, los esquemas de dosificación y el agente antiangiogénico específico utilizado pueden influir críticamente en los resultados. Los ensayos de fase III en curso, como el estudio LEAP-017 que evalúa el lenvatinib más pembrolizumab, proporcionarán evidencia más definitiva.

El fracaso del ensayo de fase III IMblaze370, que evaluó el inhibidor de MEK cobimetinib combinado con atezolizumab en el CCRC MSS previamente tratado, sirve como una importante advertencia.^[47] A pesar de una sólida justificación preclínica (se pensó que la inhibición de MEK mejoraría la presentación de antígenos y reduciría la acumulación de MDSC), la combinación no logró mejorar la supervivencia en comparación con el regorafenib solo. Este resultado subraya varias lecciones críticas: los efectos inmunomoduladores complejos y, a veces, contraproducentes de los agentes dirigidos; la importancia de la selección de pacientes; y la necesidad de biomarcadores predictivos sólidos para guiar el desarrollo de combinaciones.^[48]

Mejora de la función y la persistencia de las células efectoras

El objetivo final de la inmunoterapia es generar y mantener una respuesta robusta y específica del tumor de las células T efectoras. Para los tumores en los que existe dicha respuesta, pero está suprimida, las ICIs solas pueden ser suficientes. Para el CCRC MSS, sin embargo, se están explorando cada vez más estrategias que proporcionan o mejoran directamente las células efectoras.

La terapia celular adoptiva (ACT) representa uno de los enfoques más potentes para generar inmunidad antitumoral. La terapia con linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) implica el aislamiento de las células T del tumor resecado de un paciente, su expansión ex vivo a grandes números y su reinfusión después de la quimioterapia linfodepletiva.^[49],^[50] Este enfoque ha logrado un éxito notable en el melanoma, con tasas de respuesta duraderas que superan el 50%. En el CCRC MSS, los ensayos en fases iniciales de TIL ahora muestran señales prometedoras de actividad, con respuestas objetivas observadas en un subconjunto de pacientes con metástasis hepáticas.^[50] Los principales desafíos incluyen la complejidad técnica de la expansión de TIL y la presencia variable de células T tumorales preexistentes dentro de los tumores individuales.^[51]

La terapia con células T de receptores quiméricos antigénicos (CAR) ha transformado el tratamiento de las neoplasias hematológicas, pero se enfrenta a importantes obstáculos en los tumores sólidos, como el CCRC.^[13] Estos desafíos incluyen: (1) la escasez de antígenos verdaderamente específicos del tumor que se expresen de manera uniforme en todas las células tumorales; (2) toxicidad "on-target/off-tumor" al dirigirse a antígenos compartidos con los tejidos normales; y (3) un microambiente tumoral (MET) hostil que inactiva rápidamente las células CAR-T infundidas a través de señales inmunosupresoras, restricción metabólica y barreras físicas.^[8],^[52]

A pesar de estos obstáculos, los ensayos clínicos en fase inicial están proporcionando evidencia preliminar de que las células CAR-T pueden ejercer actividad biológica en el CCRC con un perfil de seguridad aceptable. En un estudio de escalada de dosis en fase I, Zhang C y colaboradores informaron que 10 pacientes con CCRC muy pretratados recibieron terapia con células CAR-T dirigidas a un antígeno asociado al tumor en cinco niveles de dosis (de 1×105 a 1×108 células CAR+/kg). La terapia fue bien tolerada y no se observaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento atribuibles a las células CAR-T. En particular, de los 7 pacientes que habían presentado progresión de la enfermedad con todas las terapias estándar previas, la infusión de células CAR-T resultó en estabilización de la enfermedad, con 2 pacientes que mantuvieron una enfermedad estable durante más de 30 semanas y 2 pacientes más que mostraron una reducción objetiva del tumor en PET/TC y RM.^[53] Estos datos emergentes, aunque preliminares, validan el potencial de la terapia CAR-T en el CCRC y proporcionan una prueba de concepto de que las células transferidas de forma adoptiva pueden dirigirse a los tumores y ejercer efectos antitumorales, incluso en el desafiante MET MSS.

Las estrategias para mejorar la eficacia de las células CAR-T en tumores sólidos incluyen la ingeniería de CAR "blindadas" que secretan constitutivamente citocinas inmunostimulantes (por ejemplo, IL-12, IL-18) para contrarrestar el MET supresor; el diseño de CAR con compuertas lógicas que requieren el reconocimiento de dos antígenos para la activación, mejorando así la especificidad tumoral; y la combinación de células CAR-T con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) o agentes moduladores del MET para crear un entorno más permisivo para su función.^[52]

Los activadores de células T bispecíficos (BiTE) ofrecen una estrategia alternativa para redirigir la citotoxicidad de las células T sin la necesidad de manipulación celular ex vivo. Estas moléculas basadas en anticuerpos se unen simultáneamente a un antígeno asociado al tumor (por ejemplo, antígeno carcinoembrionario, CEA) y al complejo CD3 en las células T, forzando eficazmente la formación de una sinapsis inmunológica e induciendo la activación de las células T y la muerte de las células tumorales.^[54],^[55] El anticuerpo bispecífico CEA-CD3, cibisatamab, ha mostrado una actividad prometedora en ensayos en fase inicial, particularmente cuando se combina con atezolizumab, aunque el síndrome de liberación de citocinas (SRC) sigue siendo una toxicidad limitante de la dosis que requiere una gestión cuidadosa^[55] (Tabla 2).

Otras modalidades emergentes

Los agonistas de STING activan la vía cGAS-STING para inducir interferones de tipo I y la activación de las células T. En el CCRC, la activación de esta vía puede mejorar la inmunidad antitumoral, pero su doble papel en la promoción de la inflamación intestinal subraya la necesidad de una administración precisa.^[56] Los estudios preclínicos han demostrado que la combinación de un inhibidor de WIP1 con un agonista de STING mejora sinérgicamente la eficacia antitumoral al amplificar la producción de IFNβ para activar las respuestas inmunitarias antitumorales.^[57] Dazostinag (TAK-676), un agonista de STING, se está evaluando con pembrolizumab para el cáncer colorrectal (iintune-1, NCT04420884).^[58]

Los virus oncolíticos se replican selectivamente en las células malignas y median los efectos antitumorales a través de la oncolisis directa, la activación inmunitaria y la modulación de la angiogénesis tumoral.^[59] En el CCRC MSS con mutación KRAS, el virus oncolítico reovirus pelareorep combinado con FOLFIRI/bevacizumab logró respuestas parciales en 3 de 6 pacientes, con una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 65,6 semanas y una supervivencia global (SG) de 25,1 meses.^[60] IVX037, un picornavirus de ARN oncolítico bioseleccionado que se dirige a CD55 y FcRn, ha mostrado una actividad prometedora en el CCRC MSS y se está evaluando en combinación con sintilimab (anti-PD-1) en un ensayo de fase Ib.^[61]

Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) están surgiendo como agentes de inmuno-oncología que pueden inducir la muerte celular inmunogénica y convertir los tumores "fríos" en "calientes".^[62] En el CCRC MSS HER2-positivo, trastuzumab deruxtecan (T-DXd) demostró una tasa de respuesta objetiva del 45,3% en pacientes muy pretratados en el ensayo DESTINY-CRC01.^[63] El ensayo DESTINY-CRC02 estableció posteriormente 5,4 mg/kg como la dosis preferida con un perfil beneficio-riesgo favorable.^[64]

Limitaciones y desafíos futuros

Se deben reconocer honestamente varias limitaciones importantes. En primer lugar, la mayoría de las estrategias de combinación discutidas en esta revisión, incluidas las de ICIs más antiangiogénicos (más allá de la señal de REGONIVO), ICIs más inhibición de MEK (IMblaze370) e ICIs más quimioterapia, no han demostrado beneficios de supervivencia consistentes en los ensayos de fase III.^[46],^[47] En segundo lugar, la mayoría de las modalidades emergentes (CAR-T, TILs, anticuerpos bispecíficos, vacunas contra el cáncer) se encuentran en una fase de desarrollo temprana, con datos limitados específicos del CCRC y sin resultados de supervivencia maduros.^[50],^[53],^[55] En tercer lugar, todavía faltan biomarcadores predictivos para la estratificación de pacientes; no hay un panel de biomarcadores validado disponible para el uso clínico de rutina en el CCRC MSS.^[35],^[65] En cuarto lugar, la heterogeneidad inherente de los tumores MSS, incluidos los subconjuntos raros pero clínicamente relevantes con mutaciones POLE/POLD1 o con alta carga mutacional tumoral (TMB), significa que es poco probable que una estrategia de "talla única" tenga éxito.^[66] Superar estas barreras requerirá mejores modelos preclínicos (por ejemplo, organoides derivados de pacientes, ratones inmunohumanizados), ensayos de "cesta" basados en biomarcadores y consorcios colaborativos internacionales.^[67]

Más allá de los mecanismos intrínsecos del tumor, la evidencia emergente de la epidemiología patológica molecular (EPM) indica que las exposiciones a largo plazo, incluidas las variantes genéticas, los factores dietéticos, los hábitos de vida y los agentes ambientales, pueden moldear los fenotipos inmunitarios tumorales a lo largo de las décadas.^[68],^[69] El método de biobanco de tumores incidentes de cohorte prospectiva (PCIBM), aplicado recientemente a grandes estudios longitudinales como el UK Biobank, permite la integración de datos de exposición prediagnóstica con un perfil molecular e inmunitario tumoral detallado.^[70] Este enfoque promete identificar factores de riesgo modificables que influyen en los patrones de evasión inmunitaria en el CCRC y descubrir nuevos biomarcadores que predigan la respuesta a la inmunoterapia. Los estudios futuros que apliquen el PCIBM al CCRC MSS pueden descubrir oportunidades para la prevención y el tratamiento personalizado que vayan más allá de los paradigmas terapéuticos tradicionales.

A través de la investigación traslacional continua y los diseños de ensayos innovadores que incorporen estos principios, extender los beneficios duraderos de la inmunoterapia a una población más amplia de pacientes con CCRC representa un área de investigación activa con un progreso incremental.

Conclusión y perspectivas futuras

La inmunoterapia ha cambiado sustancialmente el panorama del tratamiento del CCRC dMMR/MSI-H, estableciendo un nuevo y poderoso pilar de la atención del cáncer. Sin embargo, es fundamental reconocer que, a pesar de la extensa investigación en curso, ninguna estrategia de inmunoterapia ha recibido aún la aprobación regulatoria para el CCRC MSS/pMMR.^[46],^[47] La misión de extender estos beneficios a los pacientes con CCRC MSS sigue siendo, por lo tanto, uno de los desafíos más apremiantes en la oncología.

El camino a seguir no se basa en una única solución, sino en un enfoque basado en mecanismos y biomarcadores que reconozca la heterogeneidad de la evasión inmunitaria dentro de los tumores MSS. Proponemos un marco de tres pilares para el progreso futuro:

En primer lugar, se necesita una comprensión biológica más profunda para desentrañar las heterogéneas redes inmunosupresoras dentro del MET MSS a nivel de resolución unicelular.

En segundo lugar, el diseño de los ensayos clínicos debe evolucionar desde combinaciones empíricas a estrategias guiadas por la biología que hagan coincidir mecanismos de resistencia específicos (por ejemplo, exclusión de células T, dominancia mieloide) con intervenciones seleccionadas racionalmente.

En tercer lugar, el desarrollo de biomarcadores integrados, que combinen firmas de genes inflamadas por células T, perfiles del microbioma intestinal, monitorización dinámica del ADN tumoral circulante (ctDNA) y herramientas emergentes como Immunoscore®, es esencial para identificar el subconjunto de pacientes MSS que tienen más probabilidades de beneficiarse de enfoques de inmunoterapia específicos.^[31],^[67]