La inmunoterapia en el cáncer colorrectal (CCR) presenta una marcada dicotomía. Los tumores MSS/pMMR representan aproximadamente el 95% de los casos de CCR metastásico, lo que supone una importante carga para la salud mundial. Si bien los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICPI) han revolucionado el tratamiento del CCR metastásico con deficiencia en la reparación del apareamiento de bases/alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H), logrando respuestas duraderas en tumores con alta carga mutacional y un microambiente inflamado por células T, la mayoría de los casos con estabilidad de microsatélites (MSS) siguen siendo resistentes. El microambiente tumoral MSS suele ser "frío", caracterizado por una baja carga de neoantígenos, una escasa infiltración de células T y redes inmunosupresoras dominantes.
Para superar esta resistencia, se están llevando a cabo investigaciones exhaustivas sobre estrategias de combinación (ICPI con agentes antiangiogénicos, terapias dirigidas, quimioterapia, radioterapia) y modalidades de nueva generación (terapias celulares adoptivas, anticuerpos bispecíficos, vacunas contra el cáncer). Esta revisión examina la base biológica de esta dicotomía, resume la evidencia clínica en el CCR dMMR/MSI-H y evalúa críticamente las estrategias emergentes para la enfermedad MSS. Proponemos que el progreso futuro probablemente dependerá de enfoques basados en mecanismos y guiados por biomarcadores que permitan adaptar patrones específicos de evasión inmune con intervenciones diseñadas racionalmente, con el objetivo de extender los beneficios de la inmunoterapia a poblaciones más amplias de pacientes con CCR. Esta revisión narrativa sintetiza la literatura revisada por pares de PubMed y los registros de ensayos clínicos (2015-2025), priorizando los ensayos de fase II/III y los estudios mecanicistas.
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